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Chimie 1010 > Chapitre 5 > Flashcards

Chapitre 5 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce la pharmacocinétique

A
  • Branche de la pharmacologie qui étudie le sort d’une substance administrée à un organisme vivant.
  • Divisée en 4 ou 5 étapes communément appelées ADME ou LADME
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Q

Qu’est ce que les étapes ADME ou LADME

A
  • Libération : Relâchement d’une substance (principe actif) de sa formulation.
  • Absorption : Entrée d’une substance dans la circulation sanguine.
  • Distribution: Dispersion d’une substance dans les fluides et les tissus
    du corps.
  • Métabolisme (ou Biotransformation) : Transformation irréversible du composé parent en métabolites.
  • Excrétion (ou élimination) : Élimination des substances du corps.
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3
Q

Qu’est ce qu’est les biotransformations

A

Les organismes supérieurs sont dotés de mécanismes qui ont pour but la détoxification des substances étrangères à leur métabolisme (xénobiotiques)

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4
Q

quels sont les buts des biotransformations

A

modifie la structure chimique des xénobiotiques afin d’en atténuer les effets et d’en faciliter l’élimination par le foie ou les reins. Les xénobiotiques et/ou leur produits de biotransformations ont un potentiel de toxicité, mais les produits de biotransformation sont en majorité des métabolites plus polaires et généralement moins toxiques.

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5
Q

quels sont les caractéristiques des produits de biotransformations

A

les produits de biotransformation sont en majorité des métabolites plus polaires et généralement moins toxiques que les xénobiotiques.

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6
Q

comment les médicaments hydrosolubles sont-ils éliminer

A

peuvent être éliminées dans
l’urine sans biotransformation
- élimination facile

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7
Q

comment les médicaments liposolubles sont-ils éliminer

A

-sont transformés en molécules plus polaires éliminables par les reins (MM < 300) ou le foie (MM > 300) tout dépendant de leur taille.
- élimination difficile

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8
Q

où les biotransformations s’operent-ils

A

principalement dans le foie (réticulum
endoplasmique lisse)

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9
Q

quelles sont les deux types de transformations des biotransformations

A

phase I (fonctionnalisation) et phase II (conjugaison)

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10
Q

quelles sont les caractéristiques de la phase 1/ fonctionnalisation

A

Réactions enzymatiques de modification de groupes fonctionnels existants et d’introduction de groupes fonctionnels polaires sur des xénobiotiques apolaires.

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11
Q

que se passe-t-il pendant la phase 1 des biotransformations

A

Les métabolites produits peuvent être plus toxiques ou moins toxiques (ou + actifs) que le xénobiotique parent. (En général, les prodrogues sont transformées en drogues par biotransformation de phase I, on nomme ces transformations « bioactivation »)

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12
Q

à quel moment les métabolites de phase1 peuvent être éliminer

A

Les métabolites de phase I peuvent être éliminés tel quel s’ils sont suffisamment solubles. Si non, ils sont transformés d’avantage en phase I et/ou en phase II.

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13
Q

quelles sont les réactions de phase 1

A

oxydation, reduction et hydrolyse

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14
Q

les réactions d’oxydation sont catalysés par quels types de molécules

A

cytochromes P450 et flavinesmonooxygénase

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15
Q

quels sont les 2 cas d’oxydation

A
  • l’oxydation est évidente car il y a eu addition d’un atome d’oxygène
    (hydroxylation, époxydation, N-oxydation, S-oxydation)
  • l’oxydation n’est pas évidente caractérisée par la réaction de N-, O- et S-désalkylation et caractérisé par la réaction de déshydrogénation ou H2 est éliminé
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16
Q

Qu’est ce qu’est les cytochromes P450 et ses caractéristiques

A
  • Les cytochromes sont des enzymes et des hémoprotéines: constitués d’une partie protéique liée de façon covalente à un hème (porphyrine complexant un atome de métal: fer ou cuivre).
  • L’atome de métal confère aux cytochromes des propriétés oxydoréductrices en changeant de valence.

-

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17
Q

Quelle est la fonction du cytochrome P450

A

catalyser l’oxydation d’un grand nombre de composés organiques.

