Chapitre 11 : Compatibilité physico-chimique et stabilité microbiologique Flashcards
V/F
Diverses manifestations visuelles peuvent survenir lors de la mise en solution d’une poudre stérile ou lors de l’addition d’un médicament à un soluté ou à un autre médicament.
Vrai
V/F
Les manifestations visuelles signifient toujours une incompatibilité médicamenteuse
Faux, souvent, mais ce n’est pas toujours le cas (certaines sont “normales”)
Nommer un exemple de manifestation visuelle “normale”
Formation d’un gaz lors de la dilution dans une fiole
Qu’est-ce que ca veut dire une manifestation visuelle “normale”?
N’influence pas l’efficacité du rx
Nous devons nous référer à la monographie du produit (ou autre ouvrage) pour confirmer ce qu’il en est.
Nommer différentes manifestations visuelles (3)
- Changement de couleur
- Formation d’un gaz
- Brouillard
Le changement de couleur est une manifestation visuelle signifiant quoi?
Une intx chimique suite aux changements moléculaires du médicament
La modification ou l’amplification de la couleur d’une solution peuvent survenir suite à quoi?
Une dégradation chimique avec ou sans perte d’efficacité
Donner un exemple de médicament dont la solution, une fois reconstituée, peut changer de couleur, passant du jaune à une teinte plus foncée avec le temps (noire ou brune).
Imipenem
La formation d’un gaz est une manifestation visuelle qui survient quand?
Lors d’une réaction chimique entre des bicarbonates et des médicaments acides.
QSJ?
Plusieurs d’entre-nous contiennent des bicarbonates dans
notre formulation et il y a génération de dioxide de carbone durant la reconstitution de la poudre.
plusieurs céphalosporines
Ceftazidime, pipéracilline/tazobactam
Que devons-nous utiliser pour éliminer la pression positive générée lors de la dilution des céphalosporines?
aiguille ventilée
V/F
Certains médicaments peuvent causer un aspect trouble de la solution lors d’un mélange
Vrai, cela se nomme le brouillard
Le brouillard est une manifestation visuelle qui signifie quoi la plupart du temps?
Un signe de problème d’incompatibilité
V/F
Le brouillard est un phénomène qui est toujours irréversible
Faux
Ce phénomène n’est pas toujours irréversible car il arrive que certains agents précipitent lorsqu’ils sont réfrigérés (rendant ainsi la solution trouble), mais se dissolvent à nouveau à la température de la pièce.
Nommer 2 exemples de rx qui peuvent causer du brouillard
Paclitaxel ou acyclovir
V/F
Plusieurs facteurs peuvent influencer la stabilité et les compatibilités médicamenteuses
Vrai
Qu’est-ce que la stabilité?
C’est la capacité de la préparation à résister à la dégradation
La compatibilité fait référence à quoi?
À la capacité des produits à demeurer intact lors d’un mélange
LA SOLUBILITÉ
Un médicament est maintenu en solution aqueuse aussi longtemps que sa concentration est inférieure à celle de sa _________.
Saturation
Si la [] de la solution dépasse la saturation, que se passe-t-il?
Une précipitation peut débuter immédiatement ou prendre un certain temps avant de se manifester
Qu’est-ce qu’une solution super-saturée?
Solution qui ne peut dissoudre une quantité supplémentaire de solides
Nommer 4 éléments qui influencent la précipitation
- Température
- Concentration
- pH
- Temps
Dans cette exemple :
- ValiumMD 250 mg/litre dans lactate ringer: ppté blanc immédiat
- ValiumMD 333 mg/litre dans NaCl 0,9%: ppté après 30 minutes
Nommer 3 facteurs qui peuvent influencer la vitesse de réaction
- Le pH (NaCl =5,5 et Lactate ringer = 5,5 à 6,3)
- Les substances additionnelles dans le lactate ringer (potassium, calcium, lactate)
- La différence de concentration finale (dont celle du co-solvant)
Les rx présentant une faible solubilité dans l’eau nécessitent quoi pour être maintenus en solution?
