Antidepressiva Flashcards
erste antidepressiv Wirksame Substanz
Imipramin (TZA)
1957 durch Zufall von Psychiater Kuhn entdeckt
Zeitgleich antidepressive Wirkung von Iproniazid (MAO-Hemmer, zuvor bei TBC-Behandlung) entdeckt
Indikationen für Antidepressiva
- Angsterkrankungen (v.a SSRI und MAO-Hemmer)
- Zwangs- und Zwangsspektrumsstörungen (v.a. SSRI)
- Schlafstörungen (v.a. Mirtazapin, sedierende TZA)
- Entzugssyndrome (v.a. Doxepin)
- Chronische Schmerzzustände (v.a. Amitriptylin, Duloxetin)
Klassifikation der Antidepressiva
1) klassische AD:
- TZA, tetrazyklische AD, MAO-Hemmer
2) neuere AD:
- SSRI, SNRI, SNDRI, SSNRI, alpha2-Antagonisten, sonstige
Klassifikation der AD nach Kielholz
1) eher sedierend vom Amitriptylin-Typ:
Amitriptilyn, Doxepin, Trimipramin, Mianserin, Mirtazapin, Agomelatin
2) AD vom Imipramintyp: diese Substanzen nehmen eine Mittelstellung ein
3) antriebssteigernde AD vom Desipramin-Typ:
Desipramin, Nortriptylin, SSRI, Venlafaxin, MAO-Hemmer
Wirksamkeit der AD gegenüber Placebo?
Alle auf dem Markt befindlichen AD (außer Reboxetin) sind in der Behandlung von Depressionen einem Placebo überlegen!
Die Überlegenheit ist jedoch gering - mind. 60-75% der Wrikung sind auf Placeboeffekte zurückzuführen.
Der Unterschied zw. Placebo und AD zeigt sich jedoch nur bei schwer ausgeprägten Depressionen –> bei leichten Depressionen sollte man AD nur zurückhaltend einsetzen
Effekstärke von AD bei der Behandlung von depressiven Störungen
0,3 (kleiner bis mittlerer Bereich)
Ansprechrate einer AD-Behandlung bei depressiver Störung nach 3-6 Wochen
max. 70%
nach neueren Studien: bei Pat., die nach 2 Wochen Therapie eine Symptomverbesserung von unter 20% zeigen, ist die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens nach 6 Wochen sehr gering
-> Diskussion, ob Umstellung der Medis bereits nach 2 Wochen, statt wie bisher 3-4 Wochen
Vergleichende Wirksamkeiten der AD
- TZA und TetraZA und SSRI wirken verlgeichbar gut, wobei Amitritpylin zu den SSRI bei einer schweren Depression leicht überlegen ist
- Venlafaxin > SSRI
- neuere AD sind besser verträglich als klassische AD
Wirkmechanismen AD
1) Wirkung auf Enzym- bzw. Transporterebene
2) Wirkung auf prä und postsynaptische Rezeptoren
3) Wirkung auf Second-Messenger/ Genexpression und Neuroneogenese
Wirkung der AD auf Enzym- bzw. Transporterebene
Entdeckung, dass Reserpin bei 10-20% der Pat. zu depressiver Symptomatik führte; leert noradrenerge Speiche –> auf Basis dessen 1967 Monoaminmangel-Hypothese der Depression aufgestellt
AD hemmen präsynaptische Wideraufnahme von Serotonin u/o Noradrenalin bzw. Hemmen die Monoaminoxidase
–> Abbau der Neurotransmitter wird gehemmt
—> Konzentration im synapt. Spalt steigt
Argumente gegen Monoaminomangel-Hypothese als einzigen Wirkmechanismus der AD
- nicht alle wirksamen AD sind Serotonin u/o Nadr-Wiederaufnahmehemmer (zB Mirtazapin/Trimipramin)
- Hemmung der Serotonin/Nadr-Wieeraufnahme ist ein Effekt, der innerhalb von Minuten bis Stunden eintritt -> die Wirklatenz von AD beträgt idR mind. 10 Tage
indirekte Wirkung der AD auf prä- und postsynaptische Rezeptoren
Durch den Mangel an Monoaminen im synapt. Spalt während einer Depression werden die präsynaptischen alpha2- und die postsynaptischen beta-Rezeptoren hochreguliert.
