Barrieren

Question 1

Bioverfügbarkeit, Bioäquivalenz

Answer 1

Beschreibung der Absorptionsrate und der aufgenommenen Wirkstoff-Menge und damit Verfügbarmachen am Wirkort

Bioäquivalenz macht die Bioverfügbarkeit verschiedener Formulierungen vergleichbar

Question 2

Aufbau Zellmembran

Answer 2

Flexible Lipiddoppelschicht aus phospholipiden, Cholesterol und Glykolipiden, in unterschiedlichen Zusammensetzungen

Außen: hydrophil, innen: hydrophob

Oberflächenproteine: als Zelloberflächenrezeptoren, Enzyme, Oberflächenantigene und Transportmoleküle

Question 3

Oberflächenproteine

Funktionen, Arten

Answer 3

Als Oberflächenantigene, -rezeptoren (erkennen Hormone, Histamine, GI-Peptide etc.), Enzyme, Transportmoleküle

Besitzen oft hydrophobe und hydrophile Bereiche

Arten:

• integrale Proteine (besitzen hydrophobe Bereiche, die in die Doppelschicht eingebettet sind)
• Glykoproteine: tragen Polysaccharidketten, die verantwortlich für Zellerkennung und immunologisches Verhalten sind
• Periphere Proteine (hängen oft an einem integralen Protein; spectrin und ankyrin Proteine, bilden Cytoskelett; Struktur- und Transportfunktionen)

Question 4

Epithel

Answer 4

Spezialisierte Zellstrukturen, welche Organe und Gewebe umgibt; eine Art Aussenmembran von Organen

Aufgaben: Transport, Barriere, Sekretionsprozesse, Schutz

Question 5

Epithel

Aufbau

Answer 5

Eine Schicht Strukturprotein (meist Kollagen) = Basale Lamina, auf der eine oder mehrere Schichten von Epithelzellen sitzen.

Question 6

Arten von Epithelien

Answer 6

Simples Plattenepithel: dünne Schicht abgeflachter Epithelzellen, relativ permeabel; meist in Blutgefäßen

Simples Säulenepithel: eine Schicht aus säulenförmigen Epithelzellen, Bauch- und kleine Organe

Transitionsepithelien: einige Epithelzellschichten aus Zellen verschiedener Größen und Formen; sehr flexibel

Geschichtete Plattenepithelien: einige Zellen dick, in Bereichen mit viel Feuchtigkeit (Mund, vagina)

Haut: äußere Zellen füllen sich mit Keratin und sterben ab; dadurch gute Barriere, nicht sehr permeabel, Schutz

Question 7

Intermembranraum

Aufbau

Answer 7

Etwa 20nm Platz

Dazwischen: Glykokalyx, glykoproteine, Bindeproteine (z.B. Fibronectin)

Question 8

Intermembranraum

Diffusion

Answer 8

Kleine Moleküle: sehr gut, da der Intermembranraum mit extrazellulärer Flüssigkeit gefüllt ist

Question 9

Epithelien

Zellverbindungen

Answer 9

Größerer Bedarf für chemische und physikalische Barriere, deshalb sind die Epithelien verbunden, um Diffusion zwischen den Zellen zu vermeiden

• tight junctions
• gap junctions
• Desmosomen

Question 10

Tight junctions

Answer 10

Spezifische Proteine in zwei benachbarten Plasmamembranen kommen in Kontakt über den Interzellularraum hinweg - Gürtelartige Struktur um das Epithel herum, nur etwa 0.2nm Platz zwischen den Zellen.

Impermeabel für kolloidale Partikeln, small molecules und Ionen, manchmal sogar Wasser.

Question 11

Gap junctions

Answer 11

Eher ein Kommunikationsweg zwischen den Zellen als ein Adhäsionsobjekt.

Raum zwischen den Zellen am Ort der Gap junction: etwa 2-3nm, auf relativ großer Fläche

In diesem Bereich: Protein Connexin, welches röhrenförmige Cluster mit einer zentralen Pore bildet. Cluster sind in beide Zellmembranen eingebettet, sodass ein Weg zwischen den beiden Zellen entsteht, über den z.b. Cytoplasma transportiert werden kann

Moleküle < 1200Da können durch die gap junctions passieren, also etwa 1.5nm breite Röhren

Question 12

Desmosomen

Answer 12

Kleine Strukturen, welche benachbarte Zellen aneinander binden, häufig in Gewebe, welches mechanischem Stress unterworfen wird (Herz, Haut, Gebärmutter)

Ermöglichen es Gruppen von Zellen, als strukturierte Einheiten zu funktionieren

Question 13

Epithelien in den verschiedenen Körperregionen

Answer 13

Mund: unverhorntes Plattenepithel
Darm: Epithel mit Bürstensaum (Mikrovilli zur Oberflächenvergrößerung
Haut: verhorntes Plattenepithel
Lunge: Flimmerepithel

Question 14

Transportmechanismen

Answer 14

• passiver transzellulärer Transport
• trägergebundener Transport
• rezeptorgebundener Transport
• passiver parazellulärer Transport

Auch Kombinationen möglich.

