Chimie des ATB Flashcards
Différence des cellules bactériennes p/r aux cellules animales
- Possèdent une paroi cellulaire formé de peptidoglycans
- Ne possèdent pas de noyau ni d’organelles
- Utilisent des voies biochimiques différentes (synthèse de substances essentielles que les cellules animales recoivent par l’alimenation)
C’est quoi “spectre d’activité”
Liste des espèces bactériennes sur lesquelles un ATB agit. Peut varier suite à l’apparition de R- bactériennes. Il peut être étroit, étendu ou large
C’est quoi les 2 types d’antibiorésistance? Les MR- possibles?
Acquise ou innée. Les bactéries R- se développent soit par sélection (suite aux ATB) soit par transfert de la R- (transformation, conjugaison, transduction).
- Dim. de l’accumulation de l’ATB (imperméabilité ou pompe à efflux)
- Enz inactivants qui détruisent le mx
- Altération du site de liaison
- Développement de voies métaboliques alternatives
Quels classes d’ATB inhibent la synthèse et fonction de l’ADN?
- les inhibiteurs du métabolisme cellulaire: Sulfonamides et Analogues du folate
- Les inhibiteurs de la txpn et réplication de l’ADN: Quinolones et les Fluoroquinones
Décrire le MA des sulfonamides
- Les sulfonamides inhibent la biosynthèse de l’acide folique dans les cellules bactériennes. (L’ac. folique chez l’humain provient de l’alimentation).
- Les sulfonamides sont des inhibiteurs compétitifs compétitifs de la dihydroptéroate synthase.
- Ils miment le PABA au site catalytique
- Ils bloquent ainsi la production d’aa, des bases azotés et de la thymidine
Décrivez la structure chimique générale (RSA), la PK et la résistance des sulfamides
PK:
- Bonne abs a/n intestinal (f= 70-100%)
- Une partie est éliminée inchangée et le reste est bioT par acétylation ou glucuronidation du N4
R-:
- Enz dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfonamides
- Surproduction de PABA
- Dim. de la perméabilité
Décrivez le MA des analogues du folate ainsi que son structure chimique
Inhibition de l’enzyme dihydrolate reductase essentiel dans la biosynthèse d’aa, de bases azotés et de thymidine.
Cette enz est présente chez l’humain, donc une affinité pour l’enz bactérienne est requise.
Décrivez la structure chimique du trimethoprim (analogue du folate) ainsi que ses propriétés physicochimiques
- Sélectivité pour enz bactérien (40 000x) + que humaine
- pKA ≈7
- Bien abs
- R- à une modification de la dihydrofolate réductase
-Décrivez la structure chimique générale, la RSA ainsi que les incompatibilités chimiques des quinolones et fluoroquinolones
- Les quinolones et fluoroquinolens sont des dérivés de l’ac nalidixique et ont comme molécule de base la quinoline.
- Son spectre d’activié étroit et R- rapidement développé ont poussé le dév de molécules analogues:
RSA (Les substituants influencent énormément les propriétés ATB et PK de cette classe)
- Le pharmacophore est la 3-carboxypyridin-4-one
- La réduction de la double liaison en 2 et de la cétone en 4 annule l’activité
- Un fluor en 6 Aug. l’activité et la lipophilicité
- Un fluor en 8 Aug. l’activité mais aussi une photosensibilité induite
- Un hétérocycle en 7 élargit le spectre d’activité mais Aug. la liaison au récepteur GABA qui cause des EI au SNC
- La substitution de l’hétérocycle en 7 Dim. la liaison au récepteur GABA
- Un cyclopropyl en 1 élargit le spectre d’activité
- Un troisisème cycle fusionné au noyau Aug. l’activité
Incompatibilités chimiques
- Ils ont l’habilété à chélater des ions polycationiques, ce qui résulte en une Dim. de leur solubilité et de leur abs. (séparer des AA, supp minéraux)
Décrivez le MA des quinolones et fluoroquinolones, les principaux agents ainsi que les MR-
Les quinolones inhibent:
- L’ADN gyrase qui catalyse l’enroulement en superhélice de l’ADN chromosomique
- La topoisomérase IV qui défait lees noeuds de l’ADN produite lors de la réplication de l’ADN circulaire (inhibe rpxn et txpn)
Principaux agents: (suffix: floxacine)
- 2e génération: ciprofloxacine, norfloxacine
- 3é génération: ofloxacine (R/S), levofloxacine (S), moxifloxacine
MR-: Mutations spontanées des gènes de la gyrase/topoisomérase
Quels classes ATB sont des inhibiteurs de la paroi cellulaire? Lequel est utilisé comme adjuvant?