Des solvants miscibles à l’eau (ou co-solvants)
Nommer 3 solvants miscibles à l’eau (co-solvants) utilisés
- Alcool éthylique
- Polyéthylène glycol
- Propylène glycol
Nommer 4 produits faiblement solubles dans l’eau
- Lanoxin
- Dilantin
- Valium
- Bactrim
Lorsque l’on désire diluer davantage un médicament contenant un co-solvant, il survient souvent des problèmes de _______.
solubilité
Aller lire l’exemple avec le diazépam injectable à la page 4-5
À retenir
La dilution d’un rx hydro-alcoolique dans un soluté demande quoi?
Une évaluation particulière des [] à l’aide des sources de références (tel le Trissel)
Pour certains médicaments « acides faibles» ou «bases faibles », la solubilité est fonction du ____ de la solution.
pH
V/F
Plusieurs médicaments sont stables à des valeurs de pH différentes des pH 4-5 des solutés courants (Glucosé 5%, NaCl 0,9%)
Vrai
Dans ce cas, le fabricant formule la solution pour ce
médicament à un pH permettant sa solubilité. Si cette solution est diluée ou ajoutée à un autre soluté, il survient une variation de pH entraînant quoi?
une diminution de solubilité et le risque de formation d’un précipité.
P.ex.: DilantinMD 50mg (contient propylène glycol 40%, alcool 10%, hydroxyde de sodium, eau pour injection, pH =12)
Si on ajoute le DilantinMD à un soluté glucosé 5%:
* Le pH de la solution est plus bas.
* Les co-solvants sont dilués. Leur habileté à maintenir le médicament en solution
est diminuée, possibilité de saturation et il y a formation de précipité.
Pour un acide faible jumelé à une base forte, la forme « ____ » favorise la solubilité
sel
P. ex: Penicilline G potassique (pH = 6-8,5) et Pentobarbital Na (pH = 9,5) sont
compatibles
Il en est de même pour une base faible jumelée à un acide fort présenté sous forme de sels.
P. ex: Erythromycine (pH 6,5-7,5) et mépéridine (pH 3,5) sont compatibles
Un mélange de deux bases fortes offre la possibilité de solutions ______
compatibles
V/F
Pentobarbital Na (pH 9.5) et céphalothine Na (pH 8.5) = compatibles
Vrai
V/F
Un mélange d’une base forte et d’un acide fort sont compatibles
Faux : incompatibles
P.ex: mépéridine (pH 3.5) et pentobarbital (pH 9.5) = incompatibles
V/F
L’évaluation du pH n’est pas suffisante pour déterminer la compatibilité d’un mélange et ne peut remplacer une évaluation avec les données reconnues dans la littérature
Vrai
QSJ?
Agent qui a pour rôle de stabiliser le pH d’une solution
Tampon
En présence d’un soluté sans pouvoir tampon auquel on ajoute un additif, le pH final du mélange = ?
celui de l’additif
V/F
Les solutés les plus courants (soit le glucosé 5% et le NaCl 0,9%) sont des solutés avec pouvoir tampon fort.
Faux : faible
La présence d’un tampon dans une solution de médicament indique quoi?
Un intervalle de pH restreint pour maintenir un rx en solution
Le tampon est utilisé pour quelle raison?
Pour éviter une dégradation chimique résultant d’une variation de pH
Le tampon est utilisé à la plus _____ concentration assurant la stabilité de la solution, tout en évitant une ________ du pH physiologique de l’organisme lors de l’administration.
- faible
- perturbation
Pour un soluté qui présente un fort pouvoir tampon, le pH de la solution sera t-il modifié?
Non : il sera maintenu malgré l’ajout d’additif
Si l’additif est instable au pH de la solution, il en résultera quoi?
Un précipité ou une dégradation chimique
Qu’est-ce qui peut survenir suite à la formation de sels qui sont relativement insolubles?
Une précipitation
P. ex : Addition de sels de calcium et des phosphates dans les solutions de nutrition parentérale totale
L’ajout de sels de calcium et de phosphates à des solutions de nutrition parentérale totale est fréquemment requis afin de répondre à quoi?
