Chimie des antifongiques Flashcards
Quel autre nom est donné aux infections de nature fongique ?
mycoses
Les infections fongiques systémiques se produisent majoritairement chez les patients …
immunosupprimés
Nommer les 3 principales classes de champignons qui sont impliquées dans les pathologies chez l’humain
- Moisissure ou champignons filamenteux
- Levures
- Dimorphes
Que forment les moisissures pendant leur croissance ?
Ils forment de longs filaments qui s’organisent en une macrostructure filamenteuse appelée mycélium
Vrai ou Faux : les dermatophytes sont des levures
Faux. Ce sont des moisissures ou champignons filamenteux
Nommer 3 espèces de la classe des dermatophytes qui causent des infections dans certains contextes chez l’humain
- Trichophyton
- Épidermophyton
- Microsporum
Les dermatophytes ont la capacité de digérer la … et sont conséquemment impliqués dans les infections de … et des …
la kératine, donc implication dans les infections de la peau et des phanères ( cheveux et ongles surtout )
L’aspergillus fumigatus peut être classée dans la famille des …
Moisissures
Nommer 2 levures d’importance médicale
- Cryptococcus neoformans
- Candida albicans
Décrire les infections causées par les 2 levures d’importance médicale
- Cryptococcus neoformans : impliqué dans des infections respiratoires et dans des méningites à cryptococcus
- Candida : responsable numéro 1 de la candidose oropharyngée et des vaginites en plus de pouvoir causer des septicémies et endocardites avec un très mauvais pronostic pour les patients
Vrai ou Faux : chez les patientes immunosupprimés, le Candida albicans peut causer des endocardites et des septicémies très graves
vrai
Vrai ou Faux :Les champignons dimorphes peuvent se présenter sous forme filamenteuse dans l’environnement et
in vitro et lévuriforme dans les tissus.
vrai. D’où le terme DImorphe
Histoplasma capsulatum est un membre de la famille des champignons … qui peut causer une maladie appelée l’…
Dimorphes, histoplasmose
Nommer 3 familles de levures
- Candida
- Malassezia
- Cryptococcus
Nommer 4 familles de dimorphes
- blastomyces
- sporothrix
- coccidioides
- Histoplasma
Nommer 4 familles de champignons hyalins filamenteux septés
- Aspergillus
- Penicillium
- Scedosporium
- Fusarium
Nommer 3 familles de champignons filamenteux dématiés septés
- Alternaria
- Curvularia
- Cladosporium
Nommer 4 familles de champignons filamenteux non septés zygomycètes
- Rhizopus
- Rhizomucor
- Mucor
- absidia
Nommer les 2 différences principales entre les mycètes et les humains et leur utilité en clinique
- Les levures ont une paroi cellulaire
- Les levures utilisent l’ergostérol plutôt que le cholestérol pour augmenter la fluidité et la stabilité de leur membrane lipidique
Conséquence en clinique : ces deux différences sont mises à profit dans le traitement avec des antifongiques puisque cela permet une sélectivité des effets des antifongiques sur les mycètes seulement
Nommer 3 différences entre le cholestérol et l’ergostérol
L’ergostérol présente les éléments suivants de plus par rapport au cholestérol
- 1 double liaison dans le cycle B du noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène
- 1 double liaison au niveau de la chaîne latérale en position 17 du noyau
- un méthyle supplémentaire dans la chaîne latérale
Nommer 5 cibles thérapeutiques des antifongiques
- Paroi cellulaire
- Ergostérol
- membrane cellulaire
- synthèse ADN
- Fuseau mitotique
Nommer les familles d’antifongiques pour chacun des composants visés propres aux fonctions cellulaires fongiques
Inhibiteur de la synthèse de l’ergostérol:
- Allylamines
- Benzylamines
- imidazoles
- triazoles
Synthèse de l’ADN:
-Fluocytosine
Fuseau mitotique :
- Griséofulvine
Membrane cellulaire:
- Nystatine
- amphotéricine B
Paroi cellulaire:
- Echinocandins
Jusqu’à quelle étape la synthèse du cholestérol et de l’ergostérol sont identiques ?
