Analyse critique d'un essai clinique randomisé

Question 1

Les 3 étapes de la critique

Answer 1

1. Les résultats sont-ils valides?
2. Quels sont les résultats?
3. Comment puis-je appliquer ces résultats à mon patient?

Question 2

1ère étape: Les résultats sont-ils valides?

Answer 2

Question 3

1ère étape: La randomisation

Answer 3

La randomisation ou l’allocation aléatoire des interventions crée 2 groupes initialement comparables. L’un un des groupes reçoit le traitement étudié, l’autre le placebo. Ainsi, avant l’application du traitement, les 2 groupes ne diffèrent que par un seul facteur: le traitement étudié. Pour pouvoir avec certitude mettre la différence entre le traitement et le placebo uniquement sur le compte de l’effet du traitement, il est impératif que ces 2 groupes soient identiques au début de l’étude.

Ainsi, l’allocation du traitement ne doit dépendre ni de la gravité de la maladie, ni des caractéristiques du patient, ni des autres facteurs pronostics connus de la maladie.

La randomisation augmente de beaucoup les chances que les groupes traitement et contrôle soient bien èquilibrès pour les facteurs pronostics connus et inconnus. Quoique la randomisation est une technique puissante, elle ne crée pas toujours avec succès des groupes similaires en termes de facteurs pronostics, soit par simple malchance ou encore à cause d’erreurs qui compromettent la randomisation

Question 4

1ère étape: Que faire si la randomisation n’a pas été efficace?

Answer 4

Dans les études d’observation, ce n’est pas le hasard, mais les préférences du patient ou du médecin qui déterminent si le patient sera dans le groupe exposé(traitement) ou contrôle. Les résultats en termes de mortalité et de morbidité peuvent s’expliquer par beaucoup d’autres facteurs que le traitement lui même. L’âge du patient, la sévérité de la maladie, la présence de comorbidités peuvent influencer les résultats. Si ces facteurs pronostics ne sont pas balancés entre les groupes, les résultats peuvent alors être biaisés, et ont pu être soit sous ou sur estimés.

Pour réduire ce biais de sélection inhérentes aux études d’observation, les patients peuvent être théoriquement appariés soit au moment de la sélection des participants ou au moment de l’analyse pour les facteurs pronostics connus (mais pas les autres!!)

Question 5

1ère étape: Randomisation dissimulée

Answer 5

Dans les essais cliniques où la randomisation n’est pas dissimulée (allocation concealment), les responsables de la randomisation peuvent systématiquement enrôlés les patients, plus malades ou moins malades soit dans le groupe traitement ou le groupe contrôle

Lorsque les personnes en charge d’inclure les participants ne sont pas au courant et ne peuvent pas avoir de contrôle sur le bras dans lequel le patient est assigné, on parle alors de randomisation dissimulée.

Les chercheurs doivent donc s’assurer que la randomisation est dissimulée donc imprévisible en utilisant des stratégies par exemple dans laquelle la personne recrutant le patient doit appeler à un numéro central pour connaître au moment de la randomisation le bras dans lequel celui ci sera assigné

Question 6

1ère étape: Les patients des groupe intervention et contrôle sont-ils semblables en terme de facteurs pronostics connus?

Answer 6

Le but de la randomisation est donc de créer des groupes strictement

identiques dont le pronostic, en regard de ou des critères de jugement

(outcome) est similaire.

Parfois, par malchance, la randomisation n’a pas atteint son objectif ⇒ plus la taille échantillon est petite, plus le risque que les groupes soient différents en termes de pronostic est grand.

Un tableau détaillé des caractéristiques principales des patients(facteurs connus) vous permettra de juger de l’équilibre des groupes, quoique nous serons incapables de savoir si les groupes sont comparables pour des facteurs inconnus

Question 7

1ère étape: Les patients des groupe intervention et contrôle sont-ils semblables en terme de facteurs pronostics connus?

Que faire si les groupes ne sont pas identiques au départ?

Answer 7

Si les 2 groupes ne sont pas identiques au départ, des méthodes statistiques permettent d’ajuster les résultats en fonction des différences au départ.

Des analyses non ajustées sont généralement préférables aux analyses ajustées, mais lorsque ces 2 types d’analyse génèrent les mêmes résultats, la validité des résultats est alors rassurante

Question 8

1ère étape: L’équilibre des facteurs pronostics entre les 2 groupes a-t-il été maintenu tout au cours de l’étude?

Answer 8

Si la randomisation est efficace, les groupes traitement et contrôle sont donc identiques au début de l’étude, la randomisation cependant ne garantit pas que ces 2 groupes resteront bien équilibrés en terme de facteurs pronostics durant le suivi (follow-up), lors de la mesure du critère de jugement ou lors de co-interventions si elle affecte le critère

L’aveuglement, ou le double insu (double blind) quand il est possible, est la stratégie optimale pour maintenir cet équilibre des facteurs pronostics

Question 9

1ère étape: L’équilibre des facteurs pronostics entre les 2 groupes a-t-il été maintenu tout au cours de l’étude?

