Chap 2 - Neurotransmetteurs 1/2 Flashcards
Quels sont les rôles des neurotransmetteurs ?
1/ transmission d’information aux cellules postsynaptiques (neurones ou autres)
2/ régulation du métabolisme cellulaire
2 grands types de récepteurs postsyn
Récepteur ionotropique
ou canal ligand dépendant
Récepteur métabotropique
qui stimule une protéine G
PPSE si…
si entrée suffisante de cations
tels que Ca2+ ou Na+
> > dépolarisation»_space; PA
PPSI si…
entrée suffisante d’anions
tels que Cl-
ou sortie de cations
K+
> > hyperpolarisation
déclenchement d’un PA devient + difficile
pour être qualifiée de « neurotransmetteur »,
une molécule neuro-active doit répondre
à certains critères :
1/
2/
1/ substance doit être présente dans le neurone présyn
ainsi que les enzymes et précurseurs
permettant sa biosynthèse
2/ libération de la substance
doit se faire en réponse à une dépolarisation présyn
et doit être dépendante au Ca2+
pour être qualifiée de « neurotransmetteur »,
une molécule neuro-active doit répondre
à certains critères :
3/
4/
3/ des récepteurs spécifiques à la substance
doivent être présents au niveau de la cellule postsyn
4/ substance doit être éliminée de la fente syn
soit par dégradation soit par recapture
pour être qualifiée de « neurotransmetteur »,
une molécule neuro-active doit répondre
à certains critères
si un de ces critères n’est pas rempli la molécule est qualifiée de ?
neuromodulateur
ou neuromédiateur
> avec les NT ils sont très nbx et divers
2 catégories de NT/NM :
- molécules de petite taille
> acides aminés, acétylcholine, monoamines - molécules de grande taille
> neuropeptides et lipides
Rappel des 4 modes d’élimination du NT
1/ DIFFUSION
hors de la fente syn
» pourra alors se lier à des hétérorécepteurs de synapses voisines, être capturé par la glie ou métabolisé par différentes enzymes
2/ RECAPTURE
par des protéine transporteuses spécifiques de la membrane présyn
3/ CAPTURE PAR LA GLIE
via des protéines transporteuses spécifiques
des cellules gliales
pour recyclage»_space; précurseurs
4/ DEGRADATION ENZYMATIQUE
dans la fente synaptique
sous l’action d’enzymes de dégradation spécifiques
» produit éliminé ou précurseur
mais aussi au niveau présyn pour limiter excès de NT
Quel est le premier NT identifié
qui joue un rôle majeur à la fois dans le SNC et le SNP ?
On alors parle de ?
L’Acétylcholine (ACh)
> > système cholinergique
Au niveau du SNP l’ACh est libérée par ?
général
+ 1 et 2
Tous les neurones moteurs de la moelle épinière :
1/ neurones somatomoteurs
des muscles squelettiques (striés)
> principal NT de la jonction neuromusculaire
(ou plaque motrice)
2/ neurones pré-ganglionnaires
du SN végétatif (autonome)
Au niveau du SNP l’ACh est libérée par ?
2 et 3
3/ neurones ganglionnaires
du système parasympathique
> notamment responsables du ralentissement
du rythme cardiaque
4/ certains neurones ganglionnaires
du système sympathique
> qui innervent glandes sudoripares
et vascularisation des muscles
Au niveau du SNC l’ACh est présente dans ?
3
1/ de nombreux interneurones
des corps striés du cortex et de l’hippocampe
2/ plusieurs noyaux du télencéphale
(noyau de Meynert et noyaux du septum)
qui participent à la régulation veille/sommeil
3/ noyaux mésopontins
(au niveau du tronc cérébral)
qui régulent aussi alternance veille/sommeil
Quels sont les 2 précurseurs permettant
la synthèse de l’ACH ?
leur provenance ?
1/ la choline
> naturellement présente dans l’alimentation
et également sécrétée par le foie
2/ l’acétyl Coenzyme A
> issue du métabolisme du glucose
et stockée dans les mitochondries
Quelle enzyme spécifique est nécessaire
à la synthèse de l’ACh ?