Question 15

Transzellulärer Transport

Answer 15

Transport von Molekülen durch die Epithelzellen, meist durch Diffusion

Phosphorlipiddoppelschicht ist extrem impermeabel, außer für kleine Moleküle wie Wasser, Ethanol oder O2. Diese Moleküle diffundieren passiv durch die Membran.

Question 16

Diffusion

Fick´sches Gesetz

Answer 16

J = -D (dC/dx)
J = D [(C1-C2)/h]
D = kT / 6 * pi * eta * r

J: Flux durch eine Fläche,
C1, C2: Konzentrationen von Donor und Rezeptor
h: Membrandicke
D: Diffusionskoeffizient

Beeinflussung der Aufnahme möglich durch Erhöhung der externen Wirkstoffkonzentration oder Auswahl des Wirkstoffs, sodass D groß wird.

Question 17

Diffusionskoeffizient beeinflussen

Answer 17

Besonders wichtig: Löslichkeit des Wirkstoffes, Molekulargewicht des Wirkstoffes

Question 18

Transport

Löslichkeit

Answer 18

Ein Molekül, das in einer Hydrophoben Membran diffundieren soll, muss darin löslich sein. Genauso muss es löslich in wässrigen Systemen sein, damit es in der extrazellulären Flüssigkeit diffundieren kann

Der Verteilungskoeffizient beschreibt die relative Löslichkeit innerhalb eines Lösemittelpaares (meist Wasser und Octanol).

Hydrophobe Moleküle sind meist in nicht-polaren Flüssigkeiten löslich und besitzen einen großen Verteilungskoeffizienten, hydrophile Moleküle eher in wässrigen Lösungen, besitzen einen niedrigen Verteilungskoeffizienten.
Nur bei mittleren P wird das Molekül sowohl durch die Membran als auch durch die extrazelluläre Flüssigkeit sowie in die Zelle frei diffundieren können.

Solubility-Limited drugs: besitzen hohes oder niedriges P

Log(P) = unionisiertes Molekül in der org. Phase / unionisiertes Molekül in der wässr. Phase

Log(P) = 0: gleiche Löslichkeit in organischer und wässriger Phase
Log(P) = 2: etwa idealer Verteilungskoeffizient

Question 19

Transport

Molekulargewicht

Answer 19

Kleine Moleküle diffundieren schneller als große.

Question 20

Passiver parazellulärer Transport

Answer 20

Diffusion von kleinen Molekülen (<300 Da) an den Zellen vorbei, durch kleine Zwischenräume/Poren zwischen den Zellen; begünstigt deshalb hydrophile Moleküle

Question 21

Distributionskoeffizient

Answer 21

Berücksichtigt im Gegensatz zum verteilungskoeffizienten auch das Dissoziieren von schwachen Säuren und basen, also die pH-Abhängigkeit. Der Verteilungskoeffizient ist nur im Kontext von nichtionisierten Molekülen zu sehen.

D(distr) = [HA]org / [HA]aq + [HA]org

Mit
pH = pKa + log([A-]/[HA])

log(P / Ddistr-1) = pH - pKa

Question 22

Log(P) im Zusammenhang mit Absorption

Answer 22

Faustregel für orale Applikation:
logP zwischen 1 und 3 zeigen gute Absorption
logP größer 6 oder kleiner -3 haben schlechte Transportcharakteristika

Sehr unpolare Moleküle verbleiben in den lipophilen Regionen der Membranen
Sehr polare Moleküle haben eine geringe Bioverfügbarkeit weil sie nicht durch die Membranbarrieren durch kommen

Parabolischer Zusammenhang zwischen logP und Transport

Question 23

Trägergebundener Transport

Answer 23

Beinhaltet die Interaktion des Wirkstoffes mit einem spezifischen Transporter oder Carrier, der den Wirkstoff transferiert

Wichtig: sättigbarer Transport
Wenn die externe wirkstoffkonzentration sehr hoch ist, ist die Carrierkonzentration geschwindigkeitslimitierend; Erhöhung der Wirkstoffkonzentration hat dann keinen Effekt!

Question 24

Rezeptorgebundener Transport

Answer 24

Ist der Transfer einer externen Substanz ins Zellinnere aufgrund eines Rezeptorsignals

Ein Teil der Membran stülpt sich aus und wickelt sich um das Objekt, zieht es in die Zelle (Cytosis). Auch möglich für größere Moleküle, die nicht diffundieren können

Question 25

Parazellulärer Transport

Answer 25

Passieren des Wirkstoffes durch Poren, die durch die tight junctions entstehen; meist benutzt von polaren, hydrophile Wirkstoffen, die schlecht durch die Membranen kommen.

Der Anteil des parazellulären Transports ist beschränkt, da nur 0.01% der absorptiven Oberfläche aus tight junctions bestehen.

Außerdem ist die Porenweite sehr niedrig, weshalb nennenswert grosse Moleküle nicht absorbiert werden können