Alzheimer Et Parkinson

Question 1

Alzheimer definition ?

Quels sont les patients touchés ?

Answer 1

Affection neurodégénérative du SNC caractérisée par une détérioration progressive et durable et irreversible des fonctions cognitives et comportementales.

Maladie des 4 A
- Amnésie
- Aphaso-apraxo-agnosique
pb de mémoire + détérioration intellectuelle

1ere cause de démence du sujet âgé
prévalence ↗︎ chez les + De 65ans
Enjeu majeur ++ car aug. de la durée de vie

Hyperstimulation des récepteurs isotopiques au glutamate NDMA ➞ entrée Na+ et Ca2+ = dépolarisation et ↗︎ des taux des Ca = mort neuronale par apoptose / Nécrose
Cause un déficit cholinergique + hyperactivité glutamatergique

Question 2

Anomalie biologique Alzheimer ?

Answer 2

1- Plaques séniles ou amyloïdes
Accumulation anomale de protéine β-4-amyloïde (peptide) = protéines anormales, insolubles et neurologiques en amas extraC dans les cortex associatifs
➞ Provient d’un clivage anormal entre une glycoprotéine membranaire APP et des enzymes β 𝛄 sécrétases

2- Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)
Accumulation anormale dans les prolongements neuronaux de protéines TAU (protéines anormales) hyperphosphorylées formant les DNF ➞ dégénérescence des neurones cholinergiques = déficit cholinergique

3- Perte de neurones
Si perte massive due aux DNF ➞ atrophie du cortex cérébral (vu a l’autopsie)

Question 3

Manifestations cliniques d’Alzheimer ?

Answer 3

1- Phase prodromale (pré-démentielle) :
Troubles mnesiques : oubli à mésure avec une conservation de l’autonomie INTÉGRALE pour la vie quotidienne (2-4ans)

2- Phase d’état :
Autonomie altérée , troubles mnesiques sévères, troubles motrices et linguistiques ( syndrome aphaso-apraxo-agnosique) + fonction exécutrices

3- Phase de demence sévère :
Perte totale de l’autonomie
- troubles du comportement : agitation ou apathie, trbles du sommeil et apetit +
- tb neuro : epilepsies, myoclonies, tbles de la marche, syndrome pyramidal et extra-pyramidal

Question 4

Quels sont les facteurs de risques dans l’Alzheimer ?

Answer 4

1- Génétiques
Forme sporadique (90%) des cas
Prédisposition génétique : gène APOE4 (apolipoprotéine)
Forme familiale (10%) ➞ Mutation ponctuelles

2- Environnement / mode de vie
FDRCV, dépression, stress chronique
Catégorie socioprofessionnelles basses
Mauvaise hygiène de vie

Question 5

Diagnostic d’alzheimer ?

Answer 5

DIAG. DE CERTITUDE : post-mortem

DIAG. DE PROBABILITÉ :
- Clinique : score MMSE (mini mental state examination) : score positif si inf à 26/30
30Question = évaluation des fonction cognitives si ↘︎ c’est + grave
Arguments cliniques : démence, désorientation, ø d’autres causes

Paraclinique :

• IRM cerebrale : atrophie cerebrale diffuse
• Scintigraphie de perfusion : hypoperfusion des zones corticales associatives et temporales internes. (2eme intention si diagnostic difficile)

Biologie Prelevement LCS (2eme intention)

• Proteine TAU phosphorylee ↗︎
• Peptide B amyloide 42 ↘︎

DIAG. ≠

• Confusion mentale
• Causes fonctionnelles de tb des fonctions cognitives : dépression, tb sommeil, anxiété, psychotropes
• Démence secondaire : hypothyroidie, carence folate B12, tumeurs

Question 6

Traitement d’Alzheimer ?

Quel est son but ?

Answer 6

But : ameliorer les fonctions cognitives et retarder les deteriorations
Traitement en fonction du score MMSE
Pas de ttment medicamenteux si score > 20

Inhibiteur de la cholinesterase en premiere intention ➞ formes modérées et légères

• Donepezil
• Rivastigmine
• Galantamine

Antagonistes des récepteurs NDMA (antiglutamate) ➞ formes sévères
- Mémantine pour les formes sévères

Question 7

Ttment non medicamenteux d’Alzheimer ?