élaborée dans ?
où la trouve-t-on ?
où se produit la synthèse de l’ACh ?
la choline acétyl-transférase ou ChAT
élaborée dans
le corps cellulaire
(puis transport axoplasmique)
ne se trouve que dans les neurones cholinergiques
» bon marqueur de ceux ci
ChAT synthétise l’ACh
dans le cytosol de la terminaison axonale
Par quoi l’ACh est-elle dégradée ?
Quels produits ?
par l’enzyme de dégradation
produite par les neurones cholinergiques :
l’acétylcholinestérase ou AChE
ACh dégradée en choline et acide acétique
> très rapide et efficace
Comment l’AChE peut elle être inhibée ?
Quelles conséquences ?
AChE cible de nbrx gaz toxiques
et de certains insecticides
qui l’inhibent
> empêche dégradation de l’ACh
> > modif transmission dans synapses cholinergiques
au niveau du muscle squelettique
et du muscle cardiaque
> > > réductions importantes
de fréquence cardiaque et tension artérielle
> > > paralysie respiratoire entraînant la mort
en cas d’inhibition irrversible de l’AChE
Quels sont les 2 types de récepteurs sur lesquels l’ACh agit ?
leurs noms proviennent de ?
- récepteurs ionotropiques
dits nicotiniques - récepteurs métabotropiques
dits muscariniques
> noms proviennent de leurs agonistes respectifs
(càd molécule qui a les mêmes propriétés
et active les même récepteurs
qu’une autre molécule)
Qu’est ce qu’un antagoniste ?
molécule qui diminue l’effet d’un NT
> compétitif :
se lie sur les mêmes récepteurs que le NT
mais n’entraine aucune réponse cellulaire
> non compétitif :
se lie sur d’autres récepteurs
qui vont bloquer l’effet du NT
Quelles sont les 2 formes de
récepteurs ionotropiques à l’ACh ?
quelles particularités ?
- récepteurs musculaires
> en particulier dans plaque motrice
> perméables aux ions Na+ - récepteurs neuronaux
> perméables aux ions Na+ et Ca2+
> laissent donc entrer bcp de cations
» activation très dépolarisante
Citer un antagoniste aux récepteurs nicotiniques
et donner son action
curare
bloque action de l’ACh ce qui bloque les muscles squelettiques largement innervés par neurones cholinergiques
» paralysie
mais aussi utilisé à très faible dose comme anesthésiant
Les fumeurs ont ils plus ou moins de récepteurs nicotiniques comparé aux non fumeurs
dans leur cortex préfrontal ?
Comment a-t-on pu observer ce phénomène ?
Plus de récepteurs chez les fumeurs
> leur densité augmente avec le tabagisme chronique pour recevoir encore davantage de nicotine
Phénomène observé par autoradiographie :
localisation des récepteurs en les assemblant avec
une version radioactive
de molécules de nicotine ou d’ACh
dans le tissu étudié
> concentration ressort par gradient de couleur
Les récepteurs métabotropiques de l’ACh
sont qualifiés de muscariniques car…
ils sont stimulés par la muscarine,
un poison contenu dans les champignons
de type amanite.
Quelles sont les deux types de formes de récepteurs muscariniques ?
Diffèrent selon quoi ?
formes inhibitrices M2-M4
et excitatrices M1-M3-M5
Récepteurs diffèrent selon
le type de protéine G
et les 2nds messagers qu’ils contrôlent
Formes inhibitrices des récepteurs muscariniques
> localiser
> rôle ?
M2 = dans le coeur
> participent au ralentissement cardiaque
M4 = au niveau présyn
> > les 2 formes inhibent Adenyl-cyclase
(enzyme permettant de produire
le 2nd messager AMP cyclique
à partir d’ATP)
Formes excitatrices des récepteurs muscariniques
> mode d’action et rôles ?
