Chimie des antifongiques Flashcards
Est-ce qu’il y a beaucoup d’antifongiques efficaces?
Non
Vrai ou Faux:
Les mycoses sont uniquement superficielles
Faux
Superficielles ou systémiques
Quels sont les 3 principaux groupes de champignons qui causent les pathologies humaines?
Moisissures (champignons filamenteux)
Levures
Dimorphes
Candida albicans est quel type de champignon?
Levure
Les levures sont-elles de champignons unicellulaires ou pluricellulaires?
Unicellulaires
Quels sont les deux formes possibles de dimorphes?
Filamenteux (environnement)
Lévuriforme (tissus)
Quels types de champignons contiennent des pathogènes? (2)
Dimorphes
Filamenteux
Sur quoi repose les cibles d’action des antifongiques?
Les différences biochimiques entre les champignons et les mammifères.
Quelles sont les différences biochimiques entre les champignons et les mammifères qui constituent des cibles des antifongiques?
Synthèse de l’ergostérol
Paroi cellulaire
Membrane plasmique
Les mycètes utilisent l’ergostérol comme composante structurale de leur membrane plasmique à la place de quoi chez le mammifère?
Cholestérol
La synthèse des 2 stérols est commune jusqu’à quelle étape?
Jusqu’au squalène
Quelles sont les 2 cibles enzymatiques de la synthèse de l’ergostérol?
CYP51
Squalène époxidase
Quelles sont les 2 familles d’antifongiques agissant comme inhibiteur de la synthèse de l’ergostérol?
Allylamines
Azoles
Quel est le mécanisme d’action des allylamines?
Inhibition de la squalène époxidase, donc diminution du taux de stérol dans les membranes et accumulation toxique de squalène intracellulaire.
Vrai ou Faux:
Les allylamines ont une plus grande affinité pour la squalène époxidase fongique ou humaine?
Fongique
Quel est le 1er allylamine découvert et mis sur le marché?
Naftifine
Quelle est la voie d’administration de la naftifine?
Topique
Quel est le principal allylamine?
Terbinafine
Quelle est la voie d’administration de la terbinafine?
Topique ou PO
Quel est le spectre de la terbinafine?
Dermatophytes Candida Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatidis Sporothrix schenckii
La terbinafine a-t-elle un spectre plus large ou plus étroit que les azoles?
Plus étroit
La terbinafine est un inhibiteur de quel CYP?
2D6
Y-a-t-il beaucoup de résistance à la terbinafine?
Non, mais possible
Quels sont les mécanismes de résistance à la terbinafine?
Pompes à efflux
Mutations d’AA
Amplification du gène cible
Introduction de copies supplémentaires du gène cible
Qu’en est-il de la lipophilicité de la terbinafine?
Lipophile
Bonne pénétration a/n des cheveux, ongles, stratum corneum, tissu adipeux
La terbinafine a-t-elle un T1/2 long ou court?
Très long
200-400h
Interactions de la terbinafine?
Substrats du 2D6
Quelle est la principale utilisation de la terbinafine?
Infx de dermatophytes de la peau ou des ongles.
Après absorption, est redistribué dans les ongles, donc efficace contre onychomycose.
Les azoles ont-ils un spectre large ou étroit?
Large
Les azoles induisent-ils beaucoup de résistance?
Non
Quelles sont les 2 sous-familles des azoles?
Imidazoles
Triazoles
Quels sont les mécanismes de résistance aux azoles?
Pompes à efflux
Mutation du gène ERG11
Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
Quelles sont les interactions avec les azoles?
Rifampin Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Jus de pamplemousse
Les azoles ont-ils beaucoup d’E2?
Oui énormément
Limite son utilisation PO
Quel est le mécanisme d’action des imidazoles?
Inhibition de la 14a-déméthylase qui mène à des membranes dysfonctionnelles avec perméabilité différente et des fuites importantes.
Quel est le seul imidazole bien absorbé PO?
Kétoconazole
Nommer des imidazoles topiques
Clotrimazole
Butoconazole
Tiococonazole
Oxiconazole
Qu’est-ce qui limite l’utilisation du kétoconazole PO?
Nécrose hépatique
Suppression de l’activité des surrénales
Le kétoconazole est un inhibiteur de quel CYP?
3A4
2C9
1A2
De quoi dépend l’absorption du kétoconazole?
pH acide de l’estomac
Les triazoles sont une génération plus vieille d’azole ou plus nouvelle que les imidazoles?
