Chimie - Analgésiques Flashcards
Quelles sont les 4 phases menant à la sensation de la douleur ?
- Transduction
- Transmission
- Modulation
- Perception de la douleur
QSJ : Je suis l'étape qui implique la transformation du stimulus en signaux électriques. A. Transduction B. Transmission C. Modulation D. Perception de la douleur
A. Transduction
QSJ : Je suis l'étape qui permet la propagation de l’influx nerveux. A. Transduction B. Transmission C. Modulation D. Perception de la douleur
B. Transmission
Lors de la transduction, une variété de produit est libérée comme l’histamine et la substance P par les tissus endommagés. Quel est le produit le plus important à retenir ?
Les prostaglandines
Où se déroule la modulation de l'information nociceptive ? (2) A. Moelle épinière B. Corne dorsale C. Thalamus D. Bulbe rachidien
B. Corne dorsale
C. Thalamus
Lors de la modulation, des neurones libèrent différents neurotransmetteurs (NT) comme la NA et le GABA. Quel est le NT le plus important à retenir ? Quel est leur rôle ?
Les endorphines
Rôle : bloquer ou moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes
Pourquoi l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS ne supprime pas l’inflammation ?
Car les AINS n’inhibent pas les autres médiateurs de l’inflammation.
V/F L’action analgésique des AINS s’exerce à la fois au niveau périphérique et au niveau central, mais les effets périphériques prédominent.
Vrai
Les opioïdes ont un effet :
A. Analgésique
B. Anti-inflammatoire
A. Analgésique
B. Anti-inflammatoire
Quelles sont les 3 structures issues du précurseur endoperoxide PGH2 ?
- Prostaglandines
- Thromboxanes
- Prostacyclines
QSJ Enzyme constitutive présente dans tous les tissus (ex. estomac, rein, plaquettes sanguines)
A. COX-1
B. COX-2
A. COX-1
QSJ Responsable de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines et de ses dérivés.
A. COX-1
B. COX-2
A. COX-1
QSJ Enzyme impliquée dans la libération de certaines cytokines (interleukines 1 et 2 et le facteur de nécrose tumorale alpha)
A. COX-1
B. COX-2
B. COX-2
Il y a deux différences structurales entre les isoformes COX-1 et COX-2. Du côté de la COX-1, on parle de ___ 424 et 523, tandis que du côté de la COX-2 on parle de ___ 424 et 523.
Quelle est la conséquence de cette différence ?
COX-1 : Ile 424 et Ile 523
COX-2 : Val 424 et Val 523
Conséquence : Élargissement du site de fixation –> interactions avec inhibiteurs plus volumineux
Quels sont les deux effets secondaires au niveau de l’estomac par les AINS ?
- Muqueuse gastrique : dommage direct (acide abrasif)
2. Cytoprotection : Inhibition de la production de PG cytoprotectrice au TGI
Les AINS sont des ____.
A. Acides
B. Bases
A. Acides
Quel est l'AINS le plus sélectif du COX-2 ? A. Diclofénac B. Lumiracoxib C. Celecoxib D. Meloxicam
B. Lumiracoxib
Quel est l'AINS le plus sélectif du COX-1 ? A. Ketorolac B. Flurbiprofen C. Fenoprofen D. Piroxicam
A. Ketorolac
Complétez : À l’exception de l’____ ________ (inhibiteur ______), tous les autres agents inhibiteurs des COX-1 et -2 agissent par ______ au niveau de leur site actif.
- acide acétylsalicylique
- irréversible
- compétition
Associez les différents agents selon leur classe (1. Diclofénac - 2. Méloxicam - 3. Indométhacine - 4. Diflunisal - 5. Ibuprofène - 6. Naproxène)
A. Dérivés de l’acide salicylique
B. Dérivés hétérocycliques de l’acide acétique
C. Dérivés aromatiques de l’acide propionique
D. Dérivés de l’acide énolique
A. 4 (Diflunisal)
B. 1 (Diclofénac) - 3 (Indométhacine)
C. 5 (Ibuprofène) - 6 (Naproxène)
D. 2 (Méloxicam)
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
V/F L’OH ou le SH en position para est essentielle à l’activité
FAUX
Position ortho!