Aux besoins du patient
Toutefois, cette association est très à risque de causer des précipités en raison de différents facteurs
Nommer 6 conditions qui peuvent favoriser la précipitation de sels insolubles
- Concentrations respectives de calcium et de phosphates
- Concentration en acides aminés
- Température
- pH
- Ordre du mélange (ajouter le phosphate d’abord et le calcium à la toute fin, mais pas de façon consécutive)
- Type de sels
FORMATION DE SELS INSOLUBLES
Même si toutes les précautions sont prises, il est recommandé d’utiliser quoi lors de l’administration de solution de nutrition parentérale orale?
un filtre terminal
FORMATION D’UN COMPLEXE
Certains _____ ou ______ organiques peuvent interagir ioniquement pour former des complexes insolubles ou des précipités.
- anions
- cations
P.ex.: héparine (anion) + gentamycine (cation) = formation d’un brouillard épais (héparine 50 un/ml perfusion continue + genta 3,2 mg/ml via un site de dérivation en Y)
INTERACTION AVEC LE CONTENANT
Certains médicaments peuvent interagir avec le contenant et conduire à une perte de ceux-ci par un des phénomènes suivants : (2)
- adsorption à la surface du contenant ou du perfuseur (tubulure). Il s’agit d’un phénomène très rapide, voire instantané.
- absorption dans la matrice du contenant ou du perfuseur (tubulure) ou dans le filtre. Il s’agit d’un phénomène plus lent, mais pouvant causer une perte significative après un certain temps (quelques heures).
Nommer des rx ayant des intx avec le contenant (3)
La nitroglycérine, l’insuline, le tacrolimus.
V/F : INTERACTION AVEC LE CONTENANT
La quantité de médicament perdue sur les contenants de verre ou de plastique est difficile à détecter visuellement et à quantifier
Vrai
L’adsorption et l’absorption diminuent quoi?
la quantité de médicament administré au patient
L’adsorption et l’absorption est un phénomène qui est plus souvent observé avec quel type de contenant?
sacs en PVC
verre occasionnant peu d’absorption
L’adsorption et l’absorption ont un impact clinique particulièrement important pour quels types de médicaments?
Pour ceux administrés en petite quantité ou à faible concentration puisque la variation de concentration est alors relativement plus importante
Pourquoi l’adsorption et l’absorption engendrent un impact moindre avec les rx qui sont plus concentrés?
car la quantité perdue devient négligeable par rapport à la dose totale
Nommer 3 réactions chimiques affectant la stabilité
- Hydrolyse
- Oxydation
- Réduction
Plusieurs manifestations physiques sont le résultat de quoi?
D’interactions moléculaires ou de réarrangements moléculaires en différentes entités chimiques
Ces réactions chimiques, bien qu’elles ne soient pas toujours observables, ne doivent pas être oubliées puisqu’elles sont responsables de la dégradation des médicaments.
L’hydrolyse implique quoi?
Une attaque des liens labiles des molécules de médicaments dissoutes dans l’eau, entraînant des changements moléculaires
Nommer des groupements fonctionnels qui sont sensibles à l’hydrolyse (4)
- phosphate d’ester (hydrocortisone)
- amides (TMP-SMX)
- β-lactams (pénicillines, céphalosporines)
- imines (diazepam)
L’oxydation implique quoi?
Un changement d’électron ou un changement de valence
QSJ?
Phénomène dans lequel il y a une perte d’électron causant une augmentation positive de la valence.
L’oxydation
Nommer 3 éléments qui sont sensibles à l’oxydation
- les stéroïdes
- les tricycliques
- les amines sympathomimétiques
Pour contrôler les réactions d’oxydation dans les produits parentéraux :
l’______ doit être exclu de la formulation et le ______ doit être ajusté
Des agents chélateurs (EDTA) ou des antioxydants peuvent être ajoutés à la formulation pharmaceutique, tels le bisulfite de sodium et l’acide ascorbique.
- oxygène, pH
La réduction implique quoi?
Un gain d’électron avec une réduction dans la valence et l’ajout d’un halogène ou d’un hydrogène au pont C=C
P. ex : les antibiotiques β-lactams sont sensibles à ce type de réaction, le dextrose est un sucre réducteur qui catalyse la dégradation de l’ampicilline.
QSJ?