Plus nouvelle
Développé pour contourner les lacunes des imidazoles (faible biodisponibilité orale, toxicité…)
Quelles sont les 4 principaux triazoles?
Fluconazole
Voriconazole
Itraconazole
Posaconazole
Quelles sont les voies d’administration du fluconazole?
IV
PO
Quelle est la biodisponibilité du fluconazole PO?
Près de 100%
Quel type de mycose peut être traité avec du fluconazole?
Mycose superficielle
Mycose systémique
Est-ce que le fluconazole peut franchir la BHE?
Oui
Le fluconazole est un fort inhibiteur de quels CYP?
2C9
2C19
Qu’est-ce que le fluconazole ne couvre pas particulièrement?
Aspergillus
Quelles sont les alternatives au fluconazole si présence d’aspergillus ou de souche résistantes au fluconazole?
Voriconazole
Posaconazole
Est-ce que le voriconazole a un spectre plus large ou plus étroit que le fluconazole?
Plus large
Est-ce que le voriconazole passe la BHE?
Oui
Est-ce que le voriconazole est biodisponible PO?
Oui
Le voriconazole est un inhibiteur de quels CYP?
2C9
2C19
3A4
Contre quoi est-ce que l’itraconazole est actif?
Apergillus
Candida
Est-ce que l’itraconazole a une forte biodisponibilité PO?
Non
Environ 55%
Par quoi est-ce que l’absorption de l’itraconazole est affecté?
pH de l’estomac
L’itraconazole est un inhibiteur puissant de quels CYP?
3A4
Quel est l’azole actif contre les 2 isoformes de l’enzyme?
Posaconazole
Est-ce que le posaconazole a un spectre large ou étroit?
Très large et actif contre l’Aspergillus et des souches résistantes.
Quels CYP sont inhibés par le posaconazole?
3A4
Par quels CYP est métabolisé le posaconazole?
Aucun
Glucuronidation
Quelle est la raison principale de la résistance aux azole chez Aspergillus?
Présence de 2 isoformes de l’enzyme. Ce n’est pas les deux qui sont inhibées par les azoles.
Quel antifongique est un inhibiteur de la synthèse de la paroi fongique?
Les échinocandines
Quel est le mécanisme d’action des échinocandines?
Inhibition de la synthèse du B-(1-3)-D-glucan (composant essentiel de la paroi). Donc, affaiblissement de la paroi et lyse des cellules fongiques.
D’où viennent les échinocandines?
Dérivés de produits naturels
Quel est le spectre d’action des échinocandines?
Candida (incluant les résistants aux autres agents)
Aspergillus (azoles-résistants)
Est-ce que les échinocandines sont fongistatique ou fongicide?
Les deux
Quelles sont les voies d’administration des échinocandines?
IV seulement
Pas biodisponible PO
Nommer les 3 échinocandines
Caspofungine
Miscafungine
Anidulafungine
Est-ce que les échinocandines ont une bonne pénétration tissulaire?
Oui
Quelles sont les interactions avec les échinocandines?
Inducteurs du 3A4 Cyclosporines Itraconazole Nifédipine Sirolimus
Quels sont les E2 des échinocandines?
Beaucoup et de tous les genres
Quel est le seul échinocandine utilisé en prophylaxie?
Micafungine
Quel est le seul antifongique déstabilisateur de la membrane plasmique?
Amphotéricine B
Est-ce que l’Amphotéricine B a un spectre large ou étroit?
Large
Est-ce que l’Amphotéricine B est fongicide ou fongistatique?
Les deux
Dans quelle situation utilisons-nous l’Amphotéricine B?
Infx systémiques potentiellement fatales
Aspergillus
Candida
Cryptococcus
Quelles sont les voies d’administration possible pour l’Amphotéricine B?
IV seulement
Est-ce que l’Amphotéricine B traverse la BHE?
Non
Quels sont les E2 de l’Amphotéricine B?
Nombreux
Fièvre
Frissons
Nausées
Quel est le risque d’un Tx à long terme de l’Amphotéricine B?
Lésions rénales
Qu’est-ce qui peut nous permettre d’utiliser l’Amphotéricine B à des C plasmatiques plus élevées?
Encapsulée dans des liposomes
Rend moins toxique
Quel est le mécanisme d’action de l’Amphotéricine B?
Formation d’un pore dans la membrane plasmique des cellules fongiques. Permet la fuite d’électrolytes qui mène à la mort cellulaire.
Quelles sont les interactions avec l’Amphotéricine B?
Aucune significative
Pas en contact avec les CYP450
