Cancer Flashcards
Metaplasi: definition, årsag og forløb.
Def: Ændring af celler fra en fuldt differentieret celletype til en anden inden for samme fundamentale vævsart, fx en type epithel til en anden.
Årsag: Skyldes en reaktion på irritament. Fx tobaksrøg i bronkier eller ventrikelsyre i esophagus.
Forløb: Benign og reversibel, men kan udvikles til dysplasi og cancer.
Neoplasi, hvad er det for noget?
Vækst af ændrede “nye” celler, som ikke er underlagt normal vækstregulering og som fortsætter vækst efter den oprindelige vækstimulus er væk.
Genotypisk forandring: Ændringer/skade i DNA.
Fænotypisk: Ændringer i cellernes morfologi og deres interaktion med omgivelserne.
Neoplasi: Hovedgrupper.
Benign tumor: Udvikles fra normale celler og bliver sjældent maligne.
Dysplasi (Prækankrøs forandring - forstadie til cancer): Udvikles fra normale celler, og bliver undertiden maligne.
Maligne tumorer og leukæmier (malign neoplasi):
Karcinom: Udvikles fra dysplastiske epithelceller.
Sarkomer: Fra mesenkymale celler.
Maligne tumorer bliver aldrig benigne.
Karakterisering af neoplasier:
Klassifikation (alle tumorer og dysplasier): Bestemmelse af tumorcellers udgangspunkt - hvilke celler, stammer tumorens celler fra.
Gradering (Kun dysplasier og maligne tumorer): Bestemmelse af i hvilken grad de syge celler afviger fra deres udgangspunkt. “hvor slemme de ser ud i mikroskopet”. Whatever the fuck that means.
Stadieinddeling (kun maligne tumorer): Bestemmelse af primærtumors udbredning og spredning - hvor meget har det spredt sig.
Maligne neoplasier - ca. hvor stor en del kommer fra Epithelceller?
ca. 83%
Maligne neoplasier - ca. hvor stor en del kommer fra mesenkymale celler?
ca. 14%
Maligne neoplasier - ca. hvor stor en del kommer fra nervesystem?
ca. 3%
Histologisk fordeling af epitheliale neoplasier (ca.):
Epithel i alt: 83% Heraf: KirtelEpi. (adenokarcinom): 43% PladeEpi. (Planocellulært karcinom): 32% UrinvejsEpi og nyre: 7% Endokrine tumorer: 3%
Histologisk fordeling af mesenkymale neoplasier (ca.):
Mesenkymale i alt: 14% Heraf: Marv og lymfatisk væv (leukæmi mm.): 7% Knogler og bindevæv: 4% Melanocytter (malignt melanom): 3%
De seks Hallmarks of Cancer (Hint: der er syv).
- Selvforsynende med vækstsignaler.
- Nedsat følsomhed for inhiberende growth signals.
- Undgåelse af apoptose.
- Uendeligt replikativt potentiale.
- Evne til angiogenese.
- Evnen til at invadere og metastasere.
- Evnen til at undgå kroppens immunforsvar.
Hvordan kan cancerceller blive selvforsynende med vækstsignaler? (Hallmark 1)
Gain of funktion i Protooncogener (protooncogener stimulere celleprolifiration i rask celle), så de bliver til oncogener. Der skal kun en mutation til i ét allel for at skabe malign celle.
Protooncogen pathway for celleproliferation fra G0 til S fase:
Rask celle: Growth factor (GF) aktivere GF-receptor --> GFR aktiveres --> Signaleringsprotein aktiveres --> Transkription af gener somkoder for cycliner --> dannelse af cycliner --> Cycliner aktivere CDK (cycline dependant kinase, findes frit i cytosol) --> CDK-Cyclin kompleks fosforylere RBP (retinoblastoma protein) --> RBP hæmmer nu ikke længere transkriptionfaktor E2F og DNA syntese (S-fase) påbegyndes.
Mutationer kan ramme alle skridt i denne pathway som er styret af protooncogener. Fx: Protoncogener producere selv GF, disse aktiverer som regel ikke cellens egen GFR, men det kan maligne celler nogle gange således aktiveres et uendeligt proliferations-loop.
NB: Genet som koder for RBP er et tumorsuppressorgen.
Hvordan kan cancerceller få nedsat følsomhed for vækstinhiberingssignaler? (Hallmark 2)
Loss of function i tumor suppressor gener. Der skal 2 hits til, altså begge alleler af genet skal muteres/skades for at “bremsen går i stykker”.
Nævnværdige er:
RB - Retinoblastome genet, som producere RBP. RBP hæmmer overgangen fra G1 til S fasen, når det er hypofosforyleret.
P53 - Kan aktiveres på mange måder. Kontrollerer udtrykkelsen af gener som styrer: DNA repair, cell cycle arrest, senescence (celledeling stoppes, kan ikke genoptages), quiescence (celledeling stoppes, kan godt genoptages, G0 fase) og apoptose. Skade på DNA –> p53 aktiveres –> Celle cyklus stoppes –> enten repair, apoptose eller senescence.
