APP 3 Flashcards
Décrire ce qu’est la réaction immunitaire inée.
- Médiée par des cellules et des protéines toujours présentes et prêtes au combat contre les microbes (mécanismes de défense non spécifiques)
- Entre immédiatement en action en réponse à une infection
- première étape dans la défense de l’hôte contre les infections - Composantes:
A. Barrière épithéliale (peau, tractus GI, tractus respiratoire) : prévient l’entrée des microbes
B. Leucocytes phagocytaires (neutrophiles + macrophages) : détruisent systématiquement tout ce qu’il considère comme étant étranger.
C. Cellule spécialisée: NK
D. Protéines plasmatiques (complément) - Réactions: 2 types de réactions
A. Inflammation
- via leucocytes et protéines plasmatiques (complément)
B. Défense antivirale
- via NK et cytokines (interférons-1) - Ne cible pas un agent pathogène précis, mais cible plutôt les caractéristiques que l’on retrouve souvent chez des pathogènes pour pouvoir les détecter rapidement et les éliminer.
- Le système immunitaire inée signale au système immunitaire adaptatif la présence d’un pathogène. Cela permet au système immunitaire adaptatif de monter une réponse + ciblée et + spécifique.
V ou F?
Le système immunitaire inée est cruciale pour empêche la propagation rapide de l’infection dans l’organisme.
Une réponse du système immunitaire adaptatif suivra par la suite pour permettre une réponse + ciblée et + spécifique.
Vrai
Définir ce qu’est l’immunité ac quise (ou adaptative).
- Normalement silencieux, mais s’active pour neutraliser et éliminer les microbes.
- Protection + puissante, mais retardée (vs le système immunitaire inée)
- Composantes: lymphocytes + leurs produits
- Réactions: 5 étapes la composent:
A. Reconnaissance antigénique par les lymphocytes (B ou T)
B. Activation des lymphocytes pour proliférer et se différencier en cellules effectrices (CD4, CD8 ou plasmocyte) ou mémoire
C. Élimination du microbe
D. Déclin de la réponse immunitaire
E. Mémoire à long terme
Différence entre immunité humorale et cellulaire.
- Humorale
- médiée par les anticorps
- Ac produits par les lymphocytes B
- Ac fournissent protection contre les moo extracellulaires dans le sang, les sécrétions des muqueuses et les tissus
- impliqués dans l’opsonisation
NOTE: les LB sont dans la lymphe et dans le sang, les Ag les rencontrent là et à partir de là ils vont circuler jusque dans les ganglions. - Cellulaire
- médié par LT
- LT important dans la défense contre les microbes intracellulaires
- 2 types de mécanismes de défense:
A. LT cytotoxiques: tue la cellule infectée (CMH-I, CD8, cytoplasme)
B. LT auxiliaires (helper): activation de la phagocytose pour tuer les microbes ingérés via la production de protéines médiatrices solubles, les cytokines (CMH-II, CD4, endosome). Se lie à une CPA et produit des cytokines qui vont activer différentes cellules effectrices (CD8, macrophages) pour induire la mort de la cellule infectée.
V ou F?
Les lymphocytes T et B proviennent tous les 2 des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, mais leur endroit de maturation est différent: les LT maturent dans le thymus alors que les LB maturent dans la moelle osseuse.
Vrai
V ou F?
Chaque lymphocyte exprime des récepteurs pour un seul antigène.
Vrai
V ou F?
La prolifération des lymphocytes est nécessaire pour maximiser le nombre de cellules exprimant des récepteurs antigéniques fonctionnels.
Vrai
Définir le développement précoce des LB.
1. Engagement
- orientation de nos progéniteurs hématopoïétique dans la lignée lymphoïde: cela se fait via l’activation de facteurs de transcription spécifiques de la lignée
2. Prolifération
- sous l’influence de l’IL-7
- mène à pro-B
3. Expression du récepteur d’antigène pré-B
- mort par apoptose de celles qui n’expriment pas de récepteurs d’antigènes
- définis par la présence de chaîne lourde
4. Prolifération
- point de contrôle: cellules qui expriment un signal de survie (car elles ont réussi à exprimer la chaine lourde) vont rester en vie. Celles qui n’arrivent pas à exprimer la chaine lourde n’émettent pas de signal de survie et vont donc mourir par apoptose.
5. Expression du récepteur d’antigène
- chaine légère produite et ajoutée à la chaine lourde (= forme un récepteur IgM complet)
6. Prolifération
- par signal de survie envoyé par récepteur IgM
- second point de contrôle: cellules avec récepteurs d’antigènes complet (chaine lourde et légère) vont proliférer. Si non, mort par apoptose.
- à la fin de cette étape, ceux ayant survécu donneront des LB immature.
7. Sélection positive et négative
- positive: reconnaissance faible de l’antigène
- négative : reconnaissance trop forte de l’antigène du soi, donc doivent être éliminés
8. LB matures
- coexpression de IgM+ et IgD+ (ceux qu’on a conservé, car ne réagissent pas aux antigènes du soi)
V ou F?
Les variations dans les récepteurs d’antigènes sont introduites durant l’assemblage des différents segments du gène pour leur formation.
Ces récepteurs d’antigène sont réarrangés et exprimés dans les lymphocytes, mais dans aucune autre cellule. Par conséquent, la mise en évidence des récepteurs de l’antigène des réarrangements de gènes par des méthodes moléculaires (par exemple, la PCR) est un marqueur définitif de lymphocytes B ou T.
