C16 27 OCT FLUROQUINOLONES, NITROFURANTOINE ET FOSFOMYCINE PHARMACOLOGIE Flashcards
Mécanisme d’action Fluoroquinolones
Inhibition de la réplication de l’ADN bactérien par inhibition de l’ADN gyrase (topoisomérase II) et de la topoisomérase IV
Empêche l’enroulement de l’ADN dans son cycle de réplication : bloque transcription et duplication
Topoisomérase I et III ne sont pas des cibles des FQ
Bactéricide : CMB 2 à 4× supérieures aux CMI
Déterminants de l’efficacité : ratio Cmax : CMI et SSC24/CMI
Mécanisme d’action Nitrofurantoïne :
- Mécanisme d’action unique
- La nitrofurantoïne subit une réaction de réduction par les flavoprotéines bactériennes produisant des dérivés réactifs qui inactivent ou altèrent les protéines ribosomales : inhibition des processus biochimiques aérobiques, de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et de la paroi bactérienne
- Bactéricide aux conc. atteintes ds l’urine
- Effet antagoniste avec FQ : jamais les 2 en même temps
Mécanisme d’action Fosfomycine
- Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne en inhibant la synthèse des peptidoglycans par bloquage de la formation d’acide N-acétylmuramique au niveau de la phosphoénolpyruvate synthétase
- Bactéricide
- Effet immunomodulateur
Spectre d’activité microbiologique
Fluoroquinolones
• Excellente activité sur les gram négatifs
o Entérobactéries, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis
• Pseudomonas aeruginosa (cipro > levo > moxi) *moxi n’est pas utilisable
• Effet post-antibiotique prolongé sur les Gram –
• Gram positifs pour les molécules les plus récentes (moxi)
• Mycobactérium tuberculosis : certaines FQ peuvent avoir une activité à dose élevée, levo > moxi > gati > oflox
Spectre d’activité microbiologique Nitrofurantoïne
Spectre : bactéries pouvant être présentes dans les voies urinaires (efficacité urinaire slmt)
Spectre d’activité microbiologique Fosfomycine
- Spectre large : gram positifs et négatifs (retenir : ensemble des pathogènes urinaires, sauf Pseudomonas et Acinetobacter baumannii)
- Effet synergique avec bêta-lactamines, aminosides et fluoroquinolones
- Mécanismes de résistance
Fluoroquinolones :
- Si groupement méthoxy en position 8 (moxi et gati) : diminution des résistances
- Résistance facilitée si exposition répétée ou si Cp < CMI ou MPC (mutant prevention concentration)
- Résistance de haut niveau : plus d’un mécanisme de résistance
- En clinique : attn à P. aeruginosa, S. pneumonia, S. aureus, E. coli et infections chroniques (fibrose kystique, plaies chroniques, infx urinaires avec sonde)
- Pseudomonas : résistance possible si monothérapie (double couverture peut être nécessaire)
1) Mutation altèrant la cible (topoisomérase II : GyrA et GyrB et IV : ParC et ParE)
o Mutation d’AA sur une région de l’ADN appelée « Région de détermination de la résistance aux quinolones »
o Augmentation de la CMI mais demeure < Cp (sauf P. aeruginosa)
o Peut se développer en cours de traitement
o Certaines bactéries peuvent vivre avec slmt ADN gyrase (topoiso II)
o Gram positifs : topoiso IV + susceptible aux FQ (mutation surtout sur ParC, souches hautement résistantes de S. aureus et S. pneumonia : mutations additionnelles sur ParE/GyrA)
o Gram négatifs : ADN gyrase + susceptible aux FQ (mutation surtout sur GyrA)
2) Pompes à efflux : perméabilité
o Gram positifs et négatifs, non-spécifiques et énergie-dépendantes
o Pneumocoque (surtout cipro) et Pseudomonas
o Sélection lors du traitement
o Classes touchées : -lactamines, imipenème, tétracyclines
3) Plasmide de résistance
o Nommé QnrA
o Plasmide peut causer directement la résistance
o Provoque synthèse d’une protéine qui protège les topoisomérases de l’inhibition causée par les FQ
o Surtout étudié chez les grams négatifs
Mécanismes de résistance Nitrofurantoïne
- Interférence avec nombreux processus bactériens explique l’absence de résistance acquise
- Résistance chromosomique ou par plasmide : inhibition de nitrofuran reductase
Mécanismes de résistance Fosfomycine
Peu ou pas de résistance croisée
1) Résistance chromosomique
o Mutation sur système de transport
o Enzyme modifiant/inactivant la fosfomycine
2) Plasmide de résistance
o Métalloglutathion transférase et glutathion S-transférase : lien covalent inactivant fosfomycine
Effets indésirables Fluoroquinolones
Bien toléré en général
Gastro-intestinaux : No/Vo, diarrhée, dlr abdo, AST/ALT
SNC : étourdissements, céphalées, insomnie, modification humeur
Peau & muqueuses : éruptions cutanées, prurit
Musculo-squelettiques : altération croissance cartilage et érosion, tendinite, rupture tendon d’Achille
Laboratoires : leucopénie, éosinophilie, hépatotoxicité, hypo/hyperglycémie
Pts atteints de myasthénie grave : risque de faiblesse musculaire et de difficultés respiratoires accrues
Prolongation de l’intervalle QTc (rare) : arythmies surtout si QTc > 500msec
FR : femme, hypoK, FC < 50/min, IC, digoxine, hypoMg, certains antiarythmiques
Surinfection à C. difficile (risque 2× + grand avec les FQ vs autres antibios)
FR : Âge avancé, hospit
Effets indésirables Nitrofurantoïne
- Bénins : diminution de l’appétit, nausées et vomissements
* Rares graves : anémie hémolytique, hépatiques, immunologiques, neurologiques, respiratoires
Effets indésirables Fosfomycine
- Gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, dlr abdo, dyspepsie
- Autres : céphalées, étourdissements, dlr dorsale, faiblesse, vaginite, rhinite, pharyngite
- Valeurs de laboratoire augmentées : éosinophiles, bilirubine, AST et ALT
- Surinfection fongique ou C. difficile
- IV : surcharge sodique (attn si IC), hypoK, dlr site d’injection
Interaction Fluoroquinolones
- Théophilline : diminuer les doses de 50% dès le début du traitement avec cipro
- Cations divalents (Al, Mg, Ca, Fe, Zn, antiacides) : FQ 2h avant ou 6h après
- Warfarine : monitorer RNI
Interaction Nitrofurantoïne
- Sévère : fluconazole ( risque toxicité hépatique/pulmonaire)
- Modérée : norfloxacine (antagonisme)
- Mineure : acide folique ( des conc, mais pas de supplémentation nécessaire)
Interaction Fosfomycine
• Mineure : métoclopramide (( des conc par motilité GI)