AD-Therapie
-> Monoamine im synapt. Spalt erhöht
–> Rezeptoren werden runterreguliert:
Runterregulation der alpha2-R
-> Inhibition auf präsynapt. serotonerge/nadr. Aktivität sinkt
–> monoaminerger Tonus erhöht
Direkte Wirkung der AD auf prä- und postsynaptische Rezeptoren
zB Mirtazapin
präsynaptische alpha-2-Rezeptoren wirkt inhibitorisch auf die präsynaptische serotonerge/noradrenerge Aktivität. postsynaptische Serotoninrezeptoren inhibieren die postsynaptische serotonerge Transmission.
Mirtazapin hemmt die präsynaptischen alpha2-Rezeptoren, sowie die postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren 5HT2 (Hemmung der Hemmung)
—> serotonerge und noradrenerge Transmission wird verstärkt
Wirkung der AD auf der Ebene der Second-Messenger/ Genexpression und Neurogenese
- man nimmt an, dass die präsynaptischen Veränderungen durch AD zu postsynaptischen Veränderungungen auf der ebene der second-messenger/ Genexpression führen
zB: cAMP -> erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors CREB -> Hochregulation von Wachstumsfaktoren (Brainderived Neurotrophic Factor BDNF) -> Prozesse neuronaler Plastizität werden in Gang gesetzt
maximale Plasmaspiegel AD nach…
1-6h
Eliminationshalbwertszeit AD
ca 10-40h
Fluoxetin hat eine HWZ von 2-7Tagen
Eintritt Steady-State AD
5-10 Tage
Abbau der AD über …
das Cytochrom-P450 System der Leber
Welche Psychopharmaka werden nicht über das Cytochrom-System abgebaut?
Lithium, Amisulprid, Pregabalin, Milnacipran
Verschiedene Metabolizer entstehen aufgrund von…
Genvarianten der Cytochrom-Enzyme
zB_ CYP2D6-Gen bei ca 5-10% der normalbevölkerung in Europa mehrfach vorliegend –> durch Genduplikation kann es zu verstärktem Abbau von Medikamenten kommen
Metabolizer-Typen
- Extensive: normale Verstoffwechselung (keine Genvariationen)
- Intermediate: verlangsamter Abbau –> niedrige Dosen reichen aus
- Poor: sehr langsamer Abbau –> bereits niedrige Dosen können ausgeprägte NW verursachen
- Ultrarapid: so schneller Abbau, dass oft keine wirksame Plasmakonzentration aufgebaut werden kann
genetische Polymorphismen mittels PCR nachweisbar
CYP 1A2 baut … ab
Amitriptylin, Agomelatin, Clomipramin, Duloxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Mirtazapin
CYP 2B6 baut … ab
Bupropion, Esketamin, Sertralin
CYP 2C9 baut … ab
Amitriptylin, Fluoxetin, Sertralin, Vortioxetin
CYP 2C19 baut … ab
Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Mianserin, Mirtazapin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin
CYP 3A4/5/7 baut … ab
Amitritpylin, Clomipramin, Fluoxetin, Imipramin, Mirtazapin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin
Einfluss Rauchen auf CYP
Induziert CYP 3A4/5 oder CYP 1A2
-> Plasmaspiegel sinken
Bei Reduktion des Rauchens bzw. plötzlichem Verzicht
-> Enzyminduktion fällt weg
–> Plasmaspiegelkonzentration kann innerhalb von nur 3 Tagen steigen
—> verstärkte NW bis hin zu Intoxikation
Induktor/ Inhibitor CYP1A2
Substrat: Clozapin, Agomelatin
Induktor: Rauchen, Carbamazepin, Rifampicin
Inhibitor: Fluvoxamin, Ciprofloxacin
Induktor CYP 2B6
Substrat: Sertralin
Induktor: Carbamazepin
Induktor/ Inhibitor CYP 2C19
Substrat: Citalopram, Escitalopram
Induktor: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin
Inhibitor: Fluconazol, Fluvoxamin
Inhibitor 2D6
Substrat: Metoprolol
Inhibitor: Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin, Melperon, Neurocil, Duloxetin
Induktor/ Inhibitor CYP 3A4
Substrat: Digoxin, Carbamazepin, Ciclosporin
Induktor: Carbamazepin, Johanniskraut, Rifampicien
Inhibitor: Erythromycin, Grapefruitsaft
Wofür Plasmakonzentrationsbestimmung?