Vrai
V ou F?
Les LT constituent 60-70% des lymphocytes dans le sang périphérique et constituent la principale population de lymphocytes des zones spléniques périartériolaires et ganglionnaires interfolliculaires (pas dans les follicules, dans les follicules c’est les LB).
Vrai
V ou F?
Les LT ne détectent pas les antigènes libres ou circulant et la majorité ne reconnait que des fragments peptidiques d’antigènes qui sont affichés sur le CMH.
Vrai
V ou F?
En forçant les LT à reconnaître les peptides des surfaces cellulaires liés au CMH, le système s’assure qu’ils pourront reconnaître les antigènes présentés par les autres cellules et utiliser leur fonction de tuer les cellules infectées ou d’activer les phagocytes ou les LB qui ont ingéré les antigènes.
Vrai
Que sont les TCR et décrire le processus de stimulation des CPA avec les CD4.
- Chaque récepteur TCR = un hétérodimère lié par des ponts disulfure
- une région variable: domaine V qui participe à la liaison du peptide de l’Ag
- une région constante: domaine C qui interagit avec les molécules de signalisation associées - 1er signal = liaison TCR - Ag
- le co-récepteur de CD4 doit aussi être actvié en même temps que la liaison TCR-Ag pour que le 1er signal puisse être envoyé - 2e signal: interaction entre B7-1/B7-2 et récepteur CD28 (= costimulateur)
- B7-1et B7-2 exprimé par la CPA
- récepteur CD28 présent sur le CD4
- expression de B7-1 et B7-2 augmente avec la rencontre avec le microbe - Interaction entre LFA1 et ICAM-1 (= costimulateur)
- LFA1 est exprimé par la CD4
- ICAM-1= récepteur présent sur la CPA
- leur interaction augmente l’affinité entre CD4 et CPA - CD40 et CD40L (= costimulateur)
- stimule la différenciation des CD4 en TH1, TH2, TH17
NOTE: tous les CD (CD28, CD40, etc.) servent à activer nos 2 cellules. Une fois que les 2 cellules sont activées, il y a des cytokines qui sont sécrétées (IL-4, IFN-gamma, etc.) selon le type de patho pour permettre la différenciation en Lt désiré.
À quoi servent les costimulateurs?
Augmenter le signal dans la cellule (signal principal = liaison récepteut - antigène) pour s’assurer d’une réponse immunitaire.
Évite que l’activation soit faite sans infection.
Décrire ce que sont les LT CD4
Se lient à des parties invariantes du CMH-2 sur des CPA précises.
Sont des T helper, caer elles sécrètent des cytokines (une fois activés) qui aident:
1. Les cellules B à produire des Ac
2. Les macrophages à détruire les microbes phagocytés.
Décrire ce que sont les LT CD8
Sont des cellules T cytotoxiques.
Sécrètent également des cytokines, mais joue rôle + important en tuant directement les cellules infectées.
CMH-1
- Se lient aux peptides dérivés des protéines synthétisées DANS la cellule.
- Présent sur TOUTES LES CELLULES NUCLÉÉES
- permet donc de détecter toutes les cellules infectées par un virus et de les éliminer par les LT cytotoxiques.
CMH-2
- S’expriment principalement par les CPA
- cellule dendritique
- macrophage
- LB - Se lient aux peptides dérivés de protéines synthétisées À L’EXTÉRIEUR de la cellule
- permet aux LT auxiliaires de reconnaître la présence de patho extracellulaire et d’orchestrer une réponse (car on se rappelle que les LT n’arrivent pas a détecter un antigène CIRCULANT)
V OU F?
Chaque molécule de CMH ne peut présenter qu’un peptide à la fois, mais peut se lier à plusieurs peptides (mais pas à tous les peptides possibles).
Vrai
Les molécules du CMH ne lient que les peptides et non d’autres types d’antigènes.
Vrai.
C’est pour cela que les LT ne peuvent reconnaître et répondre qu’à des antigènes protéiques
- si c’est un antigène polysaccharidique ou lipidique, il engendrera directement la production d’Ac via l’intermédiaire desL LB.
De où proviennent les peptides qui seront fixés sur les molécules du CMH-1?
Proviennent de protéines cytosoliques.
Proviennent de microbes se trouvant à l’intérieur des cellules; produits à l’intérieur de la cellule.
D’où proviennent les peptides qui seront liés sur les molécules de CMH-2?
Proviennent de protéines captées dans des vésicules intracellulaires (ingérés à partir du milieu extracellulaire).
V ou F?
Les LB constituent 10-20% des lympho périphériques circulants.
Vrai
Où retrouve-t-on les LB?
Dans la moelle osseuse et dans les FOLLICULES des tissus lymphoïdes périphériques (ganglion, rate, etc.).
Les LB peuvent reconnaître et répondre à beaucoup de structures chimiques, dont…
- Protéines solubles
- Protéines associées à la cellule
- Lipides
- Polysacharides
- Acide nucléique
- Petits produits chimiques
Quel type d’Ig retrouve-t-on à la surface des LB et qui constituent le complexe BCR et qui permet la reconnaissance des antigènes?
Les IgM.
Ce sont les premières Ig produites par les LB, donc ce sont eux qui sont impliqués dans la reconnaissance initiale de l’antigène.