Capacité d’une préparation à conserver ses propriétés en fonction du temps
STABILITÉ
Nommer 4 types de stabilité
- Physique
- Chimique
- Microbiologique
- Thérapeutique
Associer le type de stabilité à la définition
absence de réactions chimiques
Stabilité chimique
Associer le type de stabilité à la définition
absence de pyrogènes, de virus ou de bactéries
Stabilité microbiologique
Associer le type de stabilité à la définition
absence d’altération ou de détérioration thérapeutique d’un produit
Stabilité thérapeutique
Associer le type de stabilité à la définition
absence de phénomènes entraînant une modification visuelle
Stabilité physique
QSJ?
Réaction physico/chimique modifiant les caractéristiques spécifiques d’une substance suite à un mélange de réactifs (médicament/médicament, médicament/diluant).
INCOMPATIBILITÉ
Une incompatibilité peut entrainer une modification de quoi?
une modification de l’efficacité ou de l’innocuité de la substance
Quelles sont les 2 réactions les plus souvent impliquées dans l’incompatibilité?
Les réactions d’oxydation ou d’hydrolyse
Quelles sont les 3 réactions les plus moins souvent impliquées dans l’incompatibilité?
- Les précipitations
- Modifications de couleur
- Turbidité
La vitesse d’hydrolyse est influencée par quoi (2)?
température et le pH de la solution
La vitesse de la réaction d’oxydation est influencée par quoi? (4)
- température
- pH
- exposition à la lumière
- la concentration en O2
Il sera donc important de porter une attention particulière à la ______ et à l’exposition à la _______ lors de la conservation des médicaments
- température
- lumière
QSJ?
L’interaction entre les composantes d’une préparation entraîne un changement détectable à l’« œil nu » sous forme de déséquilibre acido-basique ou de saturation de la solution
INCOMPATIBILITÉ PHYSIQUE ou (visuelle)
Nommer 5 manifestations de l’incompatibilité physique (ou visuelle)
- précipitation
- solution trouble (turbidité)
- changement de couleur ou de viscosité
- effervescence (gaz)
- formation de couches de liquides immiscibles
L’incompatibilité chimique est la dégradation irréversible du médicament en 1 produit inactif ou toxique suite à 3 choses, nommer les
- réaction chimique acido-basique
- oxydation
- réduction
V/F
L’incompatibilité chimique entraine nécessairement une modification visuelle
Faux : pas nécessairement
L’incompatibilité chimique n’entraîne pas nécessairement de modification visuelle. Une confirmation avec une méthode de détection analytique à l’aide d’appareils optiques peut être nécessaire. En général, une perte d’activité de ≥ _____% est jugée significative (modification de la réponse thérapeutique). Une solution où il y a une perte supérieure à _____% du principe actif sera considérée instable
- 10
- 10
Il est important de considérer le facteur de ________ pour juger d’une compatibilité médicamenteuse
temps
La perte d’activité (dégradation) du rx s’accentue avec le temps
Compléter
Une préparation initialement adéquate peut donc devenir instable après une certaine ______ et ne devrait pas être administrée après cette période. Il ne suffit donc pas d classer une préparation comme _____ ou ______, il faut aussi considérer le délai avant l’administration.
- période
- stable ou instable
Stabilité microbiologique
Il faut considérer le risque de contamination associé à la préparation parentérale. Qu’est-ce que cela signifie?
Cela signifie que bien qu’une solution soit stable chimiquement plusieurs semaines (sans dégradation du médicament), cette solution ne sera pas conservée aussi longtemps avant l’administration afin d’éviter le développement et la transmission de pyrogènes/bactéries/virus au patient.
Nommer les différents facteurs qui peuvent influencer la stabilité microbiologique (5)
- Contamination par le manipulateur
- Présence ou non d’un agent de conservation
- Mode de conservation
- Lieu de préparation
- Produits utilisés
La norme 2014.01 indique une durée _______ de conservation selon le niveau de risque et la méthode de conservation (température pièce, réfrigérateur, congélateur). Cette durée de conservation ne doit pas dépasser la durée de stabilité _____________ reconnue.
- maximale
- physico-chimique
Le non respect de la stabilité microbiologique peut engendrer quoi?