NF2 og NF1 - neurofibrometosegener.
APC (Adenomatous polyposis coli) - Danner APC protein, som binder beta-catenin.
E-cadhering genet - binder beta-catenin og holder celler sammen.
WNT-pathway
Regulerer celle proliferation, især stamceller i knoglemarv og under embryonal udvikling.
WNT binder til receptor –> signalere til nedsat nedbrydning af beta-catenin –> øget mængde beta-catenin i cytosol –> den øgede mængde kan translokerer til nucleus og aktiverer transkriptionsfaktorer her, således celleproliferation øges.
Beta-catenin
Protooncogen.
Kan inducere celleproliferation ved at translokere til nucleus og aktivere gener hertil.
Hæmmes ved: APC binder og nedbryder beta-catenin. Samtidig fastholder det intracellulærer domæne af E-cadherin beta-catenin, som derved sænker tilgengæligheden i cytosolen. (e for epithel, disse binder epithel sammen).
Hvordan kan cancerceller undgå apoptose? (Hallmark 3)
Der er en balance i cellen imellem pro-apoptotiske gener (BAX, BAK) og anti-apoptotiske gener (BCL2, BCL-X) i cellen. Denne balance forskydes. Det er således muligt at akkumulerer neoplastiske celler på trods af både tumorsuppressor gener og protooncogener er i fin stand.
Intrinsisk (øget mitokondriel permeabilitet) og extrinsisk (FAS og FASL) pathways leder til apoptose.
Hvordan kan cancerceller have uendeligt replikativt potentiale? (Hallmark 4)
De fleste somatiske celler mister et lille stykke i hver ende af deres DNA streng hver gang cellen deles - et stykke telomer. På et tidspunkt er der således ikke mere DNA tilbage og cellen går til grunde.
Cancerceller udtrykker telomerase, som forlænger telomere efter hver celledeling, således at de kan replikeres uendeligt.
Beskriv kort cancercellers angiogenetiske egenskaber. Hallmark 5.
Tumor angiogenese styres af en balance mellem pro-angiogenetiske og inihibitoriske faktorer. Eksempler herpå:
Pro:
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
FGF
Inhibitoriske: Thrombospondin-1 (TSP-1) Angiostatin Endostatin Vasculostatin
Angiogenese kan både påbegyndes af tumorceller, inflammatoriske celler og omkringliggende bindevæv.
Angiogenese startes bl.a. ved hypoxi. Her kan nævnes hypoxia inducable factor 1alfa (HIF-1alfa), denne produceres under alle forhold men under normooxiske forhold bindes den til, og destrueres af, von Hippel-Lindau protein (VHL). Ved hypoxi kan de to ikke binde sammen –> HIF-1alfa transporteres til nucleus og aktivere transkription af pro-angiogenetiske faktorer. VHL kan således opfattes som tumorsuppressor gen.
Beskriv maligne cellers evne til at invadere og metastasere. Hallmark 6.
Omfattende proces, består af følgende trin:
Lokal invasion –> Intravasation –> Transit igennem kar –> Extravasation –> Formation af micrometastase –> formation af makrometastase.
Kan afbrydes i et hvilken som helst trin.
Beskriv kort de 4 trin i den lokale invasion (første trin i invasion&metastase)
- Loosening of intercellular junctions ved tab af E-cadhering funktion (Funktion er tabt i næsten alle epitheliale cancertyper)
- Lokal nedbrydning af basal membran og interstitset. (secenering af proteolytiske enzymer, fx urokinase (u-PA) og matrix-degraderende metalloproteaser).
- Ændring i tumercellers adhæsion til ECM proteiner. Normal “klistrer” intergriner (udtryk basalt på epi-celler) sig til ECM. Denne funktion går tabt i cancerceller.
- Locomotion. Kompleks proces. Involvere autocrine motilitets faktorer, chemotaxi og stromal produktion af paracrine motilitets effektorer.
Hallmark 7. (Evne til at undgå immunrespons).
Jeg aner det simpelthen ikke, men i bowling hvis man får 3 strikes i træk, hedder det en Turkey.
Beskriv TNM-systemet.
Talsystem til klassifikation af solide tumorer:
T = Tumor størrelse og udbredelse N = Node (lymfeknude), hvor mange LK der er afficeret. M = Metastasis; fjernmetastaser eller ej.
Indikativt for hvor alvorlig/fremskreden cancer er.
T:
Tx: tumor størrelse kan ikke bestemmes
Tis: Carcinom in situ
T0: primærtumor er ikke påviselig.
T1: Tumor ≤ 3cm i diameter.
T1a: Tumor ≤ 2cm i diameter.
T1b: Tumor >2cm, men <3cm.
T2: Tumer > 3 cm, men ≤7cm, eller tumor som: Involvere hovedbroncus mere end 2 cm distalt fra carina, invadere pleura viscerale eller er associeret med atelektase/obstruktiv pneumonitis, som når til hillusregionen - men ikke involverer hele lungen.
