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Chimie 1010 > Chapitre 7-Découverte du médicament et chimie médicinale > Flashcards

Chapitre 7-Découverte du médicament et chimie médicinale Flashcards

1
Q

Comment on choisi une cible?

A

En se basant sur une preuve de concept sur sa drogabilité.

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Q

Qu’est-ce qui est considéré comme une cible droguable ou non-droguable?

A

Droguable: un type de cible pour lequel il existe déjà une ou des drogues petites molécules
Non droguable: un type de cible pour lequel il existe trop de mutants résistants ou de variabilité génétique

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Q

Quelles sont les façons d’identifier des chémotypes têtes de séries (découverte de médicaments)?

A
  1. Produits naturels ->Découverte d’ingrédients actifs à partir de remèdes traditionels
  2. Rationnelle -> recherche d’analogues des substrats ou ligands naturels d’une cible biologique impliquée dans une maladie
  3. Aléatoire -> Criblage à haute capacité de collections de composées issus d’ancien programmes ou de librairies combinatoires
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4
Q

Quelles sont les étapes d’un projet de développement de médicaments?

A
  1. Actifs
  2. Actifs confirmés
  3. Tête de série (lead)
  4. Candidat au développement
  5. IND
  6. NDA
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5
Q

Quels sont les critères d’un chémotype tête de série?

A
  1. Activité biologique validée sur la cible isolée
  2. Puissance (IC50 nanomolaire)
  3. Absence d’activité biologique non-désirée (sélectivité)
  4. Activité en milieu cellulaire
    5. Présence de relation structure-activité dans la famille
    structurale et pharmacophore bien défini
    6. Propriétés physicochimiques favorables au développement
    de drogues
    7. Propriétés pharmacocinétiques favorables au
    développement de drogues
  5. Bonne faisabilité synthétique
  6. Brevetabilité
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6
Q

Qu’est que signifie RSA?

A

Relation structure-activité

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7
Q

Qu’est ce que la relation structure-activité (RSA)?

A

Relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique

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8
Q

Comment on détermine la présence ou l’absence de RSA?

A

En comparant l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype.

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9
Q

Que cause la présence de RSA?

A

Certaines modifications structurales à l’intérieur d’un chémotype doivent pouvoir produire des différences d’activité (amélioration ou détérioration) de l’ordre de 100 fois (2 log).

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10
Q

Que cause l’absence de RSA?

A

Lorsqu’on ne peut que trouver des différences de l’ordre 2 ou 3 fois, ou si une seule molécule d’un chémotype est active dans un essai. Dans les deux cas, l’inhibition est le résultat d’autres facteurs que la liaison d’une molécule à un site important d’une cible (ex. interférence).

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11
Q

D’autre critères peuvent valider une tête de série, lesquels?

A
  1. RSA est additive
  2. Il existe dans la structure une portion non essentielle à l’activité biologique pouvant être altérée pour moduler d’autres paramètres
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12
Q

Qu’est ce qu’un pharmacophore?

A

L’ensemble des caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule essentielles aux interactions supramoléculaires avec une cible biologique et à la réponse biologique. Le pharmacophore peut être localisé sur une portion de la molécule ou peut être réparti sur toutes les portions de celle-ci.

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13
Q

comment trouve t-on les groupes essentiels à l’activité biologique?

A

1. Par la RSA, en comparant les structures et l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype
2. Par la RSA, en comparant les structures et l’activité biologique de composés de chémotypes différents qui ont le même mécanisme d’action (même site de liaison de la même cible)
3. par résonnance magnétique nucléaire (RMN), en analysant les interactions d’un ligand avec sa cible
4. Par diffraction des rayons X, en analysant une costructure cristalline d’un ligand avec sa cible

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14
Q

Qu’est ce qu’est la bioisostérie?

A

La bioisostérie est une approche à la modification structurale d’une tête de série qui a démontré à maintes reprises son utilité dans l’amélioration des propriétés biopharmaceutiques d’une molécule sans nuire à son efficacité biologique intrinsèque.

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15
Q

Pourquoi effectuer la modification bioisostérique d’une tête de série?

A
  1. Pour obtenir un meilleur profil:
    ▪ d’activité (in vitro vs intra-cellulaire)
    ▪ de sélectivité
    ▪ d’effets secondaires
    ▪ toxicologique
    ▪ pharmacocinétique (solubilité-hydrophobicité)
    ▪ de stabilité (de tablette ou métabolique)
  2. pour obtenir une synthèse plus simple
  3. pour se démarquer du brevet d’une autre organisation
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16
Q

Qu’est ce qu’un bioisostère?

A

Substituants ou groupes ayant des similitudes stériques et physico-chimiques leur conférant des propriétés biologiques similaires.