- Überprüfung der Compliance des Pat.
- Überprüfung der Richtigkeit der gewählten Dosis bei Nichtansprechen auf ein Medikament oder beim Auftreten überdurchschnittlich stark ausgeprägter NW
- Therapiesteuerung bei Medikamenteninteraktionen
Ursachen für einen zu niedrigen Plasmaspiegel
- Einnahmefehler
- beschleunigte Metabolisierung über das Cytochrom P450 System in der Leber ( Ultrarapid metabolizer) –> genetischer Polymorphismus mittels PCR nachweisbar
- Medikamenteninteraktion
Wechselwirkung:
Kombination von MAOH-Hemmern und SSRI
kann zu Serotonin-Syndrom führen
ebenso wie die Kombination von SSRI und Lithium
Wechselwirkung:
TZA
- nicht mit Antiarrhytmika vom Chinin-Typ kombinieren
- nicht mit Anitcholinergika kombinieren
Nebenwirkungen
treten besonders zu Beginn der Therapie auf, bilden sich meist nach längerer Einnahme zurück
NW: antihistaminerg
Hemmung von Histamin (H1) Rezeptoren
Sedierung und Gewichtszunahme
NW: anticholinerg
Hemmung muskarinischer Rezeptoren
Mundtrockenheit, Schwitzen, Sinustachykardie, Obstipation, Miktionsbeschwerden, Sehstörungen
NW: antiadrenerg
Hemmung der alpha-1 Rezeptoren
Hypotonie, orthostatische Dysregulation, reflektorische Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Schwitzen
NW
Hemmung der Serotonin (5HT1) Rezeptoren
Reduktion sex. Funktionsstörungen
NW
Hemmung der Serotonin (5HT3) Rezeptoren
Reduktion von Übelkeit und Erbrechen
NW Gewichtszunahme
ausgeprägte GWZ: Amitritpylin, Mirtazapin, Trimipramin
leichte GWZ: Citalopram, Paroxetin
keine GWZ: Agomelatin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin
Gewichtsverlust: Buproprion, Milnacipran
NW Restless-Legs-Syndrom
AD: Mirtazapin, Citalopram, Sertralin, Paroxetin, Fluoxetin, Mianserin, Lithium
AP: Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon
Absetzphänomene
- bei 1/3 der Patienten
- insbesondere bei TZA, kurz-wirksamen SSRI (Paroxetin) oder Venlafaxin
- Unruhe, Schweißausbrüche, Erbrechen, Schlafstörungen
Bei welchem AD wurden missbräuchliche Verwendungen und Abhängigkeitsentwicklungen beschrieben?