Les LB, une fois activés, subiront un processus appelé commutation isotypique qui leur permettra d’exprimer d’autres types d’Ig + spécifiques et avec des rôles différents.
V ou F?
Chaque Ac a une spécificité antigénique.
Leur diversité est générée durant les réarrangements somatiques des gènes des immunoglobulines.
Vrai
Qu’est-ce qui stimule les LB à se différencier en plasmocyte pour permettre la production d’Ac?
Le LB reconnaît un antigène et le lie sur le CMH-2.
- 1er signal = liaison Ag - TCR
- 2e signal = relâche de CD40L par le LT CD4 qui ira interagir avec le récepteur CD40 présent sur le LB.
Une fois que ces 2 signaux sont présents, il y a activation du LB. Cette activation permet la relâche de cytokines par CD4 qui ira stimuler le LB à se différencier en plasmocytes qui eux produiront des Ac (le type de cytokines relâchées par le CD4 déterminera quel type d’Ig sera produit par les plasmocytes).
Note
Le lymphocyte T CD4 qui participe à l’activation du LB (voir flashcard précédente) peut être un TH1, TH2 ou TH17 (dépendament de la cytokine qui a été préalablement libérée par la CPA pour induire l’activation de ce CD4 en question).
Ce LT CD4 (peu importe qu’il soit TH1, TH2 ou TH17) s’appellera TFH (T follicular helper) si il est destiné à aller activer un LB, car ce CD4 va être dans le follicule, là où se trouve le lympho B à activer.
Cellules effectrices
- Cellules NK
- cellules effectrices de l’immunité inée
- réagissent rapidement - Plasmocytes sécrétant des Ac
- cellules effectrices de l’immunité humorale - LT (auxiliaires et cytotoxiques)
- cellules effectrices de l’immunité cellulaire
- fonctionnent souvent avec les autres cellules pour défendre
- T cytotoxiques: recrutent et activent d’autres leucocytes (neutrophiles et éosinophiles) - Macrophages
- capte un antigène en le phagocytant et présente ensuite leurs antigènes aux LT et LB (humorale ou cellulaire).
- cellules effectrices de l’immunité acquise et innée : lie les microbes avec des Ac ou des protéines du complément, les phagocytent et les détruits.
- cellules effectrices de l’immunité cellulaire acquise: répondent au signal des LT auxiliaires en augmentant leur capacité à détruire les microbes phagocytés.
Nommer les 3 cellules capables d’agir comme CPA.
- Cellule dendritique
- Macrophage
- LB
Nommer les 2 types de cellules dendritiques existantes.
- Cellule dendritiques interdigitées (conventionnelle)
- représente la majorité des CD
- expriment des hauts niveaux de CMH-2 et de molécules co-stimulatrices de LT
- immature: résident dans l’épithélium et stratégiquement placé pour capturer les microbes entrant
- mature: présents dans les zones de LT dans les tissus lymphoïdes; présentent les antigènes aux LT circulants à travers ces tissus. - Cellules dendritiques folliculaires
- localisés dans les centres germinaux des follicules lymphoïdes de la rate et des ganglions
- ont des récepteurs pour les IgG et pour les protéines du complément
- présentent des antigènes pour activer les LB dans les follicules lymphoïdes et promeuvent une réponse secondaire
Expliquer l’activation des cellules dendritiques
- Reconnaissance du microbe grâce aux récepteurs membranaires des cellules dendritiques
- p.ex: les lectines reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe. - Entrée du microbe dans la cellule par endocytose
- Microbe stimule rx immunitaire par liaison aux TCR
- les TCR sont des protéines présentes à la surface des cellules du système immunitaire.
- conçus pour reconnaître des motifs moléculaires associés aux microbes ( = les PAMPs)
- interaction microbe - TCR = déclenche une réaction - Production de cytokines inflammatoires (TNF et IL-1)
- en se liant aux TCR, les microbes activent la cellule immunitaire ce qui conduit à la production de cytokines inflammatoires - Activation des cellules dendritiques
- via la signalisation des TCR et les cytokines inflammatoires
- une fois activées, elles peuvent migrer vers les ganglions lymphatiques où elles rencontreront les LT et LB et pourront initier une réponse immunitaire spécifique.
NOTE: la cellule dendritique permet de faire un lien entre l’immunité innée et adaptative
Expliquer la capture et présentation des antigènes par les cellules dendritiques.
- Rencontre des cellules dendritiques conventionnelles avec les microbes
- Activation des cellules dendritiques (TLR et cytokines)
- Perte d’adhérence aux épithéliums
- Les cellules dendritiques expriment le récepteur de chimiokines CCR7
- ce récepteur va lier les chimiokines produites par l’endothélium des vaisseaux lymphatiques - Ces chimiokines attirent les cellules dendritiques hors de l’épithélium pour aller dans les vaisseaux lymphatiques puis dans les ganglions lymphatiques.
- au cours de la migration: il y a maturation des cellules: elles se transforment en CPA capables de stimuler les LT (augmente la synthèse et expression stable des molécules du CMH et des molécules de co-stimulation)
V ou F?
Les cellules dendritiques captent des antigènes solubles:
- antigène dans la lymphe: captés par les cellules dendritiques des ganglions lymphatiques
- antigène dans le sang: captés par les cellules dendritiques de la rate
Vrai.
Tout cela permet de concentrer les antigènes dans les ganglions lymphatiques, là où il y a une + grande probabilité de rencontrer un LT.
