Biologie des tumeurs - Empreinte moléculaire Flashcards
Pour passer de G0 à G1, les ¢ doivent…
Être recrutées
Entrée seulement sous l’effet de facteurs de croissance ou des signaux de la matrice extra¢
En G1, les ¢ ont besoin de…
Facteurs de croissance pour avancer dans le cycle
Après G1: pour passer à S…
Point de restriction: G1/S
-Poste frontalier, évaluation du matériel génétique
Phase S
Réplication du matériel génétique
Fin de G2
2e point de contrôle: G2/M
intégrité du matériel répliqué évaluée avant que la ¢ ne passe en phase de division
Régulateurs du cycle cellulaire
- Cyclines
- CDK
- Leurs inhibiteurs (p21, p27, p57)
Les niveaux de […] varient pendant le cycle alors que le niveau des […] reste le même
- diverses cyclines
2. CDKs
Les CDKs doivent être activés par…
Liaison par cycline.
Activation = pousse la ¢ dans le cycle ¢ en phosphorylant des protéines cibles requises.
Cyclines
A
B
D
E
Effet des signaux de croissance
Agissent sur cyclines -> lient CDKs -> phosphorylation de RB -> production de E2F -> transcription de d’autres cyclines (A et B)
2 changements principaux des ¢ mutées
- Insensible aux signaux d’inhibition
- Auto-suffisance envers les signaux
2 facteurs qui vont promouvoir les autres (changements principaux)
- Inflammation chronique
- Instabilité génomique
Proto-oncogènes
Gènes normaux
Oncogènes
Proto-oncogènes ayant subit une mutation favorisant leur activation (production/fonction indépendante des facteurs de croissances ou éléments régulateurs)
Croissance autonome des oncogènes
- Résulte de mutations ponctuelles, translocations, amplifications dans un proto-oncogène
- Mutations dominantes
Réponse normale des ¢ aux facteurs de croissance. Étapes
- Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur
- Activation transitoire du récepteur
- Transmission du signal via prot. transductrices
- Activation de facteurs de transcription
- Entrée et progression la ¢ dans le cycle cellulaire/division ¢
Ex. de facteurs de croissances
- PDGF-ß
- FGF
- TGF-a
- HGF/Scatter factor (ostéosarcome chien)
Récepteurs de facteurs de croissance
-Activité tyrosine kinase (prend un phosphate d’un ATP et l’ajoute à une autre molécule sur un résidu tyrosine)
Composition d’un récepteur avec activité tyrosine kinase
- Domaine externe
- Prot. transmembranaire
- Domaine cytoplasmique avec activité thyrosine kinase
Mutations des récepteurs tyrosine kinase
Amplification
Activation constitutive
2 exemples de récepteurs tyrosine kinase muté
HER2/Neu/ERBB2
Kit (c-KIT)
-Paroi des ¢ hématopoïétiques
Caractéristiques des protéines transductrices de signaux
- Dans membrane plasmique
- Transmet signaux au noyau
La prot. transductrice la + souvent mutée dans les cancers
Oncoprotéine RAS (3 chez l’humain : N-RAS, H-RAS, K-RAS)
Oncoprotéine RAS
- Voie RAS/MAPK
- Membre d’une protéine de la familles de protéines G
Protéine RAS mutée maintenue dans…
État d’activation continue
Ex. de tumeurs pulmonaires canines avec RAS
Adénome bronchiolo-alvéolaire, carcinomes spinocellulaires
Peu fréquent dans autres types de tymeurs
Facteurs de transcription
MYC MYB JUN FOS REL
Lient ADN et déclenchent la transcription de gènes liés à la prolifération cellulaire (cyclines)
Facteurs de transcription normalement exprimé dans toutes les ¢ eucaryotes
MYC
Suit activation de la voie RAS/MAPK
Influence expression de 25% des gènes et de ++ gènes de la division cellulaire
Propriétés de MYC dans ¢ cancéreuses
- Active transcription de ++ gènes du cycle (Cycline D)
- Augmente expression de gènes impliqués dans glycolyse aérobie
- Peut déclencher expression de la télomérase
- Capable de reprogrammer une ¢ somatique en une ¢ souche
- Amplifié par cancers mammaires chez le chien
Protéines impliquées dans l’activation du cycle cellulaire
- Cyclines (surtout D) et CDKs
- Mutations présentes dans plusieurs cancers chez l’humain (cancer du poumon, carcinome spinocellulaire gorge, carcinome pancréatique, carcinome urothéliaux)
Oncogènes résumé
Facteurs de croissance Récepteurs de facteurs de croissance Prot. responsables de la transduction de signaux Facteurs de transcription Prot. régulatrice du cycle ¢
Facteurs de croissance (résumé)
PDGF-ß
FGF
TGF-a
HGF
Récepteurs de croissance (résumé)
EGFR (ERBB1, ERBB2/HER2/neu)
Prot. responsables de la transduction de signaux (résumé)
Prot. lient GTP (N-RAS, H-RAS, K-RAS)
Facteurs de transcription (résumé)
Myc
Prot. régulatrice du cycle ¢ (résumé)
Cyclines
CDK4
Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
- Mutation dans les suppresseurs tumoraux
- Gènes freinant la progression dans le cycle ou la prolifération ¢ en général
Gène suppresseur tumoral
Perte de fonction dans les gènes tumoraux est récessive
Gouverneur du cycle ¢
RB
Mutations contribuant au cancer liées à Rb
- Empêche liaison Rb/E2F
- Garde Rb hyperphosphorylé
Ex. de cancer lié à Rb
Papillomavirus produisant prot. E7 qui lie le site de E2F.