Answer 7

Rééducation, aménagement de l’environnement, soutien psychologique, activités physiques quotidiennes

Suivi medical tous les 3 mois et plurodisciplinaire tous les 6 mois

Question 8

Inhibiteur de l’acetylcholinesterase

• molecules
• mécanisme ?
• Indications

Answer 8

• Inhibiteurs competitifs et réversibles de l’acétylcholinesterase : Donepezil, Galantamine
• Inhibiteur l’acétylcholinesterase et butyryl-cholinesterase : Rivastigmine

Mécanisme :
Augmentation acetylcholine dans la fente synaptique
Améliore fonction cognitive + retarde leur détérioration
⚠️ ↗︎ progressive pour éviter les EI cholinergiques

Indications
Si forme légère à modéré

Question 9

EI inhibiteurs acetylcholinesterase ?

Answer 9

Perte d’efficacité avec le temps
Effets muscariniques parasympathomimetiques :
Cardiaques : Bradycardie , BAV (ECG avant ttment
Contraction des fibres lisses : bronchoconstriction, augm peristaltisme (nausees diarhees)
↗︎ Secretions : augmentation des secretions digestives, bronchiques, cutanées
Oculaires : Myosis
Centraux : hallucinations, agitation, convulsions

Galantamine : risque d’eruption cutanée

Question 10

CI et IM inhibiteurs acetylcholinesterase ?

Answer 10

Grossesse, Allaitement

PE
+ medicaments atropiniques (imiptaminiques, neuroleptiques phenothiaziniques) : ↘︎ effet thérapeutique + risque de “crise cholinergique” ➞ convulsion si arrêt brutal du médicament atropinique

+ B-bloquants de l’-IC : bradycardie

+ autre med. anticholinestérérasique : addition des EI

Question 11

Antagoniste récepteurs NMDA

• molecules
• mécanisme ?
• indication

Answer 11

Memantine

Derive de l’amantadine
- diminue la liberation du glutamate et donc l’excito-toxicoté neuronale
Ameliore les fonctions cognitives et retarde leurs détérioration
- ↗︎ posologie toute les semaines

Indication : Alzheimer forme modérée à sévère

Question 12

EI antagoniste recepteurs NMDA ?

Answer 12

Tbles neuropsychiques, hypertension, dyspnee, constipation

IR sévère

Question 13

Parkinson - definition ?

Answer 13

Affection ubiquitaire, neurodegenerative, encephalique d’evolution progressive touchant

• les neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux
• voie nigrostriée ➞ déficit en dopamine

Dysfonction extra-pyramidale

Synucléinopathie : présence de corps de Lewy (contenant des agrégats d’α-synycléine) dans les neurones substance noire

Question 14

Physiopathologie de la maladie de parkinson ?

Answer 14

Destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée
- diminution sécrétion dopamine => les recepteurs D2 à la dopamine ne sont pas activés => hyperactivité acetylcholinergique => absence d’inhibition des neurones gabaergiques => hypoactivite thalamique et corticale motrice

Perte d’au - 50% des neurones avant l’apparition de la triade parkinsonnienne
Atteinte de la voie nigro-striée ++ mais aussi des autres voies donc
- présence de signes moteurs
- présence de signes non moteurs (résistance au TTT dopaminergique)

Question 15

Clinique du Parkinson ?

Answer 15

Diagnostic clinique ++++ ø examen complémentaire si présentation typique

Triade parkinsonienne = RAT (Unilatérale ou asymétrique)
Rigidité
Akinesie
Tremblements de repos

Rigidité : phénomène de la roue dentée (mouvement codent par a coup)
Raideur des extrémité ou de la nuque
raideur a la marche

Akinesie :
Akinésie = rall. à l’initiation d’un mouvement
Braykinésie = rall. à l’exécution d’un mouvement
➞ Gène à l’écriture, activité vie quotidienne, marche

Tremblements au repos de faible amplitude et lente , ne touchent pas la tête, sont pathognomoniques mais non obligatoires

Diagnostic d’exclusion ; confirmé par une amélioration des symptômes par un ttt dopaminergique

Signes non moteurs associés : 
tb cognitifs et comportementaux
depression 
douleur 
dysautonomie (hypotension orthostatique) 
tb de la vigilance

Question 16

Autres etiologies d’un syndrome parkinsonien ?