Note
Les LT naïfs circulent continuellement à travers les ganglions et expriment CCR7.
Les cellules dendritiques possèdent des récepteurs à CCR7, donc les LT naïfs (n’ayant pas encore rencontré d’antigène) sont capables d’attirer les cellules dendritiques vers elles et optimiser les chances de rencontrer entre antigène et LT.
Mode de fonctionnement des macrophages
- Ingèrent les microbes et autres antigènes et les présentent pour la reconnaissance par les LT
- Les lypho activent les macrophages pour tuer les microbes = réaction centrale de l’immunité cellulaire
Caractéristiques des LB
- Expriment CMH-2
- Costimulation induite par interaction CD40-CD40L
- CD40 = récepteur sur LB
- CD40L = ligand produit par CD4 - 2 signaux nécessaires pour activer LB
A. Signal #1: interaction TCR - Ag (qui est lié sur le CMH-2 de LB)
B. Signal #2: interaction CD40-CD40L - Fonction principale: présentation d’antigène à des LT auxiliaires CD4 au cours de réponse immunitaire
- reçoivent en retour des signaux qui stimulent la réponse des anticorps
Les antigènes de différents compartiments cellulaires sont présentés sur des molécules du CMH différents et donc seront reconnues par des lymphocytes différents.
Associer les 2 molécules de CMH aux antigènes qu’ils reconnaitront.
- CMH-1
- expriment des antigènes qui sont ingérés dans l’environnement extracellulaire et qui seront traités dans des vésicules endosomales et lysosomales
- reconnus par des LT CD4 (récepteur CD4 se lie au CMH-2) - CMH-2
- expriment des antigènes du cytoplasme
- reconnu par LT cytotoxique (récepteur CD8 se lie au CMH-1)
V ou F?
Habituellement, les molécules de CMH ne reconnaissent pas les antigènes polysaccharides et lipidiques: ils seront reconnus par les lymphocytes B.
Vrai.
Ils seront reconnus par le BCR du LB et dégradé en antigènes pour finalement être exprimés par le CMH-2 du LB. Pourra ensuite être présenté à un LT CD4.
Apprêtement des antigènes internalisés pour une présentation par les molécules du CMH-2
1. Ingestion de l’antigène
- par : cellules dendritiques, macrophages, LB
- internalisation: phagocytose, endocytose ou pinocytose
2. Protéolyse dans les vésicules
- phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec lysosomes
- les protéines y sont dégradées par des protéines protéolytiques = provoque la formation de peptides
3. Association des peptides aux molécules de classe CMH-2
4. Expression des complexes peptide-CMH2 à la surface cellulaire
Apprêtement des antigènes cytosoliques pour une présentation par les molécules du CMH-1
1. Production d’antigène dans le cytoplasme ou noyau
a. Virus présent dans cytoplasme
b. Microbes phagocytés, échappés ou transportés en dehors des phagosomes dans le cytoplasme
c. Protéines cytosoliques ou nucléaires codées par des gènes mutés ou altérés (cellules tumorales)
2. Protéolyse par organite spécialisé (protéasome)
- clivage des protéines en peptides ayant la taille et les propriétés de séquence typique pour se lier au CMH-I
3. Transport dans RE
- par TAP : molécule de transport spécialisé dans la membrane du RE
- lie les peptides générés par le protéasome (dans le cytoplasme) et les pompe à l’intérieur du RE
4. Liaison de peptides nouvellement synthétisés aux CMH-1
- liaison CMH vides-antigène peptidique
- dissociation de TAP une fois que le complexe est stable
5. Transport à la surface cellulaire
Présentation croisée des antigènes internalisés aux lympho CD8
Certaines cellules dendritiques ont la capacité d’ingérer les cellules infectées, d’apprêter les antigènes, de les transporter dans le cytosol puis dans le RE, de les lier au CMH-1 et donc de les présenter aux lympho CD8
- donc, on part d’un microbe extracellulaire, mais qui fini par être cytosolique et donc d’avoir la possibilité d’être exprimé sur un CMH-1 et reconnu par un CD8 (normalement, microbe extracellulaire serait exprimé sur CMH-2 et reconnu par CD4)
- utile lorsque les cellules infectées n’ont pas la capacité de présenter eux-mêmes les antigènes du virus
Activation des LT et élimination des microbes internalisés (immunité cellulaire).
- Les LT dits naïfs (qui n’ont jamais rencontré d’antigènes) sont activés par les antigènes et les costimulateurs dans les organes périphériques lymphoïdes (ganglions, etc.)
- Ils prolifèrent et se différencient en cellules effectrices (selon les cytokines sécrétées par les CPA) qui migrent aux sites où l’antigène est présent.
- Lorsqu’activés, les LT sécrètent des cytokines qui fonctionnent comme des facteurs de croissance et de différenciation pour les lymphocytes et autres cellules et servent d’intermédiaire entre les leucocytes (activent d’autres leucocytes, etc.)
- exemple: IL-2 stimulent les LT à proliférer
Phase des réponses des LT
- Les LT naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes à la recherche d’Ag protéiques étrangers. Le LT doit être stimulé pour se différencier en cellules effectrices; ce processus est déclenché par la reconnaissance des Ag.
- Les Ag protéique sont transportés dans les organes lymphoïdes où circulent les LT naïfs et ils sont apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules dendritiques (CPA).