M1-M3-M5 (glandes)
qui stimulent l’enzyme
Phospholipase C (PLC)
> et participent ainsi à la contraction musculaire,
stimulent diverses sécrétions telles que la sueur,
favorisent la libération d’adrénaline
et modulent l’excitabilité des neurones.
En résumé quelles sont les deux actions possibles
des récepteurs muscariniques ?
> soit une inhibition de l’adényl cyclase,
> soit une activation de la phospholipase C (PLC)
Un des principaux antagonistes des récepteurs muscariniques est ?
effets à forte / faible dose ?
L’atropine
> contenue dans plantes herbacées,
toxique à forte dose :
Entraine la mort par paralysie respiratoire
A faible dose contrôlée :
antidote de certains gaz de combat neurotoxiques
ou pour des traitements lors de malaises
Quels acides aminés ont un rôle excitateur ?
glutamate
aspartate
Quels acides aminés ont un rôle inhibiteur ?
GABA
glycine
Pourquoi les acides aminés sont importants ?
Ils sont majoritairement responsables
de l’équilibre de la balance
excitation / inhibition
indispensable au fonctionnement normal du SNC
> Par exemple, toute diminution de leur effet inhibiteur ou toute augmentation non contrôlée de leur effet excitateur peut faire basculer la balance vers un état général d’hyperexcitation, comme c’est le cas dans l’épilepsie.
Glutamate
> importance ?
> localisation ?
> en somme ?
Le glutamate est le principal NT excitateur au niveau du SNC.
Il est localisé dans environ 50% des neurones.
Il est présent dans le cortex, le thalamus, l’hippocampe et plusieurs noyaux du tronc cérébral.
En somme, les neurones glutamatergiques
projettent dans la quasi-totalité des structures cérébrales.
Le glutamate est-il un AA essentiel ?
Non, il doit être synthétisé
dans les neurones
à partir de précurseurs locaux
Comment est synthétisé le glutamate ?
Plusieurs voies métaboliques possibles
Dans les synapses glutamatergiques
le précurseur dominant est la glutamine
qui est synthétisée dans les cellules gliales
Le glutamate est métabolisé par ?
par une enzyme de synthèse :
la glutaminase
Qu’arrive-t-il aux molécules de glutamate
une fois synthétisées ?
- stockées dans vésicules synaptiques
- puis une fois relâchées dans la fente syn
elles sont éliminées par recapture
grâce à des transporteurs spécifiques des cellules gliales
Expliquer comment cellules gliales et terminaisons synaptiques coopèrent pour assurer un approvisionnement adéquat en glutamate ?
Cycle glutamate-glutamine :
Après recapture, une fois dans les cellules gliales,
le glutamate est métabolisé en glutamine
par l’enzyme glutamine-synthétase.
> chaque molécule est en quelque sorte précurseur de l’autre
Citer les récepteurs ionotropiques au glutamate
récepteurs NMDA
et récepteurs NonNMDA
Récepteurs NMDA
> lient ?
distribution ?
perméables à ?
particularité ?
> lient spécifiquement le N-methyl-D-aspartate
> largement distribués dans tout le SNC
> perméables au Ca2+
> particularité :
sont à la fois chimio- et voltage-dépendants
càd ne laissent passer le Ca2+ que pour certaines valeurs du potentiel membranaire
récepteurs NonNMDA
> perméables à ?
on distingue principalement les récepteurs ?
> perméables au Na+
> on distingue récepteurs AMPA
et récepteurs Kaïnate
Quels récepteurs ionotropiques au glutamate
fonctionnent souvent en couplage ?
Processus complexe à la base de ?
récepteurs NMDA et récepteurs AMPA
> souvent colocalisés
activation AMPA par glutamate
» modif locales de potentiel membranaire
» autorisent passage de Ca2+ dans canaux NMDA
Processus impliqué dans les mécanismes synaptiques
à la base de l’apprentissage et de la mémorisation
Grâce à quel phénomène les récepteurs NMDA
sont-ils à la fois chimio- et voltage-dépendants ?
grâce au couplage avec les récepteurs AMPA
Que se passe-t-il lors de l’arrivée de glutamate près de récepteurs AMPA couplés à des récepteurs NMDA ?
