Antibiotiques : mécanismes d'action et résistance Flashcards
Quelles sont les principales classes d’antibiotiques (14) ?
1- ß-lactamines 2- Glycopeptides, lipopeptides et lipoglycopeptides 3- Aminosides (ou aminoglycosides) 4- Tétracyclines 5- Macrolides 6- Fluoroquinolones 7- Sulfamide 8- Lincosamides 9- Rifamycines 10- Streptogramines 11- Chloramphénicol 12- Nitroimidazoles 13- Polypeptides et polymyxines (B et E (colistine)) 14- Oxazolidinones
Quelles sont les particularités de la classe d’antibiotiques des ß-lactamines ?
Comprenne : les dérivés de la pénicilline, les céphalosporines, les monobactames (pas commercialisé au Canada, importation lors de cas spéciaux) et les carbapénèmes (spectre d’activité le plus large)
Classe la plus utilisé dans la pratique courant.
Possèdent tous un noyau β-lactame dans leur structure moléculaire
Qu’est-ce qu’apporte l’évolution et les nouvelles générations des céphalosporines (antiobiotique dans la famille des ß-lactamines) ?
Plus la génération est grande, plus la molécule est récente.
Plus on progresse dans les générations, plus l’activité visera les gram - plutôt que gram +.
Quelles sont les antibiotiques populaires de la classe des glycopeptides, lipopeptides et lipoglycopeptides
GLYCOpeptides : vancomycine (disponible au Canada depuis années ‘60) et dalbavancine (récent au canada, 1 dose/semaine)
LIPOpeptide : Daptomycine
LIPOGLYCOpeptides : telavancine (IV, milieu hospitalier)
Quelles sont les particularités de la classe des tétracyclines ?
Antibiotiques relativement peu utilisés, malgré un large spectre d’activité mais regain d’intérêt depuis une quinzaine d’années
Intérêt dans infections à spirochètes, bactéries atypiques et pathogènes intracellulaires (activité contre C.difficile)
Tigécycline active contre le SARM et l’ERV
Quelles sont les particularités de la classe des macrolides ?
Antibiotiques constitués d’un hétérocycle de
– 14 (érythro et clarithromycine),
– 15 (azithromycine) ou
– 16 pièces (spiramycine)
Capacité de traverser les membranes biologiques (atteignent la plupart du temps des concentrations élevées dans la majorité des tissus de l’organisme)
Généralement utilisés à titre d’alternative aux pénicillines en présence d’allergie à la pénicilline ou pour pathogène intracellulaire
Quelles sont les particularités de la classe des fluoroquinolones ?
Groupe d’antibiotiques très/trop utilisé (activité contre plusieurs bactéries et agent orale avec beaucoup davantage)
– Ciprofloxacine* – Lévofloxacine* – Moxifloxacine – Norfloxacine – Ofloxacine * Seuls composés oraux actifs contre P.aeruginosa
Association avec le développement de diarrhée à C.difficile
Quelles sont les particularités de la classe des sulfamides ?
Classe en déclin
Seuls le sulfaméthoxazole (SMX) et la sulfadiazine sont utilisés en clinique au Canada
Le SMX est surtout utilisé en combinaison avec le
triméthoprime (TMP-SMX, cotrimoxazole)
Quelles sont les particularités de la classe des lincosamides ?
Clindamycine = seul de cette classe encore utilisé en Amérique du Nord
Quelles sont les particularités de la classe des rifamycines ?
Agents actifs contre un grand nombre de bactéries Gram positif (Mycobacterium tuberculosis et mycobactéries atypiques (rifampicine et rifabutine), Staphylococcus aureus sensible et résistant à la méthicilline, C.difficile (rifaximine), …)
Résistance se développe rapidement si utilisés en monothérapie
Quelles sont les particularités de la classe des streptogramines ?
Dalfopristine (streptogramine A)
Quinupristine (streptogramine B)
Combinaison dalfopristine-quinupristine seule
représentant via Santé Canada (Programme d’Accès Spécial)
Utilisation courante en Europe
Quelles sont les particularités de la classe des chloramphénicol ?
Très peu utilisé en clinique depuis la fin des années ’70
Antibiotique de 2e/3e intention pour certaines infections plus rares (Anthrax, Tularémie ou Rickettsioses (Rocky Mountain Spotted Fever))
Quelles sont les particularités de la classe des Nitroimidazoles ?