- En même temps que le LT est confronté à l’Ag, il reçoit des signaux supplémentaires sous la forme de produits microbiens ou de molécules exprimées par les CPA
- 1er signal = reconnaissance CMH-peptide avec le TCR
- 2e signal = co-stimulateurs B7 et CD28 - Expansion clonale: les LT sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération des LT spécifiques de l’Ag
- Différenciation: une fraction de ces LT activés passe par la différenciation qui aboutit à la conversion en LT effecteur
- Certains LT effecteurs peuvent rester dans le ganglion lymphatique. D’autres LT effecteurs quittent les organes lymphoïdes et migrent dans la circulation sanguine et les tissus.
- Les autres cellules filles des LT ayant proliféré se différencient en LT mémoire dont la durée de vie est longue, qui sont fonctionnellement inactive et qui recirculent pendant des mois ou des années (en attendant de se faire activer si l’Ag se représente).
- Lorsque les LT effecteurs éliminent l’agent infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et la différenciation des LT sont également éliminés.
Ils éliminent l’agent infectieux par:
- activation leucocytaire (inflammation)
- LT cytotoxiques (tuent la cellule infectée)
Reconnaissance de l’antigène et costimulation
1) Reconnaissance des peptides associés aux molécules du CMH (= 1er signal)
- le TCR et le corécepteur CD4/CD8 reconnaissent ENSEMBLE le complexe antigène peptidique-CMH
- cette reconnaissance constitue le PREMIER SIGNAL (signal de déclenchement) induisant l’activation des LT.
—> TCR reconnait le complexe peptide-CMH (reconnaissance générale)
—> le corécepteur reconnait CMH-II/I (+ spécifique que le TCR) (CD4 reconnait CMH-II et CD8 reconnait CMH-I)
*C’est pour ça que l’activation nécessite à la fois le TCR et le corécepteur.
2) Molécules d’adhérence dans les réponses des lymphocytes T
- elles reconnaissent leurs ligands sur les CPA
- elles stabilisent la liaison des LT aux CPA pendant un temps suffisant pour atteindre le seuil de signalisation
- les + importantes = intégrines
—> la principale = LFA-1 et son ligand sur la CPA se nomme ICAM-1
—> sur les LT naïfs, LFA-1 est de faible affinité. Cependant, la reconnaissance de l’antigène par le LT augmente l’affinité du LFA-1, ce qui augmente l’affinité du LT pour la CPA = boucle de rétroaction positive
- NOTE: les intégrines ont un rôle dans l’orientation de la migration des LT effecteurs et autres leucocytes de la circulation vers les foyers infectieux
3) Costimulation dans l’activation des lymphocytes T
- des molécules fournissent aux LT des stimuli qui agissent conjointement avec la stimulation par l’antigène
- 1ère ensemble de costimulation: B7 (exprimé par CPA) et CD28 (récepteur présent sur tous les LT)
- la signalisation assurée par les CD28 est essentielle pour l’activation des LT naïfs (= permet que les LT naïfs ne soient pas complètement activés par des molécules étrangères inoffensives ou des antigènes du soi
-
autre ensemble: CD40L (ligand présent sur les LT) et CD40 (récepteur sur les CPA)
—> ne stimule pas directement l’activation des LT, stimule plutôt l’expression par ces CPA de molécules de costimulation B7 et la sécrétion de cytokines (ex: IL-2) qui favorisent la différenciation des LT.
Stimulus pour l’activation des LT CD8
1er signal: reconnaissance du complexe peptide-CMH-I et TCR (TCR unique à chaque LT CD8)
2e signal: via des cytokines relâchées par les molécules de costimulation
Entrée et sortie des LT des tissus lymphoïdes
Voir document Goodnotes (dossier APP3 - Notes de lecture)
Les cytokines jouent plusieurs rôles dans les réponses immunitaires et inflammatoires.
- Impliquées dans l’immunité innée et inflammation
- réponse première aux microbes et à la mort cellulaire
- les principales sont TNF et IL-1, chemiokines, IL-2 et IFN-γ
- sources majeures: macrophages activés, DC, cellules endothéliales, lymphocytes, mast cells -
Régulent les réponses lymphocytaires et les fonctions effectrices dans l’immunité acquise
- impliqués dans la prolifération et la différenciation lymphocytaire (IL-2 et IL-4) = processus d’expansion clonale
- impliqués dans l’activation de cellules effectrices
—> IFN-γ active les macrophages
—> IL-5 active les éosinophiles
- source: LT auxiliaires stimulés par les antigènes et les co-stimulateurs -
Stimulent l’hématopoïèse
- plusieurs cellules sont nommées colony-stimulating factors
—> fonctionnent pour augmenter la sortie de leucocytes de la moelle osseuse et donc reconstituent les réserves leucocytaires qui sont consommées durant les réactions immunitaires et inflammatoires.
Rôle de IL-2
Survie, prolifération et différenciation des LT effecteurs et régulateurs.
Sources: LT CD4 et CD8
Rôle de IL-4
Permet la commutation isotypique pour les IgE des LB.à
Source: LT CD4, mastocytes
Rôle de IL-5
Active éosinophiles.
Source: LT CD4, mastocyte
Rôle de IFN-γ
Activation des macrophages
Source: LT CD4, LT CD8 et cellules NK
Rôle de IL-17
Stimulation de l’inflammation aiguë
Source: LT CD4
1. Sécrétion de cytokines
La première cytokine produite par les LT CD4 après leur activation est l’IL-2. Il y aura aussi une expression de récepteurs ayant une forte affinité pour IL-2.