Une augmentation du risque de transmission d’infection au patient
Le non respect des compatibilités médicamenteuses peut entraîner une perte d’efficacité, voire même causer des conséquences physiques chez le patient (exemple : administration intraveineuse d’un précipité). Voici quelques exemples de conséquences possibles (5)
- Modification de l’effet thérapeutique recherché
- Transformation en produits toxiques
- Thrombophlébite
- Embolie et séquelle pulmonaire
- Pneumonite interstitielle due aux dépôts de calcium phosphate au poumon
Qu’est-ce que la date d’expiration d’un produit commercial?
Date jusqu’à laquelle le médicament demeure intact (90% du médicament non décomposé) et conserve son intégrité thérapeutique
La date d’expiration est déterminée par qui?
Elle est inscrite où?
La date d’expiration est déterminée par le fabricant et est
inscrite sur le produit injectable avec le numéro de lot.
Pour les médicaments en poudre à reconstituer, quelle est la partiucularité a/n de la date d’expiration?
La date d’expiration déterminée par le fabricant ne s’applique plus lorsque le produit est dilué/reconstitué
Il faut alors suivre les données de stabilité physico-chimique et microbiologique reconnues
Pourquoi le pharmacien préparant des solutions parentérales de médicaments doit utiliser une date limite d’utilisation reconnue dans la littérature?
Dû aux nombreux facteurs affectant la stabilité du médicament
Les recommandations du fabricant ainsi que les livres de références permettent quoi?
d’établir la stabilité chimique, ainsi que les conditions s‘y rattachant
Lire exemple à la page 10
Ainsi, pour toute préparation stérile, il faut établir la ______ (en l’absence de tests de stérilité) en choisissant la ____ la plus rapprochée :
- selon l’information retrouvée quant à sa stabilité physico-chimique d’après diverses
sources d’information
ET
- selon les limites fixées pour le niveau de risque de contamination de la préparation.
- DLU
- date
Pour évaluer si un médicament est compatible dans une solution donnée ou avec un autre médicament, il faut considérer quoi?
la concentration du ou des médicaments ainsi que le véhicule utilisé (p. ex. NaCl ou dextrose).
D’autres facteurs sont aussi susceptibles d’influencer la compatibilité
Le potentiel d’incompatibilité est augmenté dans divers dispositifs d’administration pour quelle raison?
En raison des concentrations plus élevées de médicaments et de leur temps de contact prolongé.
V/F
Les données ne seront pas nécessairement les mêmes pour un médicament préparé dans un sac de soluté et la même dose du médicament préparé en seringue
Vrai
Il est donc important de vérifier le dispositif utilisé avant de répondre à une question de compatibilité de médicaments.
Nommer une modalité d’administration du rx qui peut aider à prévenir ou à éviter les problèmes de compatibilité ou de stabilité
L’administration de médicaments par le site en « y » d’un perfuseur, soit directement en solution concentrée ou à l’aide de mini-sacs
P 11
Pourquoi les médicaments réfrigérés ou congelés doivent-ils être réchauffés avant administration?
Ils doivent être réchauffés à la température de la pièce avant l’administration aux patients.
Quel est l’impact de l’administration des médicaments par perfusion continue?
Elle peut nécessiter une exposition prolongée à la température de la pièce.
Quelle température peuvent atteindre les pompes portatives ou ambulatoires pour les médicaments?
Les pompes portatives ou ambulatoires exposent les médicaments à des températures de 30-32° C.
Combien de temps un médicament doit-il avoir une stabilité à température ambiante lors de l’utilisation de pompes portatives ambulatoires?
Un minimum de 24 heures.
Pourquoi est-il important de déterminer la stabilité des médicaments à différentes températures?
Pour assurer une stabilité adéquate des médicaments tout au long de la durée d’administration.
Quels principes doivent être appliqués lors de la préparation d’un mélange de médicaments?
Tous les principes d’asepsie.
Que faut-il faire avant d’ajouter un médicament à une solution?
Toujours examiner visuellement le mélange pour détecter une incompatibilité ou une instabilité.
Quel est l’ordre recommandé pour ajouter des médicaments à une solution?