Jusqu’au squalène
Vrai ou Faux : la squalène époxydase est absente chez l’humain
Faux. Elle est présente, mais les antifongiques ont une beaucoup plus grande affinité pour sa contrepartie fongique
Quel est l’autre nom du CYP 51 ?
la 14 alpha- stérol déméthylase
Quelle est la cible enzymatique des allylamines ?
La squalène époxydase
Quelle est la double activité de la squalène époxydase ?
activité époxydase et ensuite activité cyclase
Nommer le double effet de l’inhibition de la squalène époxydase par les allylamines
Il y a avortement de la synthèse de l’ergostérol, ce qui nuit grandement à la stabilité des membranes
Le squalàne qui est toxique s’accumule dans la cellule fongique et est fongicide
Pourquoi la naftifine est utilisée seulement par voie topique ?
Parce que celle-ci a un effet de premier passage important qui réduit grandement sa biodisponibilité
Quelle est la biodisponibilité estimée de la terbinafine ?
40 %
Nommer 6 cytochromes qui sont impliqués dans la biotransformation de la terbinafine
1A2 3A4 2C9 2C8 2C19 2B6
Vrai ou Faux : la terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6
vrai, mais elle n’en est pas substrat !
Nommer 5 espèces/ familles de mycètes qui sont couverts par la terbinafine
- dermatophytes ( trichophyton, épidermophyton, micorsporum )
- Candida albicans
- Histoplasma capsulatum
- Sporothrix Schenckii
- Blastomyces dermatitidis
Vrai ou Faux : les dermatophytes ont une grande résistance à la terbinafine
Faux. La résistance reste minime même si elle existe
Nommer 4 mécanismes de résistance des dermatophytes à la terbinafine
- pompes à efflux
- Mutation d’acides aminés
- amplification du gène Erg1
- copies supplémentaires du gène cible
Combien de métabolites inactifs ont été identifiés pour la terbinafine ?
15 métabolites
Nommer 4 structures dans lesquelles la terbinafine est en mesure de pénétrer
- cheveux
- ongles
- stratum corneum
- tissu adipeux
Quelle est la demi-vie de la terbinafine ?
200 à 400 heures !!!!
Nommer 3 classes de molécules qui risquent d’avoir des concentrations plasmatiques élevées en raison de l’inhibition du 2D6 par la terbinafine
- antidépresseurs tricycliques
- ISRS, surtout paroxétine
- Clozapine et certains antipsychotiques
Vrai ou Faux : la terbinafine peut diminuer la concentration plasmatique de la cyclosporine
vrai
Nommer les effets indésirables les plus fréquents avec la terbinafine
céphalées, rash, prurit, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie
Question plus avancée : nommer 6 réactions cutanées qui pourraient rarement être un EI de la terbinafine
érythème multiforme exacerbation du psoriasis pytiriasis rosé Lupus érythémateux systémique urticaire exanthème généralisé pustuleux aigu
Vrai ou faux : les allylamines ont un plus large spectre que les azoles
faux. inverse.
Vrai ou Faux : la résistance est très grande avec les azoles
faux. Elle est faible
on peut diviser les azoles en … sous-familles selon la structure chimique: les … et les …
2 sous-familles : imidazoles et triazoles
Vrai ou Faux : les triazoles ont un pKa beaucoup plus faible que les imidazoles. Quelle est la conséquence sur le plan de l’ionisation ?
Vrai. Comme le pKa des triazoles est d’environ 2,2, ils sont largement non-ionisés à pH physiologique
Quel est le pharmacophore des azoles ?
cycle à 5 atomes contenant au minimum 2 atomes d’azote ( imidazole ou triazole ) avec l’azote en position 1 substitué par une chaîne latérale éthyle reliant le cycle azoté à un cycle aromatique substitué de 2 halogènes
Vrai ou Faux : les azoles les plus efficaces portent 2 ou 3 cycle aromatique incluant celui qui est substitué de 2 halogènes
vrai
Quelles sont les 2 seules positions du cycle aromatique du pharmacophore des azoles qui peut être substitué par des halogènes ?