Métronidazole seul représentant de cette classe au
Canada
Antibactérien, antiprotozaire et antiinflammatoire
Quelles sont les caractéristiques de la classe des Polypeptides et polymyxines ?
Polymyxine B et Colistine (polymyxine E)
Par voie topique ou parentérale et non orale
Ex: polysporin, colistin, colistimethate sodium
Quelles sont les particularités de la classe des Oxazolidinones ?
Dernière classe d’antibiotique d’origine synthétique à voir le jour en pratique clinique
Utilisé à peu près exclusivement dans les infections causées par Gram + multirésistants (Staphylococcus résistant à la méthicilline (SARM) et Entérocoque résistant à la vancomycine (ERV)).
Linézolide au Canada
Quelles sont les 3 grands sites d’actions/mécanismes d’action possibles pour les antibiotiques ?
1 - Paroi bactérienne (Interférence avec la synthèse/ homéostasie paroi bactérienne)
2- Ribosome (Interférence avec la synthèse des protéines)
3- ADN (Interférence avec la synthèse/réplication d’acides nucléiques)
Quelles classes d’antibiotiques/antibiotique ont comme cible la paroi bactérienne ?
ß-lactamines Vancomycine /glycopeptides Daptomycine Lipoglycopeptides Polypeptides / polymyxines
Quelles classes d’antibiotiques/antibiotique ont comme cible les ribosomes ?
Aminosides Lincosamides Macrolides Oxazolidinones Tétracyclines
Quelles classes d’antibiotiques/antibiotique ont comme cible l’ADN ?
Sulfamides
Fluoroquinolones
Rifamycines
Métronidazole
Comment est-ce que les ß-lactamines agissent sur la paroi bactérienne (interfèrent avec la synthèse de la paroi) ?
Agissent en se liant à une enzyme (transpeptidase) aussi appelée Penicillin-binding protein (PBP)
Empêchent la stabilisation latérale des chaînes de peptides du peptidoglycan : l’enzyme va confondre la pénicilline avec le peptidoglycan et se lier avec l’antibiotique à cause d’une similarité structurelle (dimère d’alanine (D-Ala-D-Ala))
Comment est-ce que la Vancomycine(glycopeptides) agit sur la paroi bactérienne (interférence synthèse paroi) ?
Les glycopeptides se fixent à la partie terminale D-alanyl-D-alanine de la chaîne de peptide composant le peptidoglycan
Inactifs contre les Gram – (ne peuvent pas passer la membrane externe trop grosse des gram - pour se rendre au peptidoglycan/aller dans l’espace périplasmique)
Comment est-ce que la Daptomycine (lipopeptides) agit sur la paroi bactérienne (interférence synthèse paroi) ?
La daptomycine s’insère dans la paroi bactérienne, forme un pore ou un canal ionique et amène la mort cellulaire en causant un débalancement électrique et homéostasique.
Comment est-ce que les polypeptides et polymyxines agissent-il sur la paroi bactérienne (interférence synthèse paroi) ?
C’est une substance avec une charge + qui va se lier alors avec les LipoPolySaccharides (LPS) de charge négative de la paroi externe des bactéries gram -.
= altération de la perméabilité de la paroi externe
et déplacement des cations (Mg2+ Ca2+)
Puis, la polymyxines peuvent se rendre à la paroi interne et modifier la perméabilité et le potentiel d’action.
Déstabilisation de processus essentiels = mort
Quelles sont les structures du ribosome qui peuvent être touchées par les antibiotiques et quels antibiotique agissent sur celles-co ?à
Sous-unité 30s: aminosides et tétracyclines
Sous-unité 50s: Oxazolidinones, Streptogramines, Macrolides, Chloramphénicol, Lincosamides (clindamycine)
ARNt (ARN de transfert) : Oxazolidinones et Streptogramines
Comment agissent les antibiotiques ayant comme cible les ribosomes/la synthèse protéique/machinerie métabolique de la cellule?
Ils agissent de manière similaire en affectant ou inhibant la synthèse protéique, ils font en sorte que les bactéries produiront des protéines défectueuses ou inefficaces entraînant mort, dommages ou incapacité de se reproduire.
Les antibiotiques ont divers sites de liaison sur le ribosomes bactérien.
Comment fonctionnent les antibiotiques ayant comme cible la synthèse d’acide nucléiques ?