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
Complétez : La substitution d’un halogène sur le cycle augmente l’______ et la _____
Activité
Toxicité
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
Comment augmenter l’activité anti-inflammatoire ?
Substitution par un autre cycle en position 5
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
Quel est le dérivé le plus liposoluble et le plus actif ?
Diflunisal
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
Pourquoi ajoute-t-on des groupements hydrophobes ?
Pour augmenter l’affinité
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
V/F L’effet analgésique du Diflunisal est plus important que celui de l’aspirine.
Vrai
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
V/F L’effet anti-inflammatoire du Diflunisal est plus important que celui de l’aspirine.
Vrai
- Concernant les dérivés de l’acide salicylique -
V/F L’effet antipyrétique du Diflunisal est plus important que celui de l’aspirine.
Faux!
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Complétez : L’ajout d’un groupement ___ entre le ___ et le ____ _________ augmente de beaucoup l’activité anti-inflammatoire
CH2 (groupement méthylène)
COOH
cycle aromatique
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
V/F L’azote du noyau indole est essentiel à l’activité
Faux
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Parmi les molécules suivantes, choisir celle(s) qui est (sont) des pro-drogues
A. Diclofénac
B. Étodolac
C. Indométhacine
D. Nabumétone
E. Sulindac
D. Nabumétone
E. Sulindac
Quel est le principal CYP impliqué dans la biotransformation des AINS ? A. 1A2 B. 2C9 C. 2D6 D. 3A4 E. 2E1
B. 2C9
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Parmi les molécules suivantes, choisir celle qui a la plus longue demi-vie.
A. Diclofénac
B. Étodolac
C. Indométhacine
D. Nabumétone
E. Sulindac
D. Nabumétone
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Parmi les molécules suivantes, choisir celle qui a la plus courte demi-vie.
A. Diclofénac
B. Étodolac
C. Indométhacine
D. Nabumétone
E. Sulindac
A. Diclofénac
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Complétez : Le Sulindac est une prodrogue, le ____ doit être réduit en _____
A. Sulfide
B. Sulfoxide
Le sulfoxide (B.) doit être réduit en sulfide (A.)
- Concernant les dérivés de l’acide acétique -
Parmi les molécules suivantes, choisir celle qui a la sélectivité la plus élevée pour la COX-2.
A. Diclofénac
B. Étodolac
C. Indométhacine
D. Nabumétone
E. Sulindac
B. Étodolac
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
Ce sont des dérivés de l’acide acétique possédant un substituant ____ sur le Calpha.
Méthyle
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
V/F Ils sont moins actifs que les dérivés de l’acide acétique, mais ont moins d’effets secondaires.
Vrai
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
V/F L’ibuprofène, étant un prototype de la série, c’est le moins actif de la série.
Vrai
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
Complétez : L’ibuprofène possède un cycle aromatique substitué en ____ par un groupement alkyle liposoluble (____)
para
isobutyle
- Concernant les dérivés de l'acide propionique - Parmi les molécules suivantes, choisir celle qui est la plus puissante. A. Acide Tiaprofénique B. Fénoprofène C. Flurbiprofène D. Kétoprofène E. Kétorolac F. Naproxène
F. Naproxène
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
Quelle est la particularité des agents de ce groupe ?
A. Ce sont des inhibiteurs irréversibles
B. Ils passent majoritairement par le 3A4
C. La plupart sont des mélanges racémiques.
C. La plupart sont des mélanges racémiques.
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
On sait que l’énantiomère S est plus actif que l’énantiomère R. Pourquoi se permet-on de faire des mélanges racémiques ?
Réponse dans notes de cours :Le COOH de l’énantiomère R forme un thioester par réaction enzymatique avec la forme réduite du CoA qui subit une épimérisation spontanée en solution pour donner l’énantiomère S qui est hydrolysé pour libérer la forme acide.
Résumé : Énantiomère R —> S mais Énantiomère R –x–> S. Donc on peut se permettre (parce que c’est moins cher) de garder les mélanges racémiques.