Gardien du génome
Gène TP53
Responsable de la pause à G1/S
p53
Dommage légers à G1/S
Cycle bloqué et ADN réparé avant phase S
Dommages importants/irréversibles à G1/S
¢ passe en sénescence
Programme d’apoptose amorcé
Signaux activant p53
- Stress ¢ (hypoxie)
- Dommage à ADN
- Raccourcissement des télomères
p53 est…
facteur de transcription qui lie le promoteur et favorise la transcription de ++ gènes.
¢ normales contiennent peu de…
p53
Rôle de MDM2 et MDM4
- Favorisent dégradation de p53 quand ¢ en a ø besoin
- MDM2 lie p53 à ubiquitine et favorise sa dégradation dans protéasome
Si activé, p53 va…
- Arrêt temporaire du cycle (réparation ADN)
- Arrêt permanent du cycle (sénescence)
- Induit apoptose
p53 est muté dans…
50% des tumeurs humaines
TP53 muté à la naissance (comme Rb)
Syndrome de Li-Fraumeni
Comment p53 décide quels gènes sont transcris?
Question d’affinité
Affinité de p53
- Grande pour promoteurs de gènes qui réparent ADN
- Modérée pour promoteurs qui déclenchent la sénescence
- Faible pour promoteurs déclenchent apoptose
Effet d’un traitement chimio/radio sur p53
- ¢ cancéreuse avec p53 fonctionnel meurent par apoptose
- ¢ cancéreuse avec p53 dysfonctionnel vont avoir un phénotype mutateur qui n’initieront pas l’apoptose = CHIMIORÉSISTANCE
Inhibiteurs de signaux mitogènes
AOC/APC: voie des Wnts
Inhibiteur de la progression dans le cycle cellulaire
p16, p14
Inhibiteur d’invasion et de métastases
CDH1/E-cadherin
Facteurs de réparation de l’ADN
BRCA1, BRCA-2, ATM
APC/ß-catenin
Fréquemment déréglé dans carcinomes du colon chez le chien
Caractéristiques des ¢ cancéreuses
- Métabolisme altéré
- Évitement de l’apoptose
- Potentiel réplication illimité
Métabolisme altéré (effet Warburg)
Utilisation de la glycolyse même en présence d’O2
Où retrouve-t-on l’effet Warburg autre quand dans les ¢ cancéreuses?
- Développement embryonnaire normal
- Croissance active
Évitement de l’apoptose
Voie extrinsèque
Voie intrinsèque
Voie extrinsèque (évitement de l’apoptose)
- augmentation des molécules antiapoptotiques
- diminution des protéines proapoptotiques
- perte de fonction de récepteurs de mort
Voie intrinsèque (évitement de l’apoptose)
-surexpression de protéines anti-apoptotiques (BCL2)
contribue à résistance au traitement
Potentiel réplication illimité (3 facteurs)
- Évasion de sénescence
- Évasion de la crise mitotique
- Capacité de renouvellement
Évasion de la sénescence
-p16 non fonctionnelle (Rb maintenu inactif, ø blocage du passage en phase S, MDM2 continue à promouvoir la destruction de p53)
Évasion de crise mitotique
Réactivation des la télomérase dans ¢ cancéreuse
- Rallongement des télomères
- Évasion de la crise mitotique
Procédure diagnostic d’un cancer
- Cytologie
- Biopsie
Évaluation histopathologique
- Morphologie de la masse et évaluation des marges
- Encapsulation/invasion
- Différenciation
- Atypie cellulaire
- Stroma
- Nb de mitoses
- Nécrose
- Invasion vasculaire
Évaluation du grade et du stade
*** IMPORTANT EXAMEN
Qualitatifs pour:
- Déterminer l’agressivité d’une tumeur
- Évaluer son étendue
- Établir un pronostic
***Évaluation du grade fait par…
Pathologiste
***Évaluation du stade fait par…
Clinicien
Évaluation du grade
1,2,3
- Basé sur critères histopathologiques définis
- Critères définis pour chaque type de cancer
- Ex. architecture de la tumeur, différenciation des ¢, nb de mitoses sur 10 champs à 400x
Tests immunohistochimiques et moléculaires additionnels
- Colorations spéciales (bleu de toluidine, grimelius, MVP)
- Tests immunohistochimiques (CD79a, CD3, CD18, cytokératine, etc.)
- Tests moléculaires (test de clonalité; lymphome, test PCR pour identifier des virus)
Évaluation des marges chirurgicales
Évaluation de grade
Évaluation du stade
Basé sur TNM
- T = taille (T1, T2, T3, T4)
- N = étendue aux noeuds lymphatiques régionaux (N0, N1, N2, N3)
- M = présence ou non de métastase à distance (M0 et M1)