Diagnostic ≠

Answer 16

Maladie de Wilson
Maladie génétique sur le chr 13
➞ ↗︎ de cuivre dans le foie avec élimination biliaire mais tb du transport donc ↘︎ Dans le sang
Sujet jeune = 40 ANS
Tb hépatiques + Tb neuro (syndrome p, tremblement postural) + tb psychiatriques

Syndrome parkinsonien iatrogene :
⚠️ il faut éliminer une étiologie médicamenteuse :
- neuroleptiques (phenothiazines, butyrophenones )
- apparentées aux neuroleptiques (metoclopramide)
- NL cachés : vogalène aldomet (anti-hypertenseur action centrale)

Question 17

Objectifs ttment Parkinson ?

Answer 17

TTT : compensation du déficit dopaminergiques + correction des conséquence avec une action sur les autres NT

1- Compensation du déficit

• Apporter de la L-dopa exogène
• Mimer l’action de la dopamine sur les R. dopaminergiques avec agonistes dopaminergiques
• Inhiber les enz. du catabolisme de la dopamine pour ↘︎ sa dégradation = inhibiteurs enzymatique ICOMT, IMAO-B

2- Action sur les ≠ NT
- ↘︎ dopaminergique déséquilibre le fonctionnement des relais des ganglions en aval (apres) la synapse dopaminergique. ➞ relais utilisent le glutamate, GABA, acétylcholine
➞ Cible = synapse muscarinique (interneurones cholinergiques)
Autres cibles : récepteurs NMDA (antagoniste = amantadine

Question 18

Ttment parkinson patient <60 ans ?

Answer 18

1ere intention en monotherapie chez le sujet jeune : Agonistes dopaminergiques
Ou
En association à la L-DOPA pour diminuer la posologie.

Soit IMAO B monotherapie si symptomes –
ou
En association à L-DOPA si stade fluctuation (↗︎ durée vie + ↗︎ action)

Question 19

Agonistes dopaminergiques - molecules, mécanisme ?

Answer 19

Derivés de l’ergot (= indoliques) : Bromocriptine , Lisuride
Pendant les repas, ↗︎ par palier

Non ergotés : Ropinirole, Pramipexole `

Mécanisme : Agonistes D2 et partiels D1
- puissants et - constants que L DOPA mais - risques de complications motrices
Miment l’action de la dopamine sur fixation des R dopa post-synaptiques

Indications : handicap fonctionnel si < 60ans

Apomorphine SC
1ere injection 1mg puis paliers de 1 mg jusqu’a déblocage
Agoniste D1 et D2 rapide mais durée d’action courte
Indication : traitement d’urgence des phases de blocage OFFn fluctuations motrices

Rotigotine (patch transdermique)
Stade précoce de la maladie
Association avec dopathérapie phase tardive moteur on-off

Question 20

EI agonistes dopaminergiques ?

Answer 20

Surtout avec dérivés de l’ergot ➞ prop. SÉROTONINERGIQUES + α-ADRÉNERGIQUES

• Troubles digestifs, dim. tension , psychiques (stimulation voie méso-limbique) comme la L-DOPA
• Accidents cardiovasculaires
• Oedemes des membres inferieurs
• Fibrose pulmonaire

Apomorphine :
- NV ➞ prévention avec Dompéridone 4j avant
- hypotension
Nodules SC au point injection + prurit

Question 21

CI des agonistes dopaminergiques ?

Answer 21

Troubles psychiques severes
Tbles vasculaires, valvulopathies,
ATCD fibrose 
IDM
Artériopathie mb inf 
NL antiémétiques (métoclopramide)
IR sévère et IH

Question 22

IMAO B - - molécules, mécanisme ?