Que faire en cas de co-interventions?

Answer 9

Un aveuglement efficace élimine la possibilité consciente ou inconsciente d’administrer de façon différentielle les interventions reliées au traitement ou au groupe contrôle. Ainsi toutes les interventions pouvant interférer avec l’effet du traitement (traitement concomitant, mesure du critère de jugement) sont appliqués de façon symétrique dans les 2 groupes

Lorsque l’aveuglement est impossible, une documentation des co-interventions devient alors très important

Question 10

1ère étape: L’équilibre des facteurs pronostics entre les 2 groupes a-t-il été maintenu tout au cours de l’étude?

Perte au suivi

Answer 10

Idéalement, à la fin de l’essai clinique, nous devrions connaître le statut de chacun des patients en regard du critère de jugement. Plus le nombre de patients pour lequel ce critère est inconnu ( patients perdus au suivi) est èlevé, plus la validité potentielle de l’étude est compromise.

Les patients perdus au suivi peuvent avoir un pronostic différent des patients restés dans l’étude, ils peuvent avoir quitté l’étude parce qu’ils avaient trop d’effets secondaires ou au contraire allaient trop bien et ne pas revenir pour les évaluations!

Question 11

1ère étape: L’équilibre des facteurs pronostics entre les 2 groupes a-t-il été maintenu tout au cours de l’étude?

Arrêt précoce de l’étude

Answer 11

Quoique ce soit devenu assez populaire, arrêter un essai clinique

prématurément lorsqu’on observe un large bénéfice au traitement est plutôt risqué et est une source importante de biais ⇒ surestime les effets

Et ce est d’autant plus vraiquand la taille d’échantillon et surtout le nombre d’évènements est rare , un ECR stoppé précocement est souvent responsable d’une surestimation de l’effet du traitement ou de l’intervention.

Pour des raisons éthiques cependant (apparition d’effets secondaires graves , inefficacité du traitement), il arrive que l’essai clinique doive être interrompu précocement

Question 12

1ère étape: L’équilibre des facteurs pronostics entre les 2 groupes a-t-il été maintenu tout au cours de l’étude?

Analyse selon l’intention de traiter

Answer 12

Les chercheurs peuvent miner la randomisation si les patients qui n’ont pas reçu le traitement sont omis dans l’analyse, ou pire, si les patients non adhérents assignés au préalable au groupe expérimental sont analysés dans le groupe contrôle et que la non adhérence est liée au pronostic.

Analyser tous les patients dans le groupe où ils ont été initialement assignés aléatoirement (analyse selon l’intention de traiter) minimise ce biais.

Dans un certain nombre d’ECR, les patients n’ayant pas adhéré au traitement qui leur avait été assigné ont en général une évolution moins bonne que les patients adhérents, et ce, qu’ils aient été assignés au groupe expérimental ou placebo. Le principe de l’analyse selon l’intention de traiter permet, en analysant tous les participants dans le groupe où ils ont été assignés préalablement, de prévenir ce biais.

Question 13

2ième étape: Ce qu’il faut se demander

Answer 13

1. Quelle est l’ampleur de l’étude?
2. Quelle est la précision de l’étude?

Question 14

2ième étape: Ampleur des résultats

Answer 14

Risque attribuable

• la différence absolue entre la proportion de patients qui décède dans le groupe contrôle (risque de base ou risque dans le groupe contrôle) et celle qui décède dans le groupe expérimental (risque dans le groupe expérimental)

Risque relatif (RR)

• le rapport entre le risque d’évènements dans le groupe recevant le nouveau traitement et le risque d’évènements dans le groupe contrôle
• Plus la réduction relative du risque est importante, plus l’effet du traitement est important.
• attention, la réduction relative du risque est parfois utilisée pour suggérer une baisse importante du risque alors que le risque absolu est quant à lui minime ⇒ Il faut toujours s’effrocer à rechercher ou au besoin à calculer la réduction absolu du risque.

Complément du RR = s’exprime en pourcentage

Question 15

2ième étape: Précision de l’effet

Answer 15

Nous ne pouvons jamais connaître avec exactitude la vraie réduction du risque. Le meilleur estimé de l’effet réel du traitement est celui qui nous sera donné par un essai clinique ayant une méthodologie rigoureuse.

Les auteurs nous donnent le plus souvent les bornes inférieure et supérieure entre lesquelles se situe la vraie valeur en calculant l’intervalle de confiance. On utilise le plus souvent IC à 95%

⇒ Donc si l’étude est bien menée et les biais sont minimisés, cette IC inclut la vraie valeur dans 95% des cas et ne sera au delà de ces 2 bornes que dans 5% des cas.

Plus la taille d’échantillon est grande, plus le nombre d’évènements

est important, plus notre confiance est grande

Question 16

3ième: Que faut-il se demander?

Answer 16

Pour savoir comment peut-on réappliquer les résultats à nos patients, il faut se demander:

1-si les patients de l’ECR que vous avez lu sont similaires à vos patients?