la position 2 ( ortho) et la position 4 (para)
Nommer 2 rôles des cycles aromatiques sur la structure chimique des azoles
- rendent la molécule lipophile
- Miment les sections lipophiles du lanostérol
Quel est le seul azole qui n’est pas faiblement absorbé PO ?
le kétoconazole
Nommer 2 EI graves qui peuvent se produire avec le kétoconazole
nécrose hépatique et inhibiton de la fonction des glandes surrénales par inhibition des enzymes CYP similaires à la 14 alpha- déméthylase comme le CYP17 et autres
Nommer 4 CYP qui sont inhibés par le kétoconazole et celui qui est le plus faiblement inhibé
3A4
2C9
1A2
2C19 ( le plus faiblement inhibé )
Quels 2 classes de médicaments peuvent faire varier l’absorption du kétoconazole et pourquoi ?
Les IPP et les antiacides puisque le kétoconazole est influencé dans son absorption par la quantité d’acide gastrique donc tout agent qui modifie le pH gastrique est susceptible de modifier son absorption
Qu’est-ce qui augmente la spécificité des azoles pour la 14 alpha déméthylase et non les autres CYP ?
Les interactions multiples avec les sections de la protéine qui se trouve dans le site catalytique de la déméthylase
Quelle est la conséquence de l’inhibition de la déméthylase sur l’ergostérol par les azoles ?
L’ergostérol est tout de même produit , mais a toujours son méthyle en position 14, ce qui fait en sorte de modifier la fluidité et la perméabilité de la membrane et de la rendre plus sensible aux chocs osmotiques lorsque l’ergostérol altéré y est inséré.
Nommer 2 raisons pourquoi on a développé les triazoles après les imidazoles
dans le but de diminuer la toxicité et d’augmenter la F très basse des imidazoles
Nommer un mycète qui n’est pas couvert par le fluconazole
les membres de la famille Aspergillus
Vrai ou Faux : le fluconazole peut franchir la BHE . Implication pratique ?
vrai donc le fluconazole peut être utilisé pour le traitement de la méningite à cryptococcus
Quelle est la biodisponibilité du fluconazole ?
proche ou égale à 100 %
Nommer 2 CYP qui sont inhibés fortement par le fluconazole et 1 CYP qui est inhibé faiblement
Forte inhibition :
2C9
2C19
Inhibition plus faible:
3A4
Vrai ou Faux : le fluconazole est associé aux mêmes EI graves que le kétoconazole
faux
Décrire le spectre d’activité du voriconazole et dire sa famille de composé chimique
C’est un triazole actif contre Aspergillus et des souches résistantes de Candida et de cryptococcus
Vrai ou Faux : le voriconazole inhibe les mêmes CYP que le fluconazole et traverse aussi la BHE
vrai . Inhibition du 2C9, 2C19 et 3A4
Nommer 2 éléments qui favorisent l’absorption au niveau gastrique de l’itraconazole
- baisse du pH gastrique = pH plus acide = meilleure absorption
- Présence de nourriture augmente l’absorption
Quel CYP est inhibé par l’itraconazole ?
3A4
Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes d’aspergillus. Quels sont-ils ? Quel isoforme est inhibé par l’itraconazole et le fluconazole
Le posaconazole inhibe les isoformes A et B du CYP51 alors que l’itraconazole et le fluconazole inhibent seulement l’isoforme A
Pourquoi le posaconazole est un moins grand inhibiteur des CYP et du 3A4 même s’il inhibe ce dernier ?
Parce que son métabolisme est surtout par glucuronidation et par réactions de phase 2
Question plus avancée : dire les seuls azoles qui couvrent les champignons suivants:
- zygomycètes
- Blastocystis hominis
- Fusarium spp.
- Epidermophyton floccosum
En ordre:
Zygomycètes :
itraconazole et posaconazole
Blastocystis hominis:
Kétoconazole seulement
Fusarium :
voriconazole seulement
Epidermophyton floccosum:
kétoconazole
Nommer 3 mécanismes de résistance contre les azoles et dire contre quels antifongiques ils sont dirigés
Pompe à efflux:
seulement fluconazole et itraconazole
Augmentation de la perméabilité de la membrane fongique
Mutation du gène de la 14 alpha déméthylase (Erg11)
- mutation à la position M220 = résistance contre tous les azoles
- Mutation à la position G54= seulement itraconazole et posaconazole
Quel azole doit être pris avec de la nourriture lorsqu’il est en capsule et à jeun lorsqu’il est en solution ?