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18
Q

Dans quelle réaction les cytochromes P450 sont-ils impliqués

A

dans la biosynthèse des hormones stéroïdiennes et plusieurs autres processus biologiques

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19
Q

qu’est ce que la monooxygénation

A
  • à partir du dioxygène O2, un atome d’oxygène étant transféré au substrat (RH) et l’autre étant réduit en eau :
    RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
  • grâce a l’enzyme monooxygénase
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20
Q

quelle est la nomenclature du cytochrome P450

A

CYP 3A4

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21
Q

expliquer l’importance des enzymes cytochrome P450 et des ses sous-familles

A
  • Les CYPs sont les enzymes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments (75% du métabolisme des médicaments se fait via les CYPs).
  • Cinq isoenzymes sont les plus impliquées chez l’humain: 3A4, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19. (sous famille)
  • Ensemble ils sont responsables de l’oxydation de 90% des médicaments ou autres xénobiotiques métaboliquement oxydés.
22
Q

expliquer le cycle de monooxygénation des cytochromes

A

1- RH se lie au site actif de l’enzyme près du groupe hème en déplaçant une molécule d’eau.
2- Transfère d’un électron de l’NAD(P)H via le cytochrome P450 réductase.
3- O2 se lie de façon covalente au fer.
4 - Un second électron est transféré via un système de transport d’électrons du cytochrome P450 réductase, ou autre réducteur, réduisant le complexe dioxygène à un composé peroxo négativement chargé très réactif.
5- Le peroxo est protoné deux fois , relâchant une molécule d’eau et formant une autre espèce très réactive appelée P450 Composé1 (un composé de fer V-oxo ou ferryl).
6- Dépendamment du substrat et du CYP (cytochrome), une variété de réaction d’oxydation peut de
produire (ici hydroxylation)

Après que le produit est relâché du site actif, l’enzyme retourne à son état initial.

23
Q

expliquer la réaction de désalkylation de la phase 1 des biotransformations

A

Dans la désalkylation oxydative des amines (et éthers), la fixation d’un atome d’oxygène est une étape intermédiaire, l’atome d’oxygène n’apparaît pas dans le produit final

24
Q

quels sont les 2 enzymes qui catalysent lors de la réaction N-oxidation de la phase 1

A

Catalysée par 2 enzymes:
- pKa de l’amine 8-11 : Flavine-monooxygénase (FMO)
- Azotes peu ou non basiques et amides : CYPs

25
Q

l’enzyme flavine-monooxygénase est importante dans quelles types de réaction

A

Moins prévalente que les CYPs, la FMO est importante pour la N- et S-oxydation des xénobiotiques

26
Q

expliquer le cas de N-oxydation d’arylamines (aniline) et sa problématique

A
  1. Le métabolisme des arylamines conduit à l’activation du noyau aromatique qui en fait un électrophile prompt à former de liaisons covalentes avec des nucléophiles, incluant l’ADN, pouvant provoquer des effets toxiques.
  2. Les anilines (à cause de leurs métabolites) sont souvent cancérigènes et sont
    considérées un très mauvais choix de groupe fonctionnel dans un médicament.
27
Q

expliquer le cas de N-oxydation d’arylamides (anilide) et sa problématique

A

Le métabolisme des arylamides conduit également à l’activation du noyau aromatique qui en fait un électrophile pouvant être capturé par la glutathione (GSH, phase II) ou former de liaisons covalentes avec l’ADN.

28
Q

expliquer la réaction de réduction de la phase 1

A
  • Réduction de carbonyles, de composés azo, de groupes nitro, déshalogénation.
    CYPs peuvent catalyser des processus réductifs en présence de cofacteurs réducteurs (NADPH)
29
Q

quelles différences structurales peuvent changer la stéréospécificité lors de réactions de réduction

A
  • Un seul carbone distal peut changer la stéréospécificité.
  • Les doubles liaisons des cétones alpha, bêta -insaturées sont aussi réduites.
  • La réduction des cétones est souvent stéréospécifique (et dépendant de l’espèce)
30
Q

expliquer la réaction d’hydrolyse dans la phase 1 des biotransformations

A

- Transformation des esters en acide carboxyliques et alcools
- Transformation des amides en acide carboxyliques et amines
- Les esters sont hydrolysés plus rapidement que les amides
- les réactions d’hydrolyse peuvent être stéréospécifiques.

31
Q

quels sont les enzymes qui effectuent des réactions d’hydrolyation de phase 1 les plus communes

A

Les hydrolases les plus communes sont les carboxyestérases, les arylestérases, les cholinestérases et les endopeptidases à sérine (protéases à sérine)

32
Q

ou se retrouve les hydrolases des réactions d’hydrolyses de phase 1

A

De multiples hydrolases sont retrouvées dans le plasma, le foie, les reins, et les intestins.