Les bactéries ont besoin d’acide folique mais certains antibiotiques inhibent cette formation.
Ce sont des inhibiteurs de la production folate/acide folique pour la bactérie.
Comment agissent les fluoroquinolones ?
Interfèrent en se liant avec les enzymes nucléaires l’ADN-gyrase (topoisomérase II) et la topoisomérase IV qui sont impliquées dans le déploiement et l’enroulement sur eux-mêmes des brins d’ADN.
Bref, l’ADN ne pourra pas être ouverte et refermée
Comment agissent les rifamycines ?
Interférent avec l’ARN-polymérase ADN-dépendante bactérienne qui produit l’ARN messager
Interfère après que le brin ait été ouvert par la topoisomérase
Comment fonctionne le métronidazole ?
Réduit le groupement nitrate en dérivés réactifs et instables qui eux attaquent l’ADN bactérien et entraînent des bris ou mutations dans l’ADN.
Qu’est-ce que la résistance bactérienne ?
Mécanisme de survie de l’espèce (bactéries)
Pas nouveau : gènes impliqués dans la résistance (vanHAX) à la vancomycine découverts dans échantillons ADN vieux de 30 000 ans
Présence beaucoup en ce moment car on expose les bactéries à de nouvelles substances donc de nouvelles résistances apparaissent
Quels sont les 5 mécanismes de résistances bactérienne et quels antibiotique/bactéries risquent de causer/avoir ces résistances ?
1- Productions d’enzymes inactivant antibiotiques
2- Modification de la cible de l’antibiotique
3- Résistance intrinsèque
4- Diminution de la perméabilité de la paroi
bactérienne (Résistance des BGN aux carbapénems)
5- Expulsion de l’antibiotique (pompes à
efflux)
Comment se produit l’inactivation enzymatique/dégradation ?
Il y a un changement dans la structure causé par la bactérie et rend l’antibiotique inefficace.
Aminosides: Ajout d’un groupement sur un substituant aminé ou hydroxylé par une enzyme
bactérienne
ß-lactamines : Hydrolyse de l’anneau ß-lactam par une enzyme (ß-lactamase)
Comment se produit Altération/modification de la cible ?
Les bactéries modifient la structure du site où l’antibiotique Fluoroquinolones agit par mutation du site catalytique de l’ADN gyrase (GyrA)
SARM et ß-lactamines, Pneumocoque et macrolides
Quels sont les antibiotiques “visés” par la résistance intrinséque ?
Vancomycine et Gram négatifs car la vanco ne peut traverser la membrane externe par sa grosseur.
Absence de cible : Mycoplasma et ß-lactamines
Quels sont les antibiotiques “visés” par l’expulsion de l’antibiotique ?
Tétracyclines
Macrolides, Lincosamides, Streptogramines
Ex: Pneumocoque et tétracyclines/macrolides
Qu’est-ce que le phénomène de résistance par pression de sélection ?
Les bactéries causent une infection et des antibiotiques sont administrés pour tuer les bactéries. Certaines bactéries responsable de la maladie résistent au Tx antibiotique. Les bactéries résistantes continuent à se multiplier et causent une infection. Alors, il faut un antibiotique.
Donc, la bactérie évolue par être résistante au antibiotiques utilisés pour la traiter
Cela élimine les bactéries sensibles de notre flore et cause la prolifération de bactéries résistantes (pas toujours dangereuses mais pouvant l’être et intraitable et être transmises à d’autres)
Quels sont les facteurs qui accélèrent le phénomène de résistance bactérienne ?
Utilisation non-optimale des antibiotiques en médecine humaine :
1- Emploi inutile dans des infections virales ou bactériurie asymptomatique, …
2- Tx trop agressifs à cause d’un spectre trop large ou bactériurie asymptomatique
3- Tx trop longs
4- Voyages/hospitalisation dans un autre pays où des bactéries résistantes aux antibio circulent
Quel est le concept d’antibiogouvernance et ses objectifs ?
Interventions concertées destinées à améliorer et mesurer l’usage approprié des antimicrobiens par la promotion de la sélection du régime antibiotique optimal, incluant la voie et le schéma d’administration, ainsi que la durée du traitement.
But :
1- obtenir les meilleurs résultats cliniques liés à l’utilisation d’antimicrobiens
2- Minimiser la toxicité et effets indésirables,
3- Limier la pression de sélection sur les populations bactériennes à l’origine de l’émergence de souches résistantes aux antimicrobiens.