- IL-2 est un facteur de croissance et de survie qui agit sur les LT auxiliaires et stimule leur prolifération menant a une augmentation du nombre de lymphocytes spécifiques aux antigènes.
- IL-2 augmente la capacité des LT à se lier et à répondre à l’IL-2 (par amplification de l’expression du récepteur à haute affinité)
- activation autocrine
2. Expansion clonale
Prolifération des LT se produisant 1-2 jours après leur activation
- plus importante chez les CD8 que chez les CD4 (besoin d’un plus grand nombre de CD8 pour tuer une grande population cellulaire que de CD4, puisque les CD4 font seulement sécréter des cytokines qui elles iront activer des cellules effectrices pour aller tuer les cellules infectées; ce ne sont pas les CD4 qui tuent directement les cellules infectées)
Une semaine ou deux après leur activation, certains des LT qui ont proliféré se sont différenciées en cellules effectrices/mémoires. Cependant, la majorité meurt, car les stimuli qui ont déclenché la réaction sont éliminés.
3. Différenciation en LT effecteurs
Dépendamment des cytokines qui ont été relâchées par les CPA, les LT CD4 activés vont se différencier en différents sous-types de LT.
Les LT effecteurs qui quittent les organes lymphoïdes et migrent vers le site de l’infection vont rencontrer de nouveau les antigènes microbiens qui stimuleront leur développement. Les lymphocytes effecteurs répondront de manière à éradiquer l’infection.
- Exemple: les cellules effectrices des CD4 interviennent pour activer des macrophages er des LB en exprimant diverses molécules de surface et en sécrétant des cytokines (CD40L, une protéine de surface exprimée par le CD4 activé se lie à son récepteur, CD40 qui est exprimé sur les macrophages, les LB et les cellules dendritiques. Cette liaison stimule l’expression des molécules de costimulation se trouvant sur les CPA ainsi que la production de cytokines activant les LT)
V ou F?
Il existe différentes sous-population de LT CD4
Vrai.
TH1, TH2, TH17 et Treg
Donner les caractéristiques d’un LT TH1
- Différenciation en TH1 est induite par des phagocytes activés par les microbes qu’ils ont ingérés
- Différenciation induite par IL-12 + IFN-γ
- IL-12 = produite par les DC et les macrophages
- IFN-γ = produite par les cellules NK - TH1 vont produire la cytokine IFN-γ
- c’est la cytokine activatrice des macrophages la + puissante
- favorise l’expansion des TH1 et inhibe le développement des TH2 et TH17
- stimule la production d’Ac IgG, qui favorisent la phagocytose des microbes - Renforcent l’aptitude des macrophages a phagocyter par l’intermédiaire de l’IFN-γ
Donner des caractéristiques des TH2
- Induites lors d’infections par des vers parasitaires
- Favorisent la destruction des parasites par l’intermédiaire des IgE, des mastocytes et des éosinophiles
- Leur différenciation est stimulée par IL-4
- IL-4 est sécrétée par les mastocytes, d’autres cellules tissulaires et par les LT dans des sites infectés par les helminthes - TH2 produisent les cytokines IL-4, IL-5 et IL-13
- IL-4: stimule production d’IgE, qui active les mastocytes et se lie aux éosinophiles
- IL-5: active les éosinophiles, qui libèrent leurs granules dont les contenu est toxique pour les parasites
- IL-13: stimule la sécrétion de mucus et le péristatltisme intestinal, contribuant à l’expulsion des parasites de l’intestin
- impliqués dans des réactions allergiques à des antigènes environnementaux (allergènes) car sécrètent IgE
Donner des caractéristiques des TH17
- Différenciation induite par les cytokines IL-1, IL-6 et IL-23 et par TGF-β
- IL-1, IL-6 et IL-23: sécrétées par les cellules dendritiques et les macrophages en réponse à des champignons et des bactéries extracellulaire - Produisent les cytokines IL-17 et IL-22
- IL-17: stimule production, par d’autres cellules, de chimiokines responsables du recrutement des leucocytes
- IL-22: contribue au maintien de l’intégrité des barrières épithéliales et favorise la réparation des épithéliums endommagés - Induisent des rx inflammatoires qui détruisent les bactéries et les champignons extracellulaires et peuvent contribuer à plusieurs maladies inflammatoires
- Stimulent le recrutement des neutrophiles et des monocytes = induit inflammation qii accompagne de nombreuses réponses immunitaires adaptatives cellulaires
- Stimulent la production de substances antimicrobiennes, les défensines, qui agissent à la manière d’antibiotiques endogènes produits localement
Donner des caractéristiques des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh)
- LTCD4 migrant dans les follicules riches en LB
- Sécrètent des cytokines, telles que IFN-β, IL-4 et IL-17 qui sont caractéristiques des sous-populations TH1, TH2 et TH17
Donner des caractéristiques des Treg
- Se développent dans le thymus ou les tissus lymphoïdes périphériques lors de leurs rencontres avec des autoantigène
- Suppriment les réponses immunitaires excessives ou inappropriées afin de prévenir l’auto-immunité et de maintenir la tolérance immunitaire (« gardiens de l’immunité»)
- Ils exercent leur fonction en supprimant d’autres cellules immunitaires, telles que les LT CD4 et CD8, qui pourraient attaquer des antigènes du soi ou déclencher des réponses immunitaires excessives.