Entrée d’ions Na+ via canaux associés au récepteur AMPA
» dépolarisation (moins négatif)
Canal associé au récepteur NMDA
reste obstrué par un bouchon d’ions Mg2+
jusqu’à ce que dépolarisation
soit suffisante (grâce à davantage de glutamate laissant entrer ions Na+)»_space; A REVOIR ET PRECISER
» alors bouchon saute et laisse entrer ions Ca2+
Quelle csq à l’augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ (via récepteurs NMDA et AMPA) ?
cascade de réactions impliquées dans la PLT
PLT impliquée dans quelle fonction cognitive ?
grâce à quelles régions cérébrales ?
Mémorisation à long terme
> activation prolongée des mêmes réseaux neuronaux
Hippocampe et notamment ses sous parties :
les cornes d’Ammon 1 et 3
le gyrus dentelé
> coordonnent stockage et récup en MLT
Csq de l’augmentation intracell
de la concentration en Ca2+
> phase précoce ?
> permet également ?
Activation de protéines kinases
ayant pour effets :
> augmentation sensibilité récepteurs au glutamate
> création de nouveaux récepteurs AMPA
> davantage de Na+ entre
> accélération dépolarisation
> bouchon de Mg2+ des récepteurs NMDA saute plus vite
L’augmentation en Ca2+ permet également
la libération de messagers
qui agissent sur le neurone présynaptique
pour augmenter la fréquence de libération des NT
Csq de l’augmentation intracell
de la concentration en Ca2+
> phase tardive ?
Protéines kinases
modifie expression des gènes
au niveau des neurones
> modifs à long terme
De quoi la PLT est elle un exemple ?
Plasticité cérébrale
> modif structure neuronale et réseaux de neurones
grâce à stimulation des protéines kinases
Que provoque l’excès de glutamate ?
sur-stimulation de ses récepteurs ionotropiques
» csq négatives sur le fonctionnement cérébral
- épilepsie
- mort cellulaire par excitotoxicité
Rôle du glutamate dans l’épilepsie
Epilepsie résulte d’une activité excessive
d’un groupe +/- important de cellules nerveuses
» provoque équivalent de court circuit dans les neurones
Excès de glutamate >> crée hyperexcitabilité neuronale en particulier des récepteurs NMDA >> équilibre excitation-inhibition perturbé >> courts circuits = crise d'épilepsie
Rôle de glutamate et aspartate
dans le phéno d’excitotoxicité
Lésion cérébrale (exp AVC)
» ischémie (insuffisance circ° sanguine)
» diminution O2 cerveau
» augmentation brutale du glutamate extracellulaire
> > hyperexcitation des neurones postsyn
entrées massives de Ca2+
mort cellulaire par apoptose
(gonflement des corps cellulaires jusqu’à destruction des membranes)
Peut on lutter contre les effets de l’excitotoxicité ?
Effets peuvent être bloqués par administration d’antagonistes des récepteurs iono du glutamate
> résultats décevants chez l’homme
(protection espérées contre atteintes dues aux AVC ou hypoxies)
Les mécanismes très complexes de l’excitotoxicité́ sont aujourd’hui soupçonnés d’être à l’origine…
des dégénérescences neuronales responsables des maladies de Parkinson et d’Alzheimer
via pollution environnementale
Effets du glutamate et de l’aspartate
contenus dans l’alimentation ?
Grand débat actuel car très répandus
(remplacement du sucre par aspartame,
glutamate comme exhausteur de goût)
> Chez l’adulte sain, l’aspartame et le glutamate ne passent pas la barrière hémato- encéphalique : ils ne peuvent pas passer dans notre cerveau lorsqu’ils proviennent de l’alimentation.
> En revanche, chez les enfants
et dans certaines pathologies chez les adultes,
ils passent la barrière hématoencéphalique
et vont se fixer sur les récepteurs ionotropiques glutamatergiques.