Itraconazole
Quel azole doit être pris à jeun et lequel doit être pris en mangeant ?
à jeun : voriconazole
En mangeant : posaconazole
Quels 2 azoles ont la plus faible inhibition des CYP hépatiques ?
kétoconazole et posaconazole
Quels 2 azoles ont la plus longue demi-vie ?
itraconazole et posaconazole
Question plus avancée : nommer les principaux azoles et les CYP qu’ils inhibent
Fluconazole et voriconazole :
2C9, 2C19, 3A4
Itraconazole:
3A4 et faiblement p-gp
Kétoconazole:
Faiblement p-gp, 1A2, 2C9, 2C19, 3A4
Posaconazole:
3A4 seulement
Nommer 6 classes de molécules qui sont susceptibles d’avoir une augmentation de leur concentration plasmatique en raison de l’inhibition des azoles
- Benzodiazépine
- INNTI
- cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
- IPP
- Warfarine
- Statines
Quelle est la cible des échinocandines ?
Inhibition du ß(1-3)-D-glucan = afaiblissement de la paroi cellulaire et lyse de la cellule fongique
Vrai ou Faux : Les échinocandines sont actives contre le cryptococcus noeformans.
Faux. Aucune activité contre cette levure.
Vrai ou Faux : les échinocandins sont actifs contre les souches résistantes de Candida et d’Aspergillus
vrai
La structure des échinocandins est dite …
lipocyclopeptidique
Quel est le seul échinocandin actif contre aspergillus niger ?
anidulafungine
Les échinocandins existent seulement sous forme d’injections. Vrai ou Faux ?
vrai
Vrai ou Faux : la micafungine est en autre métabolisée par la COMT
vrai
De façon générale, il y a très peu d’interactions médicamenteuses avec les échinocandins . Vrai ou Faux ?
vrai
Les polyènes ont un … spectre d’activité
large
Nommer les seules indications de la nystatine et pourquoi elle ne peut être utilisée pour autre chose malgré son large spectre d’activité
traitement d’infections fongiques oropharyngées et TGI car très faible absorption , mais seulement voie topique parce que trop toxique pour être utilisé par voie parentérale
Que retrouve-t-on sur la structure chimique de l’amphotéricine B (2) ?
une section poly-alcool hydrophile et une section polyène hydrophobe
L’amphotéricine B étant très toxique, elle est utilisée uniquement pour les infections potentiellement … avec … (3)
fatales avec aspergillus, candida et cryptococcus
Vrai ou Faux : l’amphotéricine B traverse la BBB
Faux.
Nommer 3 EI de l’amphotéricine B
- Fièvre
- Frissons
- nausées
Qu’est-ce qui est le plus préoccupant dans les EI de l’amphotéricine B
Atteinte rénale irréversible souvent
Pourquoi utiliser des liposomes d’amphotéricine B ?
parce que cela permet d’augmenter la biodisponibilité orale et parce que cela réduit sa toxicité
Expliquer le mécanisme d’action des polyènes
Les polyènes interagissent avec l’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et leur section hydrophile se déploie pour former un pore qui entraînera une fuite d’ions, ce qui mènera à la mort cellulaire
Nommer 2 avantages des liposomes d’amphotéricine B pour sa distribution au site d’infection
- les liposomes pénètrent mieux les capillaires au site d’infection en raison d’une vasodilatation locale et d’une augmentation de la perméabilité de ceux-ci
- Les liposomes distribuent l’ampho B plus rapidement aux cellules contenant de l’ergostérol ( donc les cellules fongiques ) vs. les cellules humaines qui n’en contiennent pas
Nommer 3 Rx qui augmentent la néphrotoxicité de l’amphotéricine B
- cyclosporine
- tacrolimus
- aminosides