T3: Tumor > 7cm eller tumor som invadere en af: Thoraxvæggen, diagragma, n. phrenicus, mediastinale pleura, parietale pericardie eller en tumor i hovedbroncus under 2cm distalt for carina (uden at ramme carina). Alternativt: ved atelektase eller obstruktiv pneumonitis af hele lungen. Alternativt: flere seperate tumorer i samme lobus.
og T4: Tumor af alle størrelser som vokser ind i: Mediastinum, cor, de store kar, trachea, n. recurrens, eosophagus, vertebrae, hovedcarina, eller en eller flere seperate tumorer i en ipsilateral lungelobus.
N:
Nx: Cancer i nærliggende lymfeknyder ej målbart
N0: Ingen cancer i nærliggende LK.
N1: Spredning til til 1-3 regionale LK
N2: Spredning til 4 eller flere regionale LK.
N3: Antal og lokalitet af LK som indeholder cancer. Desto højere nr desto flere LK er afficeret.
M:
Mx: Ej målbar
M0: Ingen metastaser.
M1: Metastaser i andre dele af kroppen.
Burkitt’s Lymfom, kort beskrivelse og pathofysiologi.
Oftest translokation af MYC gen på kromosom 8. Leder til overekspression og dysregulation af MYC genet.
MYC
MYC, beskriv.
Protooncogen. Ofte set muteret i Burkitt’s lymfom. Men også set opreguleret i mange andre cancertyper.
Aktiverer vækst promoverende gener bla. CDK gener (cyclin dependant kinase). Normalt CDK stimulere således celledeling.
Represserer CDKI (CDK-inhibitorer). CDKI’er vil således normalt hæmme celle proliferation.
Ved mutationer kan der således opnås gener som udelukkende promovere celledelingen, og ikke hæmmer den.
Opregulering af MYC er også i stand til at opregulerer gener som promoverer aerobisk glykolyse (Warburg effekten), samtidig med et øget forbrug af glutamin.
Li-Fraumeni syndrom
Nedarvet mutation i p53 gen. Er forbundet med øget risiko for at få cancer i en tidlig alder. Mange forskellige cancer typer, dog oftest; Sarkoma, bryst cancer, leukæmi, hjernetumore og karcinom i cortex adrenalis.
Pt. med LFS ses ofte med tumorer i en ung alder med mulighed for multiple primærtumorer.
Familiær adenomatøs polyposis (Adenomatous polyposis coli - APC)
Nedarvet fejl i APC gen. APC genet danner APC protein som regulerer beta-catenin i cytosolen. APC er et tumorsuppressor gen, idet betacatenin promovere celledeling.
Sygdommen fører til dannelse af polypper i hele colon og rektum, nogle af disse polypper vil udvikle sig til malign cancer på et tidspunkt. Pancolektomi er behandlingen.
Peutz-Jeghers syndrom (PJS)
STK-11 mutation. STK-11 er et tumorsuppressor gen. Mucokutane lesioner EJ FÆRDIG
Ventrikel Cancer, Ætiologi
Miljøfaktorer:
- Lavt indtag af frugt og grønt
- Højt indtag af salt og nitrater.
- Rygning.
Overvægt
Gastro-esophageal refluks (Cardia)
Eksempler på protooncogener
RAS, MYC, ABL, CIS, MYB, SKI, ERB
Eksempler på tumor supressorgener
p15, p16, p19, ARF, p21, p53, APC, BRCA-1, BRCA-2. RB
Hvordan opnår man en øget ekspression af protooncogener?
- Ved infektion - virale proteiner kan påvirke en sekvens direkte, vira kan indsætte en egentlig promoter sekvens eller en enhancer sequence. Alle tre leder til øget transkriptionshastighed.
- Kromosom forandringer. Især translokation, hvor dele af protooncogenet flyttes til et andet kromosom, hvor transkriptionen er mere aktiv. Således bliver det overudtrykt i forhold til normaltilstanden.
- Ekstra kopier af genomet. Såkaldte Double Minutes (ekstra kopier af kromosomelementer, uden for selve kromosomet), kan lede til øge ekspression.
Også punktmutationer og deletioner kan lede til maligne ændringer, men disse omtales ofte kvalitative, da de ikke ændre mængden af PO’ernes produkt, men nærmere leder til en ændret funktion. Altid gain of function ved malignitet.
Knudson’s two hit theory
Hvis du ikke kan den nu, skulle du have hørt bedre efter på modul 4.
Man arver et hit på et gen, ét defekt gen, og der skal således kun en mutation til (ét hit). Efter de to hits har man således to alleler som ikke virker og man kan nu udvikle cancer for fuld allan. Klassiske eksempel er RB genet.
Gatekeeper gener vs caretaker gener
Begge er tumorsupressorgener, således en underinddeling af disse.
Gatekeeper: Regulerer celleproliferation direkte (fx APC, RB og P53).
Caretaker: Beskytter genomets integritet, stabilitet og sørger for reparation af skade på DNA (fx BRCA-1/2, MLH1/, MSH2/6 og PMS1).
Xeroderma pigmentosum
Pt med denne sygdom har en nedsat evne, til at fixe UV indicerede DNA skader.
