Alzheimer Et Parkinson Flashcards
Alzheimer definition ?
Quels sont les patients touchés ?
Affection neurodégénérative du SNC caractérisée par une détérioration progressive et durable et irreversible des fonctions cognitives et comportementales.
Maladie des 4 A
- Amnésie
- Aphaso-apraxo-agnosique
pb de mémoire + détérioration intellectuelle
1ere cause de démence du sujet âgé
prévalence ↗︎ chez les + De 65ans
Enjeu majeur ++ car aug. de la durée de vie
Hyperstimulation des récepteurs isotopiques au glutamate NDMA ➞ entrée Na+ et Ca2+ = dépolarisation et ↗︎ des taux des Ca = mort neuronale par apoptose / Nécrose
Cause un déficit cholinergique + hyperactivité glutamatergique
Anomalie biologique Alzheimer ?
1- Plaques séniles ou amyloïdes
Accumulation anomale de protéine β-4-amyloïde (peptide) = protéines anormales, insolubles et neurologiques en amas extraC dans les cortex associatifs
➞ Provient d’un clivage anormal entre une glycoprotéine membranaire APP et des enzymes β 𝛄 sécrétases
2- Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)
Accumulation anormale dans les prolongements neuronaux de protéines TAU (protéines anormales) hyperphosphorylées formant les DNF ➞ dégénérescence des neurones cholinergiques = déficit cholinergique
3- Perte de neurones
Si perte massive due aux DNF ➞ atrophie du cortex cérébral (vu a l’autopsie)
Manifestations cliniques d’Alzheimer ?
1- Phase prodromale (pré-démentielle) :
Troubles mnesiques : oubli à mésure avec une conservation de l’autonomie INTÉGRALE pour la vie quotidienne (2-4ans)
2- Phase d’état :
Autonomie altérée , troubles mnesiques sévères, troubles motrices et linguistiques ( syndrome aphaso-apraxo-agnosique) + fonction exécutrices
3- Phase de demence sévère :
Perte totale de l’autonomie
- troubles du comportement : agitation ou apathie, trbles du sommeil et apetit +
- tb neuro : epilepsies, myoclonies, tbles de la marche, syndrome pyramidal et extra-pyramidal
Quels sont les facteurs de risques dans l’Alzheimer ?
1- Génétiques
Forme sporadique (90%) des cas
Prédisposition génétique : gène APOE4 (apolipoprotéine)
Forme familiale (10%) ➞ Mutation ponctuelles
2- Environnement / mode de vie
FDRCV, dépression, stress chronique
Catégorie socioprofessionnelles basses
Mauvaise hygiène de vie
Diagnostic d’alzheimer ?
DIAG. DE CERTITUDE : post-mortem
DIAG. DE PROBABILITÉ :
- Clinique : score MMSE (mini mental state examination) : score positif si inf à 26/30
30Question = évaluation des fonction cognitives si ↘︎ c’est + grave
Arguments cliniques : démence, désorientation, ø d’autres causes
Paraclinique :
- IRM cerebrale : atrophie cerebrale diffuse
- Scintigraphie de perfusion : hypoperfusion des zones corticales associatives et temporales internes. (2eme intention si diagnostic difficile)
Biologie Prelevement LCS (2eme intention)
- Proteine TAU phosphorylee ↗︎
- Peptide B amyloide 42 ↘︎
DIAG. ≠
- Confusion mentale
- Causes fonctionnelles de tb des fonctions cognitives : dépression, tb sommeil, anxiété, psychotropes
- Démence secondaire : hypothyroidie, carence folate B12, tumeurs
Traitement d’Alzheimer ?
Quel est son but ?
But : ameliorer les fonctions cognitives et retarder les deteriorations
Traitement en fonction du score MMSE
Pas de ttment medicamenteux si score > 20
Inhibiteur de la cholinesterase en premiere intention ➞ formes modérées et légères
- Donepezil
- Rivastigmine
- Galantamine
Antagonistes des récepteurs NDMA (antiglutamate) ➞ formes sévères
- Mémantine pour les formes sévères
Ttment non medicamenteux d’Alzheimer ?
Rééducation, aménagement de l’environnement, soutien psychologique, activités physiques quotidiennes
Suivi medical tous les 3 mois et plurodisciplinaire tous les 6 mois
Inhibiteur de l’acetylcholinesterase
- molecules
- mécanisme ?
- Indications
- Inhibiteurs competitifs et réversibles de l’acétylcholinesterase : Donepezil, Galantamine
- Inhibiteur l’acétylcholinesterase et butyryl-cholinesterase : Rivastigmine
Mécanisme :
Augmentation acetylcholine dans la fente synaptique
Améliore fonction cognitive + retarde leur détérioration
⚠️ ↗︎ progressive pour éviter les EI cholinergiques
Indications
Si forme légère à modéré
EI inhibiteurs acetylcholinesterase ?