4- Réduire les couts
Est-il possible de renverser la tendance en ce qui concerne la résistance aux antibiotiques ?
Oui, en modifiant des comportements, la résistance aux antibiotiques de certaines souches de bactéries peut être réduite.
Qu’est-ce qu’un spectre large vs étroit?
Spectre étroit :
Antibiotique « sur mesure » selon le germe visé
Moins de risques d’effets collatéraux (affecte moins d’autres bactéries qui seraient bonnes, par exemple)
Spectre large :
Quand on ne sait pas trop à quoi on a affaire
Utile dans les infections polymicrobiennes
Plus de dégâts en affectant des bactéries présentes mais non pathogènes (flore normale)
Risque accru de sélectionner des bactéries résistantes
Qu’est-ce que CMI et CME ?
• Concentration minimale inhibitrice (CMI): Concentration de l’antibiotique la plus faible qui empêche la bactérie de se diviser (bactériostase), qui inhibe sa croissance
• Concentration minimal bactéricide (CMB)
Concentration de l’antibiotique la plus faible qui tue ou détruit la bactérie – habituellement supérieure à la CMI
Comment fait-on la mesure d’une CMI ?
On incube pendant 24h dans des tubes des bactéries avec une concentration croissante d’antibiotique et ensuite on observe le tube n’ayant visiblement pas de bactérie et celui-ci correspond à la CMI.
Bactéricides ou bactériostatiques ?
Mesure de la CMB :
On reprend un échantillon des tubes pour lesquels on a remarqué un effet bactériostatique
On inocule des géloses avec chacun des échantillons
Après 24h d’incubation, la gélose avec la concentration la plus faible sur laquelle
la croissance a été inhibée à 99,9 % = CMB
Bactéricide : tue
Bactériostatiques : inhibe croissance
Quels antibiotiques sont bactéricides ?
Aminosides, -lactamines, Fluoroquinolones, Nitroimidazoles, Rifamycines, triméthoprime/sulfaméthoxazole, Glycopeptides et lipopeptides et Oxazolidinones
Quels antibiotiques sont bactériostatiques ?
Chloramphénicol, Macrolides, Clindamycine, Sulfamides, Tétracyclines
Quels antibiotiques (bactéricides ou bactériostatiques) sont plus efficaces ?
Un antibiotique dit bactériostatique n’est donc pas nécessairement moins efficace qu’un antibiotique dit bactéricide
Qu’est-ce que signifie un effet bactéricide concentration-dépendant vs concentration-indépendant et l’implication clinique ?
Ceux qui ont effet dépendant de la concentration sont bactéricide concentration-dépendant :
Aminosides, Daptomycine, Quinolones, Rifampicine
Pour ces antibio, ont aura tendance à donner une dose plus grande mais moins souvent
Ceux pour qui augmenter la dose ne change rien sont temps dépendant :
ß-lactamines, Linézolide, Macrolides, Tétracyclines
Vancomycine
Aucun avantage à augmenter les doses règle générale donc, administration plus fréquentes ou perfusions prolongées/continues
Quelles sont les interactions possibles entre les antibiotiques ?
1- Synergie: fondements dérivés d’étude in vivo,
très peu d’étude démontre le bienfait de combiner dans le but d’avoir une synergie
Souhaité : Infections causées par Pseudomonas aeruginosa, Endocardite bactérienne à entérocoque, Sepsis et choc septique
2- Antagonisme: pas beaucoup d’études bien faites
L’activité devient inférieure à la somme des effets de chaque antibiotique seul a même concentration
Tétracyclines et pénicillines
Pénicilline efficace quand les bactéries sont en phase de division cellulaire mais tétracyclines (bactériostatiques) entraîne une stase bactérienne
3- Complémentarité
4- Indifférence
Quelles sont les cinq raisons généralement évoquées pour combiner des antibiotiques ?
- Traitement probabiliste de première intention (empirique)
- Infections polymicrobiennes
- Prévention émergence de souches résistantes
- Réduire / minimiser toxicité
- Effet synergique
Notion in vivo et in vitro pas toujours applicables à cause des toxicité possibles dans le corps
Plusieurs antimicrobiens donnés à un patient qui est une urgence en attente des résultats de laboratoire