Answer 22

Selegiline, Rasagiline

➞ Inh. enzymatique
Inhibiteur des monoamino-oxydases de type B inhibiteur selectif et réversible de la MAOB =>
- ↘︎ du catabolisme central de la dopamine
-↗︎ la demi-vie de L-DOPA
- effet neuroprotecteur anti-oxydant et anti-apoptotique.

Question 23

EI des IMAOB ?

Answer 23

Idem que la L-DOPA +
Elevation des transaminases
Arythmies supraventriculaires

Question 24

CI des IMAOB ?

Answer 24

Triptans (métabolisés par MAO)
NL anti-emetiques
IMAO-A séléctif , ISRS, IRSNA
Buprion, tramadol, Linézolide 
➞ Risque crises hypertensives

Question 25

Ttment parkinson sujet âgé ?

Answer 25

L-DOPA + inhibiteur de la DOPA decarboxylase (Carbidopa, Benserazide)
➞ TTT le + actif effet +++ ➞ action surtout sur akinésie et hypertonie = lune de miel
Effet qui ↘︎ au cours des années

Action sur l’akinesie et et hypertonie premièrement

Hypotension à faible dose et hypertension à forte dose .

Question 26

EI de L-DOPA ?

Answer 26

MN : MODOPARD

• Mémoire et psychisme
• Ophtalmo = diplopie
• Dyskinésie / dystonie
• On / OFF
• Postural ➞ hypotension
• Akinésie / Arythmie
• Rétention urinaire
• Digestif : NV

La Dopa décarboxyalse périphérique cause des EI donc mise en place d’inhibiteur de la DC = carbidopa OU bensérazide
But = ø de passage de la BHE, ø action au niv. périphérique =
- ↘︎ des effets liés a la formation périphérique de dopamine
- ↗︎ Biodisponibilité de la dopamine au niveau central
- ↘︎ des doses totales de L-dopa pour avoir un même effet clinique

EI PÉRIPHÉRIQUES
Tb digestifs = anorexie, constipation, nausées, vomissements (PEC + dompéridone)

Hypotension orthostatique = PEC = règles HD : bas de contention, ↗︎ apports sodés, adaptation ttt + agoniste α-adrénergique (heptaminol ou midodrine)

Coloration brune des urines : métabolites de la dopamine

EI CENTRAUX (dus à la L-DOPA car action de la dopamine sur les R dopaminergiques)

• tb psychiques (voie méso-limbique) : hallucinations, insomnie, confusion, psychose, tb du comportement (dépendances aux jeux, comportements répétitifs, achats compulsifs, hypersexualité)

+++++++++++
➞ PEC : antipsychotique atypique : clozapine +++ seule mol. utilisable dans Park. car effets anti-D2 - marqués (- effets extrapyramidaux)
+++++++++++

• Tb moteurs : dystonie, dyskinésies, fluctuations de la rép. thérapeutique, «freezing» (immobilité soudaine), détérioration de fin de dose, on/Off

Question 27

Autre classe de medicaments utilisée pour Parkinson ?

Answer 27

ICOMT (inhibiteur de catechol-O-methyl-transferase) : inhibition degradation L-DOPA en peripherie

• Entacapone
• Tolcapone

Indication en association à L-DOPA pour les fluctuation des fin de dose , augmente la periode ON

Question 28

Prise en charge de l’akinesie à fin de dose ?

Answer 28

Fractionnement du ttment par L-DOPA + ajout L-DOPA LP

Ajout ou augmentation de posologie agonistes dopaminergiques

Ajout d’un inhibiteur enzymatique de la L-DOPA (IMAOB, ICOMT)

Question 29

Effet on-off definition et prise en charge ?

Answer 29

Passage rapide d’un effet déblocage à un effet blocage du aux fluctuations motrices de fin de dose

Memes strategies que pour akinesie de fin de dose
+ Apomorphine par voie SC - phase off

Toute augmentation de dose peut entrainer une dyskinesie plus grave.

Stratégie de fin de dose :
Fractionnement du ttment par L-DOPA + ajout L-DOPA LP

Ajout ou augmentation de posologie agonistes dopaminergiques

Ajout d’un inhibiteur enzymatique de la L-DOPA (IMAOB, ICOMT)

Question 30

Dyskinesie de milieu de dose strategies ?

