Barrieren Flashcards
Bioverfügbarkeit, Bioäquivalenz
Beschreibung der Absorptionsrate und der aufgenommenen Wirkstoff-Menge und damit Verfügbarmachen am Wirkort
Bioäquivalenz macht die Bioverfügbarkeit verschiedener Formulierungen vergleichbar
Aufbau Zellmembran
Flexible Lipiddoppelschicht aus phospholipiden, Cholesterol und Glykolipiden, in unterschiedlichen Zusammensetzungen
Außen: hydrophil, innen: hydrophob
Oberflächenproteine: als Zelloberflächenrezeptoren, Enzyme, Oberflächenantigene und Transportmoleküle
Oberflächenproteine
Funktionen, Arten
Als Oberflächenantigene, -rezeptoren (erkennen Hormone, Histamine, GI-Peptide etc.), Enzyme, Transportmoleküle
Besitzen oft hydrophobe und hydrophile Bereiche
Arten:
- integrale Proteine (besitzen hydrophobe Bereiche, die in die Doppelschicht eingebettet sind)
- Glykoproteine: tragen Polysaccharidketten, die verantwortlich für Zellerkennung und immunologisches Verhalten sind
- Periphere Proteine (hängen oft an einem integralen Protein; spectrin und ankyrin Proteine, bilden Cytoskelett; Struktur- und Transportfunktionen)
Epithel
Spezialisierte Zellstrukturen, welche Organe und Gewebe umgibt; eine Art Aussenmembran von Organen
Aufgaben: Transport, Barriere, Sekretionsprozesse, Schutz
Epithel
Aufbau
Eine Schicht Strukturprotein (meist Kollagen) = Basale Lamina, auf der eine oder mehrere Schichten von Epithelzellen sitzen.
Arten von Epithelien
Simples Plattenepithel: dünne Schicht abgeflachter Epithelzellen, relativ permeabel; meist in Blutgefäßen
Simples Säulenepithel: eine Schicht aus säulenförmigen Epithelzellen, Bauch- und kleine Organe
Transitionsepithelien: einige Epithelzellschichten aus Zellen verschiedener Größen und Formen; sehr flexibel
Geschichtete Plattenepithelien: einige Zellen dick, in Bereichen mit viel Feuchtigkeit (Mund, vagina)
Haut: äußere Zellen füllen sich mit Keratin und sterben ab; dadurch gute Barriere, nicht sehr permeabel, Schutz
Intermembranraum
Aufbau
Etwa 20nm Platz
Dazwischen: Glykokalyx, glykoproteine, Bindeproteine (z.B. Fibronectin)
Intermembranraum
Diffusion
Kleine Moleküle: sehr gut, da der Intermembranraum mit extrazellulärer Flüssigkeit gefüllt ist
Epithelien
Zellverbindungen
Größerer Bedarf für chemische und physikalische Barriere, deshalb sind die Epithelien verbunden, um Diffusion zwischen den Zellen zu vermeiden
- tight junctions
- gap junctions
- Desmosomen
Tight junctions
Spezifische Proteine in zwei benachbarten Plasmamembranen kommen in Kontakt über den Interzellularraum hinweg - Gürtelartige Struktur um das Epithel herum, nur etwa 0.2nm Platz zwischen den Zellen.
Impermeabel für kolloidale Partikeln, small molecules und Ionen, manchmal sogar Wasser.
Gap junctions
Eher ein Kommunikationsweg zwischen den Zellen als ein Adhäsionsobjekt.
Raum zwischen den Zellen am Ort der Gap junction: etwa 2-3nm, auf relativ großer Fläche
In diesem Bereich: Protein Connexin, welches röhrenförmige Cluster mit einer zentralen Pore bildet. Cluster sind in beide Zellmembranen eingebettet, sodass ein Weg zwischen den beiden Zellen entsteht, über den z.b. Cytoplasma transportiert werden kann
Moleküle < 1200Da können durch die gap junctions passieren, also etwa 1.5nm breite Röhren
Desmosomen
Kleine Strukturen, welche benachbarte Zellen aneinander binden, häufig in Gewebe, welches mechanischem Stress unterworfen wird (Herz, Haut, Gebärmutter)
Ermöglichen es Gruppen von Zellen, als strukturierte Einheiten zu funktionieren
Epithelien in den verschiedenen Körperregionen
Mund: unverhorntes Plattenepithel
Darm: Epithel mit Bürstensaum (Mikrovilli zur Oberflächenvergrößerung
Haut: verhorntes Plattenepithel
Lunge: Flimmerepithel
Transportmechanismen
- passiver transzellulärer Transport
- trägergebundener Transport
- rezeptorgebundener Transport
- passiver parazellulärer Transport
Auch Kombinationen möglich.