2- si tous les résultats cliniques d’importance pour votre patient ont été

considérés?

3- et si les bénéfices du traitement dépassent les risques potentiels et les coûts?

Question 17

3ième étape: les patients de l’ECR que vous avez lu sont similaires à vos patients?

Answer 17

Si votre patient présente tous les facteurs d’inclusion qui lui aurait permis de participer à l’étude: appliquer les résultats de cette étude avec confiance.

Si votre patient ne rencontre pas les critères d’inclusion exigés pour participer à l’étude:

• Les résultats s’appliquent vraisemblablement encore à lui, si par exemple, votre patient a 2 ans de plus ou de moins, ou a une maladie un peu plus sévère
• Une façon moins rigide que d’appliquer strictement les critères d’inclusion et d’exclusion de se poser la question suivante: y-a-t-il un bonne raison pour que les résultats de cette étude ne soient pas extrapolables à mon patient?

Si le patient « fit » ou ressemble vraiment à un sous groupe de patients de l’ECR chez lequel les chercheurs ont analysé les résultats:

• Soyez particulièrement septique avec les analyses de sous groupe
• Ayez confiance aux résultats des analyses de sous groupe seulement si la différence observée dans ce sous groupe est importante et a vraiment peu de chances d’être due au hasard.
• Même dans ces conditions, assurez vous que les investigateurs aient spécifié a priori, c.a.d avant le début de l’étude, les hypothèses qui sous entendant ces analyses de sous groupe.
• Soyez prudent également si le nombre d’hypothèses posées par les chercheurs est importante ou si cette hypothèse n’est pas validée par d’autres auteurs.

Question 18

3ième étape: comment juger si tous les résultats d’importance ont été considérés?

Answer 18

• critères de juegement intermédiaires
• critères composites

Question 19

3ième étape: comment juger si tous les résultats d’importance ont été considérés?

Critères de jugement intermédiaires

Answer 19

Ces critères reflètent un mécanisme biologique ou pharmacologique non relié directement à l’objectif thérapeutique.

Exemple:

qu’un broncho dilatateur augmente le volume expiratoire des patients souffrant d’ insuffisance respiratoire vs le patient est moins essouflé

Question 20

3ième étape: comment juger si tous les résultats d’importance ont été considérés?

Critères composites

Answer 20

Assez souvent dans les ECR, les chercheurs utilisent des critère de jugement ou issues composites , c.à.d composé d’un ensemble d’éléments, par exemple: ’Infarctus du myocarde non mortel, revascularisation, mortalité globale.

Quoique qu’attractif pour les chercheurs, ils diminuent la taille d’échantlllon et la durée de l’étude, ils doivent être pris avec beaucoup de prudence, d’autant plus qu’une des critères de ce critère de jugement composite a beaucoup de poids (plus fréquent, fortement modifiée par le traitement) mais est peu pertinente (critère non clinique ou dépendant d’un choix arbitraire).

Dans l’étude JUPITER, les chercheurs vérifient l’efficacité des statines chez des patients présentant une CRP anormale, La CRP élevée indique – de façon non spécifique - un état inflammatoire dans l’organisme et t augmenterait le risque d’un évènement cardiovasculaire. Ils utilisent un critère de jugement composite incluant les critères suivants: infarctus du myocarde, AVC, revascularisation, hospitalisation pour angine instable et décès d’origine cardiovasculaire et concluent à l’efficacité des statines. Or, la revascularisation et l’hospitalisation sont des issues ayant beaucoup de poids ( fréquence élevée), mais dont la pertinence est discutable(dépendante du médecin et du milieu)!!!

Question 21

3ième étape: Les bénéfices dépassent-ils les coûs et les risques?

Answer 21

Cette notion est illustrée par un concept: nombre de sujets à traiter (NST), c.à.d. le nombre de patients qui doivent recevoir une intervention thérapeutique durant une période de temps spécifique pour prévenir un événement négatif ou produire un évènement positif. Il est égal à l’inverse de la réduction absolue du risque.

La notion NST peut être étendue aux évènements délétères. Il s’agit alors du NSN , nombre de sujets pour nuire ou NNH « number need to harm » en anglais qui quantifie le nombre de patients qu’il faut exposer au traitement pour observer, en moyenne, un effet indésirable du traitement

Question 22

3ième étape: Les risques potentiels

Answer 22

• Peser les risques et bénéfices nécessitent une bonne connaissance des effets secondaires potentiels.
• Malheureusement, la taille et la durée des ECR réalisés dans le but de vérifier l’efficacité d’un traitement ne permettent pas toujours de mettre en évidence des éléments rares mais graves.
• Comme clinicien, vous devez donc rechercher d’autres sources d’information issues le plus souvent d’études dont la méthodologie est moins fiable pour obtenir un estimé de l‘incidence des effets secondaires graves.
• Si les données de l’article vous permettent de calculer le nombre de patients qu’il faut exposer au traitement pour observer, en moyenne, un effet indésirable du traitement (NSN), celui ci vous fournira une information précieuse pour peser les risques et les bénéfices