Answer 30

Fractionnement dose L-DOPA
Ajout d’Amantadine (augmente la liberation de dopamine et inhibe sa recapture, effet anti glutamate )
Augmentation posologie dopaminergiques

Question 31

Dystonies douloureuses au reveil , prise en charge ?

Answer 31

Crispation douloureuse du gros orteil ou d’un membre

L-DOPA d’absorption rapide
Apomorphine SC
L-DOPA LP la veille au coucher

Question 32

Comment lutter contre les tremblements ?

Answer 32

Medicaments anti-cholinergiques (Antagonistes des recepteurs muscariniques centraux) : Biperidene , Tropatepine

Question 33

Quels ttments du Parkinson au stade avancé ?

Answer 33

Stimulation cerebrale profonde
Apomorphine en perfusion SC continue
Administration enterale levodopa-carbidopa

Question 34

Rappeler les effets du a la dopamine exogène : CENTRAUX et PÉRIPHÉRIQUES

Answer 34

R dopaminergiques PARTOUT : Cerveau, TD, CV ➞ effets sur tous ces organes

Effets CENTRAUX = neurologiques et psychiatriques

• Sédation, somnolence excessive, endormissement brusques
• Troubles du comportement à type de comportement compulsifs et répétitives tels que addiction au jeu, achats compulsifs, punding (comportement répétitif sans but) et hypersexualité
• Troublespsychiatriques : agitation, anxieté, délire interprétatif, hallucinations visuelles et/ou auditives ➞ stimulation+++ des R dopa mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique (interaction dopamine-sérotonine)
• Pseudosyndrome malin des neuroleptiques à l’arrêt brutal du traitement dopaminergique.

Effets PERIPH➞ effet digestif et vasculaires

• Nausées et vomissements, anorexie: R. dopa paroi de l’estomac
• Hypotension orthostatique : R. dopa. vasculaires (vasodilatation) et rénaux (natriurèse)

Question 35

Quels sont les effets apres plusieurs années de traitement?
A quoi est-ce du ?
Donc les complications

Answer 35

EI MOTEURS = DOPA-INDUITES

FLUCTUATIONS MOTRICES: résurgence des signes parkinsoniens
SOIT
- prévisibles c’est à dire rythmées par les prises médicamenteuses (akinésie de fin de doses)
- imprévisibles (effet ON/OFF)

DYSKINÉSIES : mouvements anormaux involontaires parasitant les gestes de la vie quotidienne
Dyskinésies de milieu de doses ➞ + fréquents si taux plasmatiques de L-Dopa sont élevés

Effets psychiques : hallucination voir paranoïa

Freezing

COMPLICATION MOTRICES évolutives
- Tb équilibre chutes +++, freezing

COMPLICATIONS NEUROPSYCHIATRIQUES

• Sd dépressif +++
• Tb sommeil
• Déficit cognitif, anxiété, psychose, compulsion envie de jeux

Question 36

A quoi sont dues les complications ?

Answer 36

Principaux facteurs
- courte demi-vie d’élimination de la L-Dopa
progression de la maladie (perte progressive des neurones dopaminergiques et ainsi des capacités de stockage et de relargage progressive de la dopamine)

Premieres années de la maladie : les capacités de stockage neuronaux suffisent à amortir la cinétique plasmatique de la L-Dopa et la réponse motrice est optimale.
Après : l’état moteur suit précisément les variations plasmatique de la L-Dopa

Question 37

Quelles sont les ≠ phases de la maladie ?

Answer 37

Maladie chronique, dégénérative, incurable, altérations cérébrales progressent ++

• Contrôle moteur correct et maitrisé
• Echappement au tt dopaminergique + complications motrices
• Déclins moteurs : tb de la marche, posture, équilibre, tb urinaires, hypotension orthostatique

Question 38

Quelles sont les thérapies de dernier recours ?

Answer 38

Chirurgie : implantation profonde électrode dans le but de stimuler la noyau sous-thalamique ou pallidum

Admin continue de thérapeutique : apomorphine en SC ou pompe entérale de Lévo-carbidopa par gastrotomie