Perte d’efficacité avec le temps
Effets muscariniques parasympathomimetiques :
Cardiaques : Bradycardie , BAV (ECG avant ttment
Contraction des fibres lisses : bronchoconstriction, augm peristaltisme (nausees diarhees)
↗︎ Secretions : augmentation des secretions digestives, bronchiques, cutanées
Oculaires : Myosis
Centraux : hallucinations, agitation, convulsions
Galantamine : risque d’eruption cutanée
CI et IM inhibiteurs acetylcholinesterase ?
Grossesse, Allaitement
PE
+ medicaments atropiniques (imiptaminiques, neuroleptiques phenothiaziniques) : ↘︎ effet thérapeutique + risque de “crise cholinergique” ➞ convulsion si arrêt brutal du médicament atropinique
+ B-bloquants de l’-IC : bradycardie
+ autre med. anticholinestérérasique : addition des EI
Antagoniste récepteurs NMDA
- molecules
- mécanisme ?
- indication
Memantine
Derive de l’amantadine
- diminue la liberation du glutamate et donc l’excito-toxicoté neuronale
Ameliore les fonctions cognitives et retarde leurs détérioration
- ↗︎ posologie toute les semaines
Indication : Alzheimer forme modérée à sévère
EI antagoniste recepteurs NMDA ?
Tbles neuropsychiques, hypertension, dyspnee, constipation
IR sévère
Parkinson - definition ?
Affection ubiquitaire, neurodegenerative, encephalique d’evolution progressive touchant
- les neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux
- voie nigrostriée ➞ déficit en dopamine
Dysfonction extra-pyramidale
Synucléinopathie : présence de corps de Lewy (contenant des agrégats d’α-synycléine) dans les neurones substance noire
Physiopathologie de la maladie de parkinson ?
Destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée
- diminution sécrétion dopamine => les recepteurs D2 à la dopamine ne sont pas activés => hyperactivité acetylcholinergique => absence d’inhibition des neurones gabaergiques => hypoactivite thalamique et corticale motrice
Perte d’au - 50% des neurones avant l’apparition de la triade parkinsonnienne
Atteinte de la voie nigro-striée ++ mais aussi des autres voies donc
- présence de signes moteurs
- présence de signes non moteurs (résistance au TTT dopaminergique)
Clinique du Parkinson ?
Diagnostic clinique ++++ ø examen complémentaire si présentation typique
Triade parkinsonienne = RAT (Unilatérale ou asymétrique)
Rigidité
Akinesie
Tremblements de repos
Rigidité : phénomène de la roue dentée (mouvement codent par a coup)
Raideur des extrémité ou de la nuque
raideur a la marche
Akinesie :
Akinésie = rall. à l’initiation d’un mouvement
Braykinésie = rall. à l’exécution d’un mouvement
➞ Gène à l’écriture, activité vie quotidienne, marche
Tremblements au repos de faible amplitude et lente , ne touchent pas la tête, sont pathognomoniques mais non obligatoires
Diagnostic d’exclusion ; confirmé par une amélioration des symptômes par un ttt dopaminergique
Signes non moteurs associés : tb cognitifs et comportementaux depression douleur dysautonomie (hypotension orthostatique) tb de la vigilance
Autres etiologies d’un syndrome parkinsonien ?
Diagnostic ≠
Maladie de Wilson
Maladie génétique sur le chr 13
➞ ↗︎ de cuivre dans le foie avec élimination biliaire mais tb du transport donc ↘︎ Dans le sang
Sujet jeune = 40 ANS
Tb hépatiques + Tb neuro (syndrome p, tremblement postural) + tb psychiatriques
Syndrome parkinsonien iatrogene :
⚠️ il faut éliminer une étiologie médicamenteuse :
- neuroleptiques (phenothiazines, butyrophenones )
- apparentées aux neuroleptiques (metoclopramide)
- NL cachés : vogalène aldomet (anti-hypertenseur action centrale)
Objectifs ttment Parkinson ?
TTT : compensation du déficit dopaminergiques + correction des conséquence avec une action sur les autres NT
1- Compensation du déficit
- Apporter de la L-dopa exogène
- Mimer l’action de la dopamine sur les R. dopaminergiques avec agonistes dopaminergiques
- Inhiber les enz. du catabolisme de la dopamine pour ↘︎ sa dégradation = inhibiteurs enzymatique ICOMT, IMAO-B
2- Action sur les ≠ NT
- ↘︎ dopaminergique déséquilibre le fonctionnement des relais des ganglions en aval (apres) la synapse dopaminergique. ➞ relais utilisent le glutamate, GABA, acétylcholine
➞ Cible = synapse muscarinique (interneurones cholinergiques)
Autres cibles : récepteurs NMDA (antagoniste = amantadine
Ttment parkinson patient <60 ans ?
