carcinomas, EMT's en abnormale bloedvaten Flashcards
Wat is een carcinoma? waarom is het de meest voorkomende kanker?
- kanker in de epitheelcellen (darm/huid/nier..)
- huid verdraagt meeste stress door blootstelling aan omgeving > makkelijkere mutaties > makkelijkere kankers
Wat is een EMT? Wat gebeurt er en waarom is het zo gevaarlijk?
= Epithelial Mesenchymal Transition
- normaal enkel tijdens embryonale ontwikkeling maar ook in carcinoma
- vili verdwijnen
- junctions verdwijnen
- herorganisatie cytoskelet
- apicaal-basaal polariteit verdwijnt
- transcriptiefactoren onderdrukken epitheliale eiwitten en stimuleren mesenchymale eiwitten
- productie matrix-metalloproteases (MMP’s) die matrix afbreken waardoor cellen kunnen invaderen in naburige weefsels > METASTASE (uitzaaiing) = gevaarlijkste aspect van een kanker
Wat gebeurt er met mesenchymale cellen na uitzaaiing?
Ze worden terug omgezet in epitheliale cellen via de MET (mesenchymal-epithelial transition). De kankercellen kunnen terug communiceren met elkaar en vormen zo een functioneel sterk-prolifererend kankerweefsel.
Wat is de premetastatische niche?
Een omgeving die de kankercellen elders creeeren mbhv van bepaalde moleculen, die ervoor zorgt dat de mesenchymale cellen goed worden omtvangen.
Bespreek de rol van macrofagen in wondheling
1) proinflammatoir; om wonde steriel te houden (onstekingsreactie met recrutie neutrofielen uit bloed etc.)
2) antiinflammatoir; na bepaalde tijd zal een ANDER type macrofaag antiinflammatoir werken en de proliferatie van fibroblasten stimuleren met bepaalde groeifactoren > productie van ECM componenten om wonde te genezen
vergelijk de structuur van bot met kraakbeen
bot (heel hard)
- osteocyten vervat in Type I (rigide) collageenvezels en calciumfosfaten
kraakbeen (zachter)
- chrondrocyten vervat in type II (semi-zachte) collageenvezels en proteoglycanen (gelachtig)
Wat zijn de functies van fibroblasten?
- kunnen ECM componenten maken
- kunnen differentieren in vetcellen, osteocyten/blasten, chondrocyten en glad spierweefsel
Bespreek de hermodellering van beenderen
- elk jaar ongeveer 5-10% vervangen
- osteoclasten zijn macrofagen die graven in oud bot en het weefsel fagocyteren
- osteoblasten zijn cellen gedifferentieerd uit fibroblasten die nieuw botweefsel aanvullen waar de osteoclasten hebben gegraven
- endotheelcellen maken verlengen de bloedvaten nodig in het nieuwe weefsel
- communicatie tussen verschillende osteocyten gebeurt via gap junctions
Wat is osteoporose?
‘poreuze botten’
- te actieve osteoclasten, te weinig werking osteoblasten
- gereguleerd door oestrogeen, daarom zwangere vrouwen meer gevoelig
Wat zijn endotheelcellen?
cellen die de binnenkant van bloedvaten lijnen (heel nauw om lekkage te voorkomen) en verantwoordelijk zijn voor de groei van nieuw bloedvatweefsel (bv. in hermodelleren van botten of bij hypoxie)
Hoe komt het dat bloedvaten kunnen krimpen en strekken?
door elastinevezels (dezelfde als in collageen)
Bespreek de groei van nieuwe bloedvaten bij hypoxische condities
- normaal O2 > PHD (prolyl hydroxylases) gebruiken zuurstof om HIF (hypoxia inducible factors) te hydroxyleren. Hydroxylatie leidt tot ubiquitinering en dan afbraak door proteasoom.
- hypoxie > PHD heeft geen zuurstof om HIF te hydroxyleren en HIF blijft stabiel > HIF kan zijn rol vervullen als transcriptiefactor voor VEGF (vascular endothelial growth factor) > groei bloedvat door endotheelweefsel
N.B. VEGF wordt gesecreteerd door weefselcellen en heeft invloed op endotheel (niet geproduceerd door endotheel, die hebben andere HIF’s die bloedvatnormalisatie stimuleren)
- tip cell = endotheelcell die bloedvat meetrekt (aan de top van de capillary sprout)
Welke factoren stimuleren bloedvatnormalisatie in endotheelcellen?
de HIF transcriptiefactoren (Hypoxia Inducible Factors)
Bespreek de relevantie van hypoxie in tumoren
Tumoren hebben omwille van hun snelle proliferatie veel nutrienten nodig. Er zullen bijgevolg ook bloedvaten moeten worden aangemaakt. De aard van tumoren leidt echter tot heel snelle groei van deze bloedvaten
resultaat van te snelle groei: abnormale bloedvaten die niet genoeg O2 voorzien > hypoxische toestand > heel veel VGEF secretie en andere angiogene factoren > te snelle groei bloedvaten > abormale bloedvaten > hypoxie > VGEF … (vicieuze cyclus)
Bespreek mogelijke kankertherapieeen ivm hypoxie
normalisering bloedvaten > veel lokalere tumoren en ook veel betere aanvoering medicatie zoals chemotherapieen
concreet: PHD2 inhiberen in endotheelcellen! niet in kankercellen zelf (anders terug vicieuze cyclus van angiogene factoren)
- PHD2 knockout in endotheel > cel denkt dat het in hypoxische omstandigheden zit > HIF’s van endotheel promoot bloedvatnormalisatie
(i. t.t. PHD2 knockout in kanker (weefselcellen) > kankercel denkt dat het in hypoxische omstandigheden zit > HIF’s van weefsel zorgen voor VEGF secretie > te snelle groei > abnormale bloedvaten…)