- ils le font notamment en sécrétant des cytokines anti-inflammatoires et en interagissant directement avec d’autres cellules immunitaires
LT CD8 effecteurs
Détruisent les cellules infectées en sécrétant des protéines qui s’insèrent dans leur membrane et facilitent l’entrée des enzymes qui induisent l’apoptose de ces cellules.
Utilisent le système des perforines-granzymes
- Perforines: forment des trous dans la membrane
- Granzymes: passent par les pores et induisent l’apoptose de la cellule en clivant les caspases
Développement des LT mémoires
Certains lymphocytes activés par un antigène se différencient en cellules mémoire à longue vie et demeurent en attente d’une infection à venir.
- Les LT mémoire survivent même après l’éradication de l’infection et la disparition des Ag
- Ils requièrent des signaux provenant de certaines cytokines (ex: IL-7 et IL-15) pour rester en vie
- Elles arrêtent la production de cytokines ou leur activité destructrice (elles n’exercent pas leur fonction effectrice), mais peuvent reprendre rapidement dès qu’elles rencontrent leur antigène spécifique
- Localisation:
A. Organes lymphoïdes —> cellules mémoires centrales
- responsables de l’expansion clonale rapide après la réexposition à l’Ag
B. Divers tissus périphériques (notamment la muqueuse et la peau) = cellules mémoires effectrices
- assurent des fonctions effectrices rapides lors de la réintroduction de l’Ag dans ces sites
C. Circulation
Qu’est-ce que le déterminant antigénique?
C’est la partie de l’antigène qui est reconnu par les anticorps.
Synonyme = épitope
V ou F?
Les anticorps sont capables de lier une grande variété d’Ag incluant les macromolécules et les petites molécules.
Vrai.
Cela s’explique par la région de l’anticorps liant les antigènes qui s’accommodent en se rapprochant pour former des sillons capables d’accueillir de petites molécules, ou formant une surface plane qui peut accueillir diverses molécules + grandes.
Par quel type de lien si lient les Ac aux Ag?
Des liens réversibles et non covalents, incluant les ponts H, les interactions hydrophobes et les liaisons basées sur les charges
Différents épitopes peuvent être reconnus par:
- Séquence d’une succession d’a.a (épitope linéaire)
- Forme
Note
Certains des épitopes sont cachés dans des molécules d’Ag et exposés seulement à la suite d’un changement physicochimique.
V ou F?
Les IgG, IgA et IgM constituent plus de 95% des immunoglobulines (anticorps) circulants.
Vrai
Chaque immunoglobuline a l’habileté caractéristique…
- D’activer le complément
- De recruter des cellules inflammatoires
Composition des anticorps
- En forme de Y (assemblés via des ponts disulfure)
- Composé de 4 chaines polypeptidiques
- 2 chaines légères
- 2 chaines lourdes - Chaque chaine légère est liée à une chaine lourde
- Les 2 chaines lourdes sont liées entre elles
- Chaque chaine a un domaine variable et un ou plusieurs domaines constants
- chaine lourde a plusieurs domaines constants
- chaine légère a un seul domaine constant - Région FAB
- totalité de la chaine légère (variable et constant) + la région variable et une partie de la région constante de la chaine lourde
- partie de l’Ac nécessaire à la reconnaissance de l’Ag
- 2 identiques dans l’Ac - Région Fc
- composé des autres domaines constants de la chaine lourde
- responsable de l’activité biologique et des fonctions effectrices des Ac
- 1 molécule par anticorps
L’extrémité carboxyterminale de la chaîne lourde peut…
- Être ancrée dans la membrane plasmique
- ce qui est la cas des LB - Se terminer par une extrémité incapable de s’ancrer à la membrane, ce qui fait de l’anticorps une protéine sécrétée
V ou F?
Les Ac qui diffèrent par leurs chaînes lourdes appartiennent à des isotypes ou classes distinctes et sont nommés en fonction de leur chaine lourde.
Vrai
Rôle des IgG
Opsonise les microbes et les cible pour la phagocytose puisque les phagocytes expriment un récepteur pour les Fc tails des IgG.
Active le système du complément par la voie classique.
- Les produits du complément promeuvent la phagocytose et donc la destruction microbienne
IgG sont transportés à travers le placenta et protège le nouveau-né jusqu’à ce que son système immunitaire devienne mature
Rôles des IgM
Récepteurs d’antigènes des LB naïfs
Active le système du complément par la voie classique
Rôle des IgA
Immunité des muqueuses
Neutralise les microbes dans les lumières respiratoires et le tractus GI
Rôle des IgD
Exprimé à la surface des LB, mais non sécrétés (récepteurs d’Ag des LB naïfs, mais contrairement aux IgM, ils ne sont pas sécrétés)
Rôle des IgE
Opsonise les helminthes et fonctionne avec les mastocytes et les éosinophiles pour tuer les paraistes.
Stimulé par les LT auxiliaires exprimant le TH2
Dégranulation des mastocytes (rx d’HS immédiate)
V ou F?
Selon le type de molécule qui est relâché par les LT auxiliaires, cela va déterminer quel type d’IgG va être relâché par les LB.
Vrai
V ou F?