Transzellulärer Transport
Transport von Molekülen durch die Epithelzellen, meist durch Diffusion
Phosphorlipiddoppelschicht ist extrem impermeabel, außer für kleine Moleküle wie Wasser, Ethanol oder O2. Diese Moleküle diffundieren passiv durch die Membran.
Diffusion
Fick´sches Gesetz
J = -D (dC/dx) J = D [(C1-C2)/h] D = kT / 6 * pi * eta * r
J: Flux durch eine Fläche,
C1, C2: Konzentrationen von Donor und Rezeptor
h: Membrandicke
D: Diffusionskoeffizient
Beeinflussung der Aufnahme möglich durch Erhöhung der externen Wirkstoffkonzentration oder Auswahl des Wirkstoffs, sodass D groß wird.
Diffusionskoeffizient beeinflussen
Besonders wichtig: Löslichkeit des Wirkstoffes, Molekulargewicht des Wirkstoffes
Transport
Löslichkeit
Ein Molekül, das in einer Hydrophoben Membran diffundieren soll, muss darin löslich sein. Genauso muss es löslich in wässrigen Systemen sein, damit es in der extrazellulären Flüssigkeit diffundieren kann
Der Verteilungskoeffizient beschreibt die relative Löslichkeit innerhalb eines Lösemittelpaares (meist Wasser und Octanol).
Hydrophobe Moleküle sind meist in nicht-polaren Flüssigkeiten löslich und besitzen einen großen Verteilungskoeffizienten, hydrophile Moleküle eher in wässrigen Lösungen, besitzen einen niedrigen Verteilungskoeffizienten.
Nur bei mittleren P wird das Molekül sowohl durch die Membran als auch durch die extrazelluläre Flüssigkeit sowie in die Zelle frei diffundieren können.
Solubility-Limited drugs: besitzen hohes oder niedriges P
Log(P) = unionisiertes Molekül in der org. Phase / unionisiertes Molekül in der wässr. Phase
Log(P) = 0: gleiche Löslichkeit in organischer und wässriger Phase Log(P) = 2: etwa idealer Verteilungskoeffizient
Transport
Molekulargewicht
Kleine Moleküle diffundieren schneller als große.
Passiver parazellulärer Transport
Diffusion von kleinen Molekülen (<300 Da) an den Zellen vorbei, durch kleine Zwischenräume/Poren zwischen den Zellen; begünstigt deshalb hydrophile Moleküle
Distributionskoeffizient
Berücksichtigt im Gegensatz zum verteilungskoeffizienten auch das Dissoziieren von schwachen Säuren und basen, also die pH-Abhängigkeit. Der Verteilungskoeffizient ist nur im Kontext von nichtionisierten Molekülen zu sehen.
D(distr) = [HA]org / [HA]aq + [HA]org
Mit
pH = pKa + log([A-]/[HA])
log(P / Ddistr-1) = pH - pKa
Log(P) im Zusammenhang mit Absorption
Faustregel für orale Applikation:
logP zwischen 1 und 3 zeigen gute Absorption
logP größer 6 oder kleiner -3 haben schlechte Transportcharakteristika
Sehr unpolare Moleküle verbleiben in den lipophilen Regionen der Membranen
Sehr polare Moleküle haben eine geringe Bioverfügbarkeit weil sie nicht durch die Membranbarrieren durch kommen
Parabolischer Zusammenhang zwischen logP und Transport
Trägergebundener Transport
Beinhaltet die Interaktion des Wirkstoffes mit einem spezifischen Transporter oder Carrier, der den Wirkstoff transferiert
Wichtig: sättigbarer Transport
Wenn die externe wirkstoffkonzentration sehr hoch ist, ist die Carrierkonzentration geschwindigkeitslimitierend; Erhöhung der Wirkstoffkonzentration hat dann keinen Effekt!
Rezeptorgebundener Transport
Ist der Transfer einer externen Substanz ins Zellinnere aufgrund eines Rezeptorsignals
Ein Teil der Membran stülpt sich aus und wickelt sich um das Objekt, zieht es in die Zelle (Cytosis). Auch möglich für größere Moleküle, die nicht diffundieren können
Parazellulärer Transport
Passieren des Wirkstoffes durch Poren, die durch die tight junctions entstehen; meist benutzt von polaren, hydrophile Wirkstoffen, die schlecht durch die Membranen kommen.
Der Anteil des parazellulären Transports ist beschränkt, da nur 0.01% der absorptiven Oberfläche aus tight junctions bestehen.
Außerdem ist die Porenweite sehr niedrig, weshalb nennenswert grosse Moleküle nicht absorbiert werden können