- Ajouter le médicament le plus concentré en premier
- Bien mélanger pour éviter les couches de concentration ou de pH
- Terminer avec les solutions les plus diluées.
Pourquoi les solutions colorées doivent-elles être ajoutées en dernier?
Pour minimiser l’effet de camouflage des précipités.
Quel est un conseil concernant l’utilisation d’additifs lors de la préparation d’un mélange?
En utiliser le moins possible pour diminuer les risques d’incompatibilités.
Pourquoi est-il important de respecter les dilutions recommandées lors de la dilution des substances?
Pour prévenir les incompatibilités.
Vrai ou Faux: Les incompatibilités médicamenteuses se manifestent toujours immédiatement.
Faux.
Quels facteurs peuvent influencer la compatibilité des médicaments?
- Concentration
- Température
- Voie d’administration
- Dilution
Quelles actions peuvent être prises en cas de problèmes d’incompatibilités?
- Exercer un bon jugement
- Bien se documenter
- Changer la voie d’administration
- Modifier la concentration du médicament
- Changer de diluants
- Ouvrir une autre voie d’accès veineux
- Rincer la tubulure entre les administrations
- Vérifier la pertinence de l’ordonnance.
Quelles sont quelques sources d’information sur la compatibilité des médicaments?
- Monographies de compagnies
- Tableaux de compatibilité
- Documentation scientifique
- Volumes de référence
- Bases de données électroniques.
Quel est un inconvénient des monographies concernant les compatibilités des médicaments?
Elles contiennent peu d’information sur les compatibilités, particulièrement pour les nouveaux médicaments.
Que développe généralement les monographies concernant les médicaments?
- Le pH pour assurer une stabilité adéquate
- La stabilité dans les solutés les plus usuels.
Quel est un problème courant dans les études sur la sécurité des produits combinés?
Il y a peu d’études faites pour déterminer la sécurité de produits combinés.
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Quel appareil permet de détecter les changements visibles à l’œil nu ?
Oeil humain
L’œil humain est utilisé pour des observations simples sans équipement spécialisé.
Quelles sont les fonctions principales d’un microscope ?
- Agrandir l’image
- Détecter les microcristaux et les précipités
- Déterminer les particules > 5μm
Le microscope est essentiel pour l’analyse détaillée des échantillons.
Quelle est la plage de taille des particules déterminée par un nanosizer ?
3-30μm
Le nanosizer est utilisé pour mesurer la taille des particules dans une préparation liquide.
L’incompatibilité physique est détectée si la taille des particules est supérieure à _______.
> 5 μm
Cela indique une séparation ou une interaction indésirable dans la préparation.
Quelles sont les caractéristiques d’un stéréomicroscope ?
- Voir en 3 dimensions
- Grossir 20 à 126 fois
- Détecter les précipités et cristaux
Le stéréomicroscope offre une perspective tridimensionnelle, utile pour l’observation de structures complexes.
Quelle est la fonction principale d’un spectrophotomètre ?
Mesurer l’absorbance des substances à différentes longueurs d’ondes
Il permet d’analyser les modifications structurales moléculaires au fil du temps.
Que permet de mesurer un pH mètre ?
Le pH de la solution
Le pH mètre est crucial pour évaluer l’acidité ou l’alcalinité d’une solution.
Quel appareil a le taux de concordance le plus faible pour la détection des incompatibilités ?
Spectrophotomètre
Le spectrophotomètre présente une concordance faible, estimée à 50%.
Quel est le taux de concordance observé avec un stéréomicroscope ?
70%
Cela indique une fiabilité raisonnable dans l’observation des incompatibilités.
Quel est le taux de concordance pour la méthode d’observation visuelle ?
++ de concordance
Cette méthode est très fiable pour détecter des changements visibles.
Quel appareil permet d’observer des changements structuraux au fil du temps ?
Spectrophotomètre
Il est utilisé pour détecter l’apparition de nouveaux pics dans un spectre d’absorbance.
Quel type de microscope permet de voir en trois dimensions ?
Stéréomicroscope
Le stéréomicroscope est particulièrement utile pour l’observation des détails complexes.