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17
Q

Qu’est ce qu’un isostère classique?

A

Atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique
(Erlenmeyer, 1948) ⇒ même nombre d’électron de valence, même taille approximative.

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18
Q

Qu’est ce qu’un bioisostère non-classique?

A

leur nombre d’atomes, leur nombre d’électron de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique.

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19
Q

Quel est le bioisostère de l’acide carboxylique (-OOH) ?

A

Le tétrazole est souvent employé comme bioisostère de l’acide carboxylique pour en améliorer la biodisponibilité.

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20
Q

Quel est le bioisostère du proton (H)?

A

Le fluor est souvent employé comme bioisostère du proton à un site d’oxydation métabolique en vu d’améliorer la stabilité métabolique

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21
Q

Quelles sont les principales propriétés physicochimiques d’intérêt qui affectent la drogabilité d’une molécule?

A
  • Solubilité aqueuse: Affecte l’absorption et peut être liée au caractère lipophile ou à la forme cristalline.
  • Lipophilicité: Une molécule qui a trop d’affinité pour les lipides et pas assez pour l’eau pourrait avoir de la difficulté à atteindre sa cible ou pourrait être métabolisée trop rapidement.
  • Charges: Peut nuire au processus d’absorption (transport actif – efflux). Mais peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorisent la vitesse de dissolution.
  • Taille: Les molécules trop grosses peuvent avoir de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires et avoir de faibles solubilités
  • liaison aux protéines
22
Q

Quels sont les 2 types de solubilité?

A
  1. Solubilité thermodynamique (ajout de solide à un tampon)
  2. Solubilité cinétique (ajout d’un composé en solution à un solvant organique miscible avec l’eau (DMSO))
23
Q

De quoi dépend la solubilité thermodynamique?

A
  1. De la lipophilicité du composé et sa facilité à former des interactions fortes avec le solvant
  2. De la stabilité de la forme crystalline (interactions intermoléculaires du composé avec lui-même dans le réseau cristallin)
24
Q

De quoi dépend la solubilité cinétique?

A

De la lipophilicité du composé et sa facilité à former des interactions fortes avec le solvant.

25
Q

Comment la lipophilicité est mesurée?

A

En mesurant le caractère hydrophile/hydrophobe d’une molécules en déterminant comment elle se distribue entre l’eau et un solvant hydrophobe immiscible (comme le n-octanol).

26
Q

Comment le caractère hydrophile/hydrophobe (lipopholicité) d’une molécule est mesuré?

A
  1. Coefficient de partage
    -Log P oct/eau où P = ([soluté dans octanol]/[soluté non ionisé dans eau])
  2. Coefficient de distribution
    -Log D (pH=___) dans tampon (aq) et n-octanol où D = ([soluté octanol]/([soluté non-ionisé tampon] + [soluté ionisé tampon]))
27
Q

Quelles sont les valeurs optimales des propriétés pharmacocinétiques?

A

solubilité aqueuse : Mesurée dans un tampon (cinétique:concentration à laquelle la précipitation débute) : > 0,1 mg / mL

lipophilicité: Coefficient de partage Log P (ou D) :< 3

charge: mesure du pKa : pas trop basique ni trop acide

taille: proportionnelle à la masse molaire: < 500 g/mol

liaison aux protéines: Mesuré directement (fb + fu = 100%): 80-90%
ou
mesuré indirectement en comparant EC50 (CIC50) + protéines (sérum shift ou sérum shifted EC50)→(ssEC50) : Peu de différence entre EC50 et ssEC50

28
Q

Qu’est ce qu’est l’albumine?

A

Un ensemble de protéines très prévalentes dans la circulation sanguine.

29
Q

Pourquoi la liaison entre la drogue et l’albumine peut être bénéfique?

A

Elle protège les drogues contre une biotransformation et une excrétion trop rapide.

30
Q

Pourquoi la liaison entre la drogue et l’albumine peut être nuisible?

A

Elle peut empêcher une drogue d’atteindre sa cible.

31
Q

Quelle est la valeur optimale de la relation de la drogue avec l’albumine?

A

80-90% lié ou 10-20% libre

32
Q

Pourquoi il est mieux de changer la tête de série pour améliorer la profil de liaison aux protéines malgré la perte de puissance?

A

Car la puissance est plus facile à optimiser que la liaison aux protéines et l’optimisation de la puissance conduit souvent à à l’augmentation de fb.

33
Q

Quels sont les règles de Lipinski?