> > Consommés en grande quantité, ils vont jouer un rôle hyperexcitateurs sur le SNC et provoquer des malaises, des états d’hyperexcitation et des convulsions.
Récepteurs métabotropiques au glutamate
> citer les inhibiteurs et leur rôle
mGlu2, 3, 4, 7 et 8 sont inhibiteurs :
ils diminuent la libération de glutamate
et viennent ainsi moduler
les synapses glutamatergiques
et la libération de NT.
Récepteurs métabotropiques au glutamate
> citer les excitateurs et leur rôle
mGlu1 et 5 sont excitateurs :
présents au niveau de l’hippocampe,
ils catalysent le DAG (diacylglycerol)
responsable de l’activation
d’un type de protéine kinase.
Ils participent donc à la PLT
Quels sont les acides aminés inhibiteurs ?
GABA et glycine
Présenter GABA
acide gamma-amini-butyrique
principal NT inhibiteur de l’encéphale
> au moins 1/3 des synapses l’utilise
trouvé le plus souvent dans des interneurones
Synthèse et métabolisme du GABA
Principal précurseur = glutamate
> converti en GABA grâce à une enzyme :
décarboxylase de l’acide glutamique ou GAD
GAD a besoin de vitamine B6 pour assurer son activité enzymatique >> déficit dans l'alimentation peut être très grave en diminuant la synthèse de GABA et donc l'inhibition synaptique
Elimination de GABA par recapture
par transporteurs des neurones et de la glie
Citer récepteurs ionotropiques au GABA
GABA-A et GABA-C
Récepteurs GABA-A
> généralités
canaux chimio-dépendants
perméables aux ions Cl-
si activés par GABA
» entrée de Cl- provoque effet inhibiteur
(hyperpolarisation ou neutralisation des dépolarisations locales)
Récepteurs GABA-A
> cas particuliers 1
Certains possèdent sites de liaison pour
benzo, barbituriques, alcool éthylique
» potentialisent effets inhibiteurs du GABA
en augmentant flux d’entrée de Cl-
= explique effets
sédatif anesthésiant anxiolytique
de ces molécules
Récepteurs GABA-A
> cas particuliers 2
sites de liaison pour béta-carbolines
= s’opposent aux effets inhibiteurs du GABA
en provoquant fermeture canal Cl-
> substances anxiogènes et convulsivantes
Récepteurs GABA-C
même propriétés que GABA-A
mais réponse au GABA un peu plus lente
surtout exprimés au niveau de la rétine
Récepteurs métabotropiques au GABA
GABA-B
> 2 formes toutes deux inhibitrices
L’une inhibe synthèse d’AMPc (2nd messager)
L’autre augmente perméabilité au K+
Ou trouve-t-on GABA-B et quelles fonctions ?
Au niveau présyn :
Fonctions
d’autorécepteurs sur les synapses GABAergiques
et d’hétérorécepteurs sur d’autres types synaptiques
(plus rarement au niveau postsyn dans le SNC)
Implications du GABA ?
- rôle prépondérant dans l’équilibre
de la balance excit°/inhib°
- impliqué dans processus d'apprentissage et mémorisation, endormissement, dépendance aux drogues, régulation de l'humeur
Localisation de la glycine
Surtout dans la moelle et le tronc cérébral
> inhibe neurones moteurs
Peu d’effet sur neurones du cortex
Glycine synthétisée à partir de ?
Processus de métabolisation ?
Synthétisée à partir de la sérine
Après libération dans la fente,
rapidement éliminée
par transporteurs membranaires spécifiques
qui la capturent et la ramènent
au sein des cellules gliales pour dégradation
Quels sont les récepteurs à la glycine ?
Citer un inhibiteur connu ?
Récepteurs ionotropiques glycinergiques
perméables au Cl-
> fonctionnellement comparables à ceux du GABA
Inhibiteur connu = strychnine
> poison qui lève inhibition de la glycine
sur neurones moteurs
et provoque convulsions mortelles