- Concernant les dérivés de l'acide propionique - Quel est le seul agent qui ne subit pas la réaction de biotransformation énantiomère R -----> S ? A. Acide Tiaprofénique B. Fénoprofène C. Flurbiprofène D. Kétoprofène E. Kétorolac F. Naproxène
C. Flurbiprofène
- Concernant les dérivés de l’acide propionique -
V/F L’énantiomère S est plus actif que l’énantiomère R
Vrai
- Concernant les dérivés de l’acide phénolique (oxicams) -
V/F Puisqu’ils n’ont pas de COOH, ils ne sont pas considérés comme des acides faibles, au même titre que les autres AINS.
Faux
De quelle famille fais-je partie ?
Composé acide (pKa=4-6) en vertu de la formation de l’anion énolate par tautomérisation.
A. Dérivés de l’acide salicylique;
B. Dérivés hétérocycliques de l’acide acétique (ac);
C. Dérivés aromatiques de l’acide propionique (ène);
D. Dérivés de l’acide énolique (oxicams);
D. Dérivés de l’acide énolique (oxicams);
- Concernant les dérivés de l’acide phénolique (oxicams) -
Parmi les molécules suivantes, choisir celle qui est la plus puissante.
A. Méloxicam
B. Piroxicam
C. Ténoxicam
A. Méloxicam
- Concernant les dérivés de l’acide phénolique (oxicams) -
Le _____ a une bonne absorption orale, tandis que le ____ subit un premier passage important.
A. Méloxicam
B. Piroxicam
C. Ténoxicam
B. Piroxicam
A. Méloxicam
Qu’est-ce qui détermine la sélectivité à l’isoforme COX-2 ? (2)
- Inhibiteurs volumineux
2. Présence de groupement sulfuré
Quel est le seul inhibiteur sélectif de la COX-2 qui est encore sur le marché ?
Celecoxib
Complétez : En plus d’être métabolisé par le 2C9, le célécoxib est aussi un inhibiteur du CYP___.
2D6
Quelles sont les propriétés pharmacologiques des opiacés ? (3)
- Analgésique
- Antidiarrhéique
- Antitussif
Quelles sont les deux principales localisation des récepteurs opiacés ?
Et au niveau périphérique ? (1)
- SNC
- Moelle épinière
- Tractus GI
Quel est la conséquence de l’effet agoniste sur les récepteurs opioïdes au niveau du tractus GI sur :
- Tonus musculaire
- Péristaltisme
- Vidange gastrique
- Augmente
- Diminue
- Ralentissement
Quels sont les 3 types de récepteurs opioïdes et lesquels ont un impact sur l’effet analgésique ?
- Mu
- Kappa
- Delta
L’effet analgésique est médié par les types mu et kappa
L’activation des récepteurs opioïdes mène à l’inhibition de l’adénylate cyclase (AC).
Quels sont les 3 effets de cette inhibition au niveau des synapses ?
- Production de cAMP est diminuée;
- Efflux de K+ augmenté (surtout via μ et δ);
- Entrée de Ca2+ via des canaux calciques bloqués (surtout κ).
L’activation des récepteurs opioïdes mène à une :
- Augmentation/diminution de la neurotransmission (libération de NT)
- Plus/moins de Ca2+ intracellulaire
- Hyper/dépolarisation des cellules nerveuses
- Diminution
- Moins
- Hyperpolarisation
V/F L’activation des récepteurs opioïdes provoque une forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptiques
Vrai
Dire si les symptômes suivants sont des effets secondaires de la morphine A. périphériques ou du B. SNC :
- Analgésie
- Constipation
- Euphorie
- Libération d’histamine
- Rétention urinaire
- Dépression respiratoire
Périphériques : 2. - 4. - 5.
SNC : 1. - 3. - 6.
Parmi les symptômes suivants le(s)quel(s) ne sont pas des effets secondaires connus de la morphine ? A. Spasme des sphincters B. Sécheresse des muqueuses C. Dépression respiratoire D. Constipation E. Suppression du réflexe de la toux F. Polyurie
B. - F.
Combien y a-t-il de cycles fusionnés dans la structure de la morphine ?
5
Nommez le nom de 3 cycles de la morphine.