33
Q

quelles sont les caractéristiques de la phase 2 (conjugaison) des biotransformations

A

Réactions de couplage (conjugaison) des xénobiotiques ou de leurs métabolites de phase I avec des groupements très polaires, souvent chargés négativement. Les produits de ces réactions sont des conjugués. Ils ont généralement des masses molaires augmentées et sont plus souvent inactifs que les métabolites de la phase I (qui peuvent produire des métabolites actifs ou toxiques).

34
Q

quels sont les 2 types de réactions de couplage lors de la phase 2

A
  • Réactions avec des nucléophiles : conjugaison avec l’acide glucuronique, des
    acides aminés, des sulfates, des méthyles, des acétyles. Les substrats ont une fonction polaire nucléophile. Les sites de conjugaison incluent les groupes carboxyles (-COOH), hydroxyles (-OH), amines (NH2), et sulfures (-SH).
  • Réactions avec des électrophiles: conjugaison à la glutathione. Les substrats
    sont des espèces électrophiles réactives qui sont éteintes par la glutathione (époxides, halogénures d’alkyl, carbonyles α, beta-insaturés)
35
Q

quelles sont les caractéristique de la réaction de glucuronidation de la phase 2

A
  • ajoute le glucuronide sur RX- (X: O, N, S ou C)
  • augmentation de la polarité du produit (tres polaire)
  • l’enzyme impliquer est la glucuronyltransférase
  • le groupe transféré est un acide glucuronique
36
Q

qu,est ce qu’une drogue (médicament)

A

la substance active

37
Q

qu’est ce qu’une prodrogue

A
  • Substance inactive ou peu active qui nécessite une biotransformation pour devenir active. C’est donc le métabolite de la prodrogue qui est la drogue.
  • Un des groupes fonctionnel de la drogue est soit masqué, soit absent
38
Q

quel est le role d’une prodrogue

A

Plus souvent pour améliorer la biodisponibilité
d’un ingrédient actif.

39
Q

quelle est la structure usuelle d’une prodorgue

A

fonctions polaires masquées sous
forme d’éthers, d’esters, d’amide, etc…

40
Q

quels sont l’ensemble des effets liés aux enzymes du métabolisme pouvant affecter la pharmacocinétique des médicaments in vivo

A
  1. Induction
  2. Compétition (2 médicaments substrats d’un même enzyme)
  3. Polymorphisme génétique des enzymes métaboliseurs
  4. Inhibition
  5. Variabilité de l’activité enzymatique en fonction de l’âge et du sexe
  6. Variabilité de l’activité enzymatique en fonction des habitudes de vie
41
Q

Nommez tous les types d’oxydation évidente.

A
  1. Mono oxygénation
  2. Epoxydation d’alcène ou d’arène
  3. N-oxydation
  4. S-oxydation
42
Q

Qu’est-ce que la monooxygénation?

A

L’ajout d’un OH a partir d’un H (par CYP)

43
Q

Quels sont les 3 types de S-oxydation?

A
  1. S-oxydation (ajout =O sur atome de soufre par FMO)
  2. Desalkylation oxydative (remplace méthyle par un H, fait par CYP)
  3. Désulfatation (=S -> =O, par FMO)
44
Q

Quels sont les oxydation non-évidente?

A
  1. N-, O-, et S-désalkylation (enlève chaîne carbone, par CYP)
  2. Déshydrogénation
45
Q

Qu’est-ce que la réaction de sulfatation?

A

L’ajout de sulfone sur les phénols

46
Q

Qu’est-ce que la conjugaison à la glutathione?

A

GSH ajoute la gluthatione sur un thiol (SH)

47
Q

Qu’est-ce que la conjugaison à un acide aminé?

A

Groupement carboxyl lie une glycine ou glutamine pour devenir un amide

48
Q

Qu’est-ce que la methylation?

A

SAM ajoute un méthyl sur un alcool, amine ou thiol

49
Q

Qu’est-ce que l’acétylation?

A

Ajout d’un groupement -NH-R par acétyltransférase et l’acétyl-CoA sur des amines primaires et secondaires.

50
Q

Nommez toutes les réactions de phase II.

A
  1. Glucoronidation
  2. Sulfatation
  3. Conjugaison à la gluthatione
  4. Conjugaison à un acide aminé
  5. Méthylation
  6. Acétylation

Chimie 1010 (4 decks)

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