Tianeptin, vmtl wegen der dopaminergen Wirkung
SIADH
= Syndrom inadäquater ADH-Sekretion
- in seltenen Fällen unter TZA und SSRI
- ADH wird vermehrt ausgeschüttet –> verminderte Flüssigkeitsausscheidung –> konzentrierte Harnausscheidung, Verdünnungshyponatriämie, verminderte Serumosmolalität
–> körperliche Schwäche, Lethargie, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Koma
! Absetzen des AD und Präparatwechsel
andere Ursachen für ein SIADH: schwere ZNS-Erkrankung, Pneumonie, kleinzelliges BronchialCA
allgemein Maßnahmen zur Reduzierung unangenehmer NW
- langsame Dosissteigerung
- zwischenzeitliche Dosisreduzierung bei Intoleranz der NW
- Kombination von SSRI mit Mirtazapin (Mirtazapin kann Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst durch SSRI reduzieren)
klassische Antidepressiva:
TZA: Imipramin, Amitriptylin, Doxepin, Nortriptylin
Tetrazyklische AD: Maprotilin, Mianserin
MAO-Hemmer: Tranylcypromin, Moclobemid
Neuere Antidepressiva:
SSRI: Fluoxetin, Paroxtein, Fluvoxamin, Citalopram Sertralin, Escitalopram
SNRI: Reboxetin
SSNRI: Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran
SNDRI: Bupropion
alpha2-Antagonisten oder NaSSA: Mirtazapin
Sonstige: Agomelatin, Tianeptin, Trazodon, Trimipramin, Vortioxetin
Weshalb ist Mianserin in der heutigen Pharmakotherapie verzichtbar?
verursacht häufiger Leukopenien
NW der tri- und tetrazyklischen Antidepressiva
anticholinerg, antiadrenerg, antihistaminerg
+ Verlängerung PQ- und QT-Zeit
+ Myoklonien
+ Gewichtszunahme, allergische Exantheme
ernste aber seltene NW der TZA
- Krampfanfälle durch Senkung der Krampfschwelle
- anticholinerge Delire (v.a. bei älteren Pat. und zerebraler Vorschädigung)
- SIADH
- Leukopenie
- cholestatische Hepatose
- paralytischer Ileus
- Kariomyopathien
- Torsaed-de-pointes-Tachykaride -> Kammerflimmern -> Herzstillstand
anticholinerges Syndrom bzw. anticholinerges Delir
bei Überdosierung/ Intox aber auch in hohem Alter und zerebraler Vorschädigung bzw bei poor-metabolizern unter TZA oder Clozapin
–> trockene Haut, Hyperthermie, Mydriasis, Harnverhalt, Obstipation, paralytischer Ileus, tachykarde HRST, Verwirrtheit, motorische Unruhe, Dysarthrie, Krampfanfälle, Somnolenz, Koma
Therapie: Physostigmin i.v. (Cholinesterase-Hemmer)
Kontraindikationen der TZA und tetrazyklischen AD
- BPH
- Engwinkelglaukom (Glaucoma congestivum keine KI!)
- Pylorusstenose
- schwere Leber- oder Herzschäden
- Überleitungsstörungen –> bei kardial vorbelasteten Pat. lieber SSRI
- erhöhte Thromboseneigung
Wirkung MAO-Hemmer
- Hemmung der oxidativen Desaminierung von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin
MAO-Hemmer Substanzen
irreversibel: Tranylcypromin - hemmt MAO-A und MAO-B
reversibel: Moclobemid - hemmt nur MAO-A
Indikationen MAO-Hemmer
- gehemmte, antriebsarme Depression, bei Therapieresistenz, bei Depressionen mit atypischer Symptomatik (Hypersomnie, Gewichtszunahme, Angstsymptome, extrovertiert-histrionische PS-Struktur)
- Angststörungen
NW Tranylcypromin
- orthostatische Regulationsstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen
- hypertone Blutdruckkrisen bei Verzehr tyraminhaltiger Nahrungsmittel (Wein, fermentierter Käse, Schoki)
- Unruhe, Erregungszustände
- Senkung der Krampfschwelle
NW Moclobemid
NW siehe Tranylcypromin, aber seltener, da nur MAO-A Hemmer und reversibel
keine tyraminarme Diät nötig
Was ist bei der medikamentösen Umstellung eines MAO-Hemmers beachtet werden?