- ß-lactames
- Pénicillines: Amoxicilline, ampicilline, méthicilline, oxacilline, pénicilline G et pénicilline V
- Céphalosporines
- 1e génération: Céfadroxil, cephalexin
- 2e génération: Cefador, cefprozil, cefuroxime
- Autres ATB
- Bacitracin
- Vancomycine
- Adjuvant: Inhibiteurs des ß-lactamases
- Ac. clavulinique
Décrivez le MA des pénicillines et des céphalosporiens (des ß-lactames)
Inhibition covalente de la transpeptidase qui lie les chaînes peptoglycanes ensemble
Décrivez la structure chimique de base des pénicillines ainsi que les RSA
RSA:
- Le cycle ß-lactame est essentiel
- La fonction ac. carboxylique est essentielle
- La chaîne latérale acylamino est essentielle
- La présence du soufre est habituellement la règle, mais n’est pas obligatoire
- Le système bicyclique est important. Il confère une tension particulière au cycle ß-lacteme. Plus la molécule est tendue, plus elle est active, mais plus aussi elle se montre instable versus acidité, nucléophiles, ß-lactamases
- La stéréochimie du système bicyclique p/r à la chaîne acylamino est importante
Décrivez les différentes stratégies employées pour Aug. la stabilité, la F orale et le spectre d’activité des pénicillines
- Sensibilité face aux acides: Dim. la densité électronique de l’oxygène sur la acylamino en ajoutant un gr électroattracteur (ou inducteur) (OXYGÈNE)
- Sensibilité face aux ß-lactamases: Emêcher la pénicilline d’atteindre le site: gr. volumineux (2 cycles sur chaîne latérale) (méthicilline R- aux lactamases mais demeure sensible aux acides :. gr. bouclier électroattracteur (O2))
-
Élargissement du spectre d’activité: Présence de gr. hydrophiles sur la chaîne latérale Aug. l’activité contre le G- (NH2/carboxylate en alpha). L’activité contre les G- est maximale lorsque le groupe hydrophile est attaché C alpha du carbonyle.
- Fonction amino: ampicilline et amoxycilline -> p.o.
- Fonction carboxylate: carbénicilline et carfécilline ->IV
- Biodisponibilité orale de l’ampicilline et amoxicilline: Il y a une aug. de la stabilié en milieu acide grâce à l’ionisation de l’amine (L’ammonium très inductif). On peut former une pro-drogue par estérification de l’ac. carboxylique en 3 pour aug F.
Décrivez la structure chimique de base ainsi que les RSA des céphalosporines
- Un cycle ß-lactamase est essentiel
- L’ac. carboxylique libre en 4 est essentiel
- Le système bicyclique est essentiel
- La stéréochimie a/n de la chaîne latérale et de l’accolement des cycles est importante (6R et 7R)
C’est quoi le rôle et le MA de l’ac. clavulinique?
- Peu d’activité ATB mais puissant inhibiteur des B-lactamases (Double liaison covalente).
- Employé en association avec des pénicillines permettant de réduire la dose de la pénicillne et d’élargir son spectre d’activité.
C’est quoi le MA, les propriétés et la structure chimique de base des tétracyclines?
- Se lie à la sous-unité 30S pour bloquer la fixation del’aminoacyl-ARNt empêchant l’intéraction codon-anticodon.
- Capables de contrecarrer la synthèse protéique chez l’humain, mais affinité ++ pour la bactérie
- LARGE spectre d’activité
- Instabilité en milieu basique.
- Capable de chélater des ions métalliques
C’est quoi le MA et la structure chimique de base du chloramphénicol?
- Se lie à la sous-unité 50S et inhibe la formation du lien peptidique en bloquant l’action de la peptidyl transférase (bactériostatique).
C’est quoi le MA, les propriétés et la structure chimique de base du linézolide?
- Se lie au site P de la sous-unité 50S et empêche la formation du complexe ribosomal 70S.
- Inhibiteur de la MAO
- Excellente activité contre bactéries R- (méthicilline, pénicilline, vancomycine). Mais inactif contre G-
C’est quoi le MA, les propriétés physicochimiques et la structure chimique de base des macrolides?
- Se lie à la sous-unité 50S et empêche la translocation du ARNt du site A au site P.
- Famile de molécules caractérisée par (-thromycine):
- Une lactose macrocyclique (ester cyclique) à 14-15 membres
- Une cétone
- Une ou deux unités osiques (sucres) importantes pour l’activité ATB
- L’érythromycine n’est pas soluble dans l’eau sous forme neutre et est inactive en milieu acide. (F moyenne pour les autres, faible pour arythromycine - nourriture dim abs)
- ++Sécuritaires (infection à Strept)
- Inhibent CYP450!
- R- modifications des cibles ribosomales
C’est quoi le MA et structure des lincosamides?
- Clindamycine
- Bloque la formation du lien peptidique en se liant à la sous-unité 50S