A

La majorité des drogues biodisponibles ont:
1. cLogP < 5 (LogP calculé)
2. nHBD < 5 (nombre d’atomes donneurs de liaisons hydrogène)
3. nHBA < 10 (nombre d’atomes accepteurs de liaisons hydrogène)
4. MM (poids moléculaire) < 500

34
Q

Quel paramètres additionnels concernant le caractère drug-like ont été ajouté suite à la publication des règles de 5 par lipinski?

A
  1. nRB < 10 (Nombre de liaisons pouvant tourner en excluant les liaisons terminales)
  2. nR < 5 (Nombre de cycles fusionnée)
  3. TPSA < 150 (Surface polaire topologique)
  4. BEI (indice d’efficacité de liaison ou d’activité = p(Kd) ou p(IC50)‡/MW(kDa))
35
Q

Qu’est ce que sont les propriétés biopharmaceutiques (syn: pharmacocinétique PK)?

A

Comportement d’une drogue dans le corps (absorption, distribution, métabolisme et interactions médicamenteuses, et élimination)

36
Q

Quels sont les principaux paramètres biopharmaceutiques qui sont évalués in vitro?

A
  1. Absorption: Essais de perméabilité PAMPA et Caco 2
  2. Métabolisme phase I: Essai de stabilité dans les microsomes du foie
  3. Métabolisme phase I et II: Essais de stabilité en présence d’hépatocytes isolés ou en présence de fraction S9 du foie
  4. Inhibition des cytochromes: IC50 contre les 5 isoformes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments afin de prévenir les interactions médicamenteuses.
37
Q

Qu’est ce qu’est l’essais de perméabilité PAMPA lors de la définition de l’absorption d’une drogue?

A

Méthode de détermination de la perméabilité passive d’une substance d’un compartiment donneur à un compartiment accepteur à travers une membrane semi-perméable artificielle.

38
Q

Qu’est ce qu’est l’essais de perméabilité Caco2 lors de la définition de l’absorption d’une drogue?

A

Méthode de détermination de la perméabilité passive et active d’une substance à travers un mono-couche de cellules Caco 2, d’un compartiment apical à un compartiment basolatéral (ou
’inverse pour mesurer si transport efflux)

39
Q

Qu’est ce que sont les cellules Caco 2?

A

lignée cellulaire humaine d’adénocarcinoma colorectal différenciée afin de ressembler aux entérocytes qui tapissent le petit intestin afin de mesurer l’absorption.

40
Q

Quelle est la valeur optimale d’absorption?

A

Papp > 5x10^-6

41
Q

Qu’est ce qu’est le métabolisme phase 1?

A

Essai de stabilité en présence de microsomes du foie (vésicules artéfact du réticulum endoplasmique)

42
Q

Qu’est ce qu’est le métabolisme phase 1 et 2?

A

Essais de stabilité en présence d’hépatocytes isolés.

43
Q

Quelle est la valeur de clairance intrinsèque pour les essais en présence de microsome du foie?

A

CLint < 25 µL/min/mg

44
Q

Quelle est la valeur de clairance intrinsèque pour les essais en présence d’hépatocytes isolés?

A

CLint = < 10 µL/min/10^6
cellules

45
Q

Que signifie «intrinsèque» ?

A

enzymes, tissus ou cellules isolées

46
Q

Quel est l’avantage des essais in vitro?

A

Les valeurs expérimentales servent à prédire les valeur in vivo chez des êtres humains sans avoir recours aux être vivants.
1. Permet de tester un plus grand nombre de composés plus rapidement afin d’identifier les meilleurs candidats
2. plus efficace
3. Plus éthique

47
Q

Quelle est la valeur optimale de l’inhibition des cythocromes?

A

IC50 > 30 µM

48
Q

Qu’est ce qu’est l’inhibition des cytochromes?

A

Observe l’IC50 contre les 5 isoformes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments (CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP1A2, CYP 2C19) afin de prévenir les interactions médicamenteuses.

49
Q

Quelles sont les techniques afin d’évaluer l’inhibition des cytochromes?

A
  1. CYP isolé obtenu sous forme de protéine recombinante et son substrat (détection colorimétrique).
    2.Microsomes avec les substrats des isoformes d’intérêt (détection LC-MS).
50
Q

Quelles sont les utilités de tester la pharmacocinétique in vivo sur des espèces animales?

A
  1. Confirmer ses caractéristiques pharmacocinétiques favorables
  2. Mesurer sa biodisponibilité (%F) et d’autres paramètre pharmacocinétiques (Cl, T1/2, etc…)
  3. Prédire la pharmacocinétique humaine (échelonnage allométrique).
51
Q

Comment choisi-t-on les candidats thérapeutiques?

A

Choisi en fonction des critères d’activité et de propriétés biopharmaceutiques. C’est la molécule qui correspond le mieux aux critères préétablis qui est sélectionnée.

Chimie 1010 (4 decks)

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