- nach der Therapie mit MAO-Hemmer muss ein therapiefreies Intervall von mind. 2 Wochen eingehalten werden
- Bei Gabe von Tranylypromin nach vorheriger Gabe eines anderen AD muss eine Karenzzeit von mind. 5xHWZ eingehalten werden (bei Fluoxetin also 5 Wochen)
KI MAO-Hemmer
- Suizidalität (wg starker Antriebssteigerung?)
- ängstlich-agitierte Depression
- erhöhte Krampfbereitschaft
- Leber- und Nierenschäden
Keine Kombination von MAO-Hemmern mit:
SSRI, TZA, SSNRI, Bupropion, Triptanen, Tramadol, Pethidin, Disulfiram
! Serotonerges Syndrom
SSRI Substanzen
Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer
Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Escitalopram, Ciralopram, Fluvoxamin
Indikation SSRI
Mittel der 1. Wahl bei depressiven Störungen
SSRI NW
- initial Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Unruhezustände, Schlafstörungen
- bei längerer Einnahme: sex. Funktionsstörungen
! bei initialer Unruhe: Kombi mit sedierenden AD oder BZD empfohlen
serotonerges Syndrom
- bei SSRI, MAO-Hemmern, TZA, Kokain, Amphetaminen, Lithium
1) Fieber
2) neuromuskuläre Symptome (Hyperrigidität, Hyperreflexie, Myoklonien, Tremor)
3) Desorientiertheit, Verwirrtheit, Erregungszustände
sonstige Symptome: Übelkeit, diarrhö, Erbrechen, Krampfanfälle, HRST, Koma, MOV, Verbrauchskoagulopathie
Therapie: in 90% ist Absetzen der Medikation ausreichend, ansonsten symptomatische Therapie mit zB BZD
Keine Kombination von SSRI mit:
MAO-Hemmer, TZA, SSNRI, Bupropion, Triptanen, Tramadol, Pethidin, Disulfiram
! Serotonerges Syndrom
erhöhtes Blutungsrisiko unter SSRI?
verminderte Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten bei vermindertem Serotoningehalt —> bereits nach 1-2 Wochen kann die Blutungszeit verlänger tsein bzw. es zu Blutungen kommen
! Pat mit Antikoagulantien oder Blutungsanomalien sollten eher mit Mirtazapin oder Bupropion behandelt werden
! bei anamnestisch erhöhtem Risiko für GI-Blutungen sollte Pantoprazol prophylaktisch gegeben werden
SNRI Substanzen
selektive Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer
Reboxetin, obsolet, da keine Überlegenheit gegenüber Placebo nachgewiesen
als Alternative: Nortriptylin
SNDRI Substanzen
selektive Noradrenalin- und Dopamin- Wiederaufnahmehemmer
Bupropion
- aktiver Metabolit: Hydroxybupropion
- nicht sedierend, nich antriebssteigernd
- keine Gewichtszunahme, geringes Risiko sex. Funktionsstörungen
NW SNDRI (Bupropion)
Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Krampfanfälle
KI SNDRI (Bupropion)
- Kombination mit MAO-Hemmern
Bupropion hemmt CYP2D6 stark —> vorsicht!
SSNRI Substanzen
duale Serotonin- und Noradrenalin-Wideraufnahmehemmer
Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran
- Venlafaxin hemmt noradrenerge Aufnahme am schwächsten (erst ab 225mg)
- Venlafaxin ist SSRI Behandlung überlegen
NW SSNRI
siehe SSRI, insbesondere Übelkeit und Kopfschmerz
- bei hohen Dosen: RR-Erhöhung, Schwitzen, antriebssteigernde Wirkung
alpha2-Antagonisten Substanzen
Mianserin, Mirtazapin