Un lymphocyte ne peut produire qu’un seul type d’Ig après avoir été activé (prend un certain moment, débute avec IgM, puis commutation isotypique change de type jusqu’à sa mort.
Vrai
Les récepteurs d’antigène des LB naïfs sont des ____ et des ____
IgM et des IgD membranaires
Après stimulation par l’antigène et par les LT auxiliaires, le clone de LB spécifique de l’antigène peut se développer et se différencier pour former des cellules filles sécrétant des ____.
Une fraction de la descendance des LB exprimant des IgM et des IgD peut sécréter des _____, tandis qu’une autre fraction de la descendance des mêmes LB peut produire des anticorps comprenant d’autres classes de chaînes lourdes. Ce changement dans la production d’isotypes d’Ig est appelé ________, ou __________.
1) anticorps
2) IgM
3) commutation de classe
4) commutation isotypique
Définir ce qu’est la commutation isotypique (commutation de classe)
- Changement dans la production d’isotype d’Ig
- Les régions C commutent au cours des réponses immunitaires humorales
- Chaque clone de LB conserve sa spécificité: les régions V ne changent pas
- Commutation se fait dans les réponses T-dépendantes. Nécessite l’interaction entre le récepteur CD40 du LB et son ligand (CD40L) sur le LT
Affinité d’interaction
- Force avec laquelle la surface de liaison à l’antigène d’un anticorps se fixe à l’épitope d’un antigène
- Constante de dissociation : Kd = concentration molaire en Ag nécessaire pour occuper la moitié des molécules d’Ac présentes dans une solution
- plus elle est petite, plus la force est grande
- maturation d’affinité: processus par lequel l’affinité des anticorps produits en réponse à un antigène protéique augmente suite à une exposition prolongée ou répétée à cet antigène
- survient dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes et résulte d’une hypermutation somatique des gènes d’Ig dans les LB en division, suivie par la sélection des LB de haute affinité par l’antigène - Hypermutation somatique: l’ensemble des mutations des Ig dans les cellules B des centres germinatifs
Qu’est-ce que la réaction croisée?
Anticorps se lie à un antigène qui n’est pas le sien et il y a donc une réaction immunitaire.
Peut affecter dans certaines maladies.
Propriétés des anticorps
- Les anticorps agissent dans tout l’organisme et dans les muqueuses
- Les anticorps sont produits au cours de la réponse primaire contre un microbe et en quantité plus importante lors des réponses secondaires.
Mécanismes d’action de l’immunité humorale
- Neutralisation des microbes et des toxines microbiennes
- les anticorps se lient aux microbes et bloquent ou neutralisent leur pouvoir infectieux - Opsonisation et phagocytose
- anticorps recouvrent les microbes et favorisent leur ingestion par les phagocytes - Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
- les NK et les autres leucocytes peuvent se lier à des cellules recouvertes d’anticorps et les tuer. Pour se lier, elles utilisent leur récepteur Fc, FcRγIIB - Réactions dépendantes de l’IgE, des mastocytes et des éosinophiles
- IgE activent les mastocytes et les éosinophiles qui jouent un rôle important dans les défenses contre les infections à helminthes et qui sont impliqués dans les maladies allergiques - Activation du système du complément
- anticorps attachés aux microbes activent le système du complément
V ou F?
L’activation des LB leur permet de proliférer (expansion clonale) puis se différencier en plasmocytes qui sécrètent différentes classes d’anticorps avec des fonctions différentes.
Vrai
Dans les organes lymphoïdes, les LB activés _____ leur expression de récepteurs de chimiokines alors qu’hors de ces organes, ils ____ leur expression.
1) augmentent
2) diminuent
V ou F?
Plusieurs polysaccharides et lipides antigéniques ont plusieurs déterminants antigéniques qui sont capables d’engager plusieurs récepteurs antigéniques moléculaires sur chaque LB et initier le processus d’activation.
Vrai
Activation/stimulation entre CD4 et LB
On est dans le ganglion
1er signal: interaction entre antigène présenté par LB et TCR du LT
2e signal: CD40 (sur LB) et CD40L (sur LT)
Une fois que les 2 signaux sont activés, il y aura relâche de cytokines par CD4 pour stimuler le LB à produire des Ac (donc à se différencier en plasmocytes.
Le type de cytokines sécrétées va déterminer le type d’Ig produits.
V ou F?
Les LB peuvent aussi agir comme des CPA par l’ingestion, la dégradation et la présentation des peptides sur leur CMH-II pour leur reconnaissance par les LT auxiliaires qui vont exprimer CD40L et sécréter des cytokines qui à leur tour vont activer les LB.
Vrai
À quoi sert la rétroaction des anticorps?
Sert à mettre fin aux réponses immunitaires humorales lorsque des quantités suffisantes d’anticorps IgG ont été produites.
Expliquer la rétroaction des Ac.
- Les Ac IgG sont produits et circulent à travers l’organisme
- Ils se lient aux antigènes qui sont encore disponibles dans le sang et les tissus et forment des complexes immuns
- Les LB spécifiques de l’antigène peuvent aussi se lier à l’antigène du complexe immun formé par leur récepteur Ig
- Parallèlement, la partie Fc de l’anticorps IgG du complexe immun est reconnue par un récepteur particulier de Fc exprimé sur les LB, appelé FcγRIIB
- Les récepteurs FcγRIIB délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux induits par les récepteurs d’antigène, interrompant ainsi les réponses des LB.
P.22