1 cycle aromatique (A)
1 cycle furane (D)
1 cycle pipéridine (E)
Dire quels sont les trois groupements fonctionnels de la morphine. A. 1 double liaison (en 7) B. 1 fonction alcool (en 6) C. 1 halogène (en 5) D. 1 triple liaison (en 4) E. 1 fonction phénolique (en 3) F. 1 terminaison COOH (en 1)
A. B. E.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet de la substitution de l’hydroxyle phénolique par un méthyle ?
A. La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro).
B. La normorphine (dérivé N-déméthylé de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgésique)
C. Peu d’effet sur l’activité analgésique.
A. La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro).
- Concernant les opioïdes et leurs analogues - Parmi les caractéristiques suivantes, lesquelles sont essentielles pour la morphine? A. OH en 3 B. OH en 6 C. Double liaison en 7 D. N-méthyl E. Cycle aromatique F. Pont éther G. Stéréochimie
A.
D.
E.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le fait de supprimer le OH en position 6, d’inverser sa configuration ou de l’oxyder en cétone inhibe l’activité analgésique de la morphine.
Faux!
Cela a peu d’effet sur l’activité analgésique.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Pourquoi la formation d’éther/ester en position 6 de la morphine, pourrait-elle entraîner une augmentation de l’activité ?
Meilleure biodisponibilité
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le cycle aromatique de la morphine est essentiel à l’activité.
Vrai
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F La liaison double entre C7 et C8 de la morphine est essentielle à l’activité.
Faux
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet de la substitution du groupe N-méthyle ?
A. La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro).
B. La normorphine (dérivé N-déméthylé de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgésique)
C. Peu d’effet sur l’activité analgésique.
B. La normorphine (dérivé N-déméthylé de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgésique)
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le groupe N-méthyle de la morphine est essentiel à l’activité.
Vrai
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le pont éther de la morphine est essentiel à l’activité.
Faux
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Complétez : La morphine est une molécule _____ qui contient plusieurs centres d’______ (exactement _).
Chirale
Asymétrie
5
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F L’épimérisation (réaction chimique qui inverse la configuration absolue) est bénéfique pour l’activité. Pourquoi ?
Faux
Peut entraîner un remodelage radical de la molécule
Rend l’amarrage de celle-ci dans son récepteur analgésique fort difficile.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelles sont les 3 voies de biotransformation de la morphine ?
- O-désalkylation (CYP2D6)
- N-désalkylation (CYP3A4)
- Conjugaison des OH à l’acide glucuronique (conjugué 6-glucuroné est actif)
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelles sont les deux modifications des substituants de la morphine menant à l’oxymorphine (2.5 fois plus active que la morphine) ?
- Introduction d’un OH en position 14
2. Oxydation du OH en position 6
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Dire quels sont les effets lors d’un allongement du groupe alkyle sur l’azote si R =
A. Me, Et et Pr
B. Bu
C. CH2-CH2-Ph
A. Agoniste diminue/Antagonisme augmente
B. Activité nulle
C. Activité 14x supérieure à celle de la morphine
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Parmi les antagonistes de la morphine suivants, lequel est la plus haute biodisponibilité orale ?
A. Naloxone
B. Natrexone
B. Natrexone
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Nommez un antagoniste pur de la morphine.
Naloxone
Naltrexone
Naloxégol
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Nommez un agoniste-antagoniste mixte de la morphine.
Buprénorphine
Nalbuphine
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet du retrait du cycle E (pipéridine) ?
Perte d’activité
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet du retrait du cycle D (furane) ?
Le pont éther (ou cycle furane) n’est plus indispensable à l’activité analgésique
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelles sont les utilités de dextrométhorphane ?
Propriétés antitussives
Médicament utilisé pour phénotyper le 2D6 et 3A4
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Compléter : Le butorphanol est un agoniste des récepteurs _ et agoniste partiel et antagoniste des récepteurs _.
Kappa
Mu
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet du retrait des cycles C et D ?
Aucun
Pas indispensables pour l’activité analgésique
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Compléter : La pentazocine est un agoniste des récepteurs _ et agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs _.
kappa (k)
mu
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F La mépéridine est plus hydrophile que la morphine
Faux
Lipophile
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Pourquoi dit-on que la normépéridine peut être neurotoxique à haute dose ?
Mort de cellules nigrostriatales
Induction du Parkinson
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F L’hydroxyle phénolique est essentiel.
PARTIELLEMENT VRAI Seulement essentiel pour les dérivés rigides : Semi-synthétiques pentacycliques Moprhinanes Benzomorphanes
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Dire si les familles suivantes sont des dérivés avec structure rigide ou flexibles ?
1. Benzomorphanes
2. Phénylpipéridines
3. Morphinanes
4. Semi-synthétiques
Dérivés avec structure rigide : 1. - 3. - 4.
Flexibles : 2.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le OH phénolique est essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles).
Faux
Pas essentiel
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelle conclusion peut-on tirer du fait que l’hydroxyle phénolique est essentiel uniquement pour les dérivés rigides ?
Les analgésiques phénylpipéridines (flexibles) semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux analgésiques rigides.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues - Quel est le principal représentant des anilidopipéridines ? A. Fentanyl B. Buprénorphine C. Codéine D. Hydromorphone E. Naloxone F. Tramadol
A. Fentanyl
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelles sont les 3 modifications qu’a subi la mépéridine pour former le fentanyl (famille des anilidopipéridine) ?
- Phényle —> aniline = activité augmentée
- Ester —> chaîne propionamide
- Méthyle —> Phénylméthyle sur l’azote
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Sans OH phénolique, la fentanyl est lipophile et pénètre rapidement la barrière hématoencéphalique.
Vrai
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quelle est l’utilité des autres dérivés anilidopipéridines ?
Agent anastésique de courte durée (1-2h)
- Concernant les opioïdes et leurs analogues - Quel est le principal représentant des analgésique flexibles à double-action? A. Fentanyl B. Buprénorphine C. Codéine D. Hydromorphone E. Naloxone F. Tramadol
F. Tramadol
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Les analgésiques flexibles à double-action sont des agonistes sélectifs (de faible affinité) des récepteurs mu. Ils ont une autre particularité. Laquelle ?
Inhibition de la la recapture de NA et de 5-HT au SNC ce qui contribuerait à leur effet analgésique
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Compléter : Le tramadol est vendu sous forme racémique d’isomères __. L’énantiomère 12inhibe la recapture de la NA.
L’énantiomère 1_2 inhibe la recapture de la sérotonine.
Le métabolite O-déméthylé du 1,2_ est un _____ du récepteur _
cis (1R,2R et 1S,2S) 1S,2S 1R,2R O-déméthylé du 1R,2R agoniste mu
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Compléter : L’énantiomère actif du tapentadol est le 12.
1R2R
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F L’activité du tramadol pour l’inhibition de la recapture de la 5-HT et de la NA est environ 20 fois PLUS élevée que celle de l’Imipramine.
Faux
Moins
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Même si aucune des activités du tramadol prises individuellement sont impressionnantes, c’est l’effet analgésique synergique qui est cliniquement très utile.
Vrai
Quelles sont les deux conclusions que l’on peut tirer du fait que la morphine soit un alcaloïde analgésique qui agit au niveau du SNC ?
- Des récepteurs opioïdes doivent exister dans le SNC.
2. L’organisme doit certainement produire des molécules destinées à interagir avec ces récepteurs.
V/F La morphine est biosynthétisée par l’homme.
FAUX
- Concernant les encéphalines et endorphines -
Replacez dans l’ordre les acides aminés suivants pour obtenir la suite se retrouvant au début des encéphalines et endorphines :
A. Gly
B. Phe
C. Leu/Met
D. Tyr
Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu/Met
D - A - A - B - C
- Concernant les encéphalines et endorphines -
Quelle est la relation entre les opiacés endogènes et la morphine ?
Les liaisons hydrogènes de certains groupements de ces pentapeptides génèrent la configuration 3D analogue à celle de la morphine et de ses dérivés.
Pourquoi un changement minime (N-méthyle par N-allyle) fait-il basculer l’activité de la molécule (agoniste vers antagoniste) ?.
Le modèle de Snyder postule l’existence de 2 régions liantes de nature hydrophobe
L’explication serait alors qu’une molécule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de région liante qu’elle occupe.