1ere intention en monotherapie chez le sujet jeune : Agonistes dopaminergiques
Ou
En association à la L-DOPA pour diminuer la posologie.
Soit IMAO B monotherapie si symptomes –
ou
En association à L-DOPA si stade fluctuation (↗︎ durée vie + ↗︎ action)
Agonistes dopaminergiques - molecules, mécanisme ?
Derivés de l’ergot (= indoliques) : Bromocriptine , Lisuride
Pendant les repas, ↗︎ par palier
Non ergotés : Ropinirole, Pramipexole `
Mécanisme : Agonistes D2 et partiels D1
- puissants et - constants que L DOPA mais - risques de complications motrices
Miment l’action de la dopamine sur fixation des R dopa post-synaptiques
Indications : handicap fonctionnel si < 60ans
Apomorphine SC
1ere injection 1mg puis paliers de 1 mg jusqu’a déblocage
Agoniste D1 et D2 rapide mais durée d’action courte
Indication : traitement d’urgence des phases de blocage OFFn fluctuations motrices
Rotigotine (patch transdermique)
Stade précoce de la maladie
Association avec dopathérapie phase tardive moteur on-off
EI agonistes dopaminergiques ?
Surtout avec dérivés de l’ergot ➞ prop. SÉROTONINERGIQUES + α-ADRÉNERGIQUES
- Troubles digestifs, dim. tension , psychiques (stimulation voie méso-limbique) comme la L-DOPA
- Accidents cardiovasculaires
- Oedemes des membres inferieurs
- Fibrose pulmonaire
Apomorphine :
- NV ➞ prévention avec Dompéridone 4j avant
- hypotension
Nodules SC au point injection + prurit
CI des agonistes dopaminergiques ?
Troubles psychiques severes Tbles vasculaires, valvulopathies, ATCD fibrose IDM Artériopathie mb inf NL antiémétiques (métoclopramide) IR sévère et IH
IMAO B - - molécules, mécanisme ?
Selegiline, Rasagiline
➞ Inh. enzymatique
Inhibiteur des monoamino-oxydases de type B inhibiteur selectif et réversible de la MAOB =>
- ↘︎ du catabolisme central de la dopamine
-↗︎ la demi-vie de L-DOPA
- effet neuroprotecteur anti-oxydant et anti-apoptotique.
EI des IMAOB ?
Idem que la L-DOPA +
Elevation des transaminases
Arythmies supraventriculaires
CI des IMAOB ?
Triptans (métabolisés par MAO) NL anti-emetiques IMAO-A séléctif , ISRS, IRSNA Buprion, tramadol, Linézolide ➞ Risque crises hypertensives
Ttment parkinson sujet âgé ?
L-DOPA + inhibiteur de la DOPA decarboxylase (Carbidopa, Benserazide)
➞ TTT le + actif effet +++ ➞ action surtout sur akinésie et hypertonie = lune de miel
Effet qui ↘︎ au cours des années
Action sur l’akinesie et et hypertonie premièrement
Hypotension à faible dose et hypertension à forte dose .
EI de L-DOPA ?
MN : MODOPARD
- Mémoire et psychisme
- Ophtalmo = diplopie
- Dyskinésie / dystonie
- On / OFF
- Postural ➞ hypotension
- Akinésie / Arythmie
- Rétention urinaire
- Digestif : NV
La Dopa décarboxyalse périphérique cause des EI donc mise en place d’inhibiteur de la DC = carbidopa OU bensérazide
But = ø de passage de la BHE, ø action au niv. périphérique =
- ↘︎ des effets liés a la formation périphérique de dopamine
- ↗︎ Biodisponibilité de la dopamine au niveau central
- ↘︎ des doses totales de L-dopa pour avoir un même effet clinique
EI PÉRIPHÉRIQUES
Tb digestifs = anorexie, constipation, nausées, vomissements (PEC + dompéridone)
Hypotension orthostatique = PEC = règles HD : bas de contention, ↗︎ apports sodés, adaptation ttt + agoniste α-adrénergique (heptaminol ou midodrine)
Coloration brune des urines : métabolites de la dopamine
EI CENTRAUX (dus à la L-DOPA car action de la dopamine sur les R dopaminergiques)
- tb psychiques (voie méso-limbique) : hallucinations, insomnie, confusion, psychose, tb du comportement (dépendances aux jeux, comportements répétitifs, achats compulsifs, hypersexualité)
+++++++++++
➞ PEC : antipsychotique atypique : clozapine +++ seule mol. utilisable dans Park. car effets anti-D2 - marqués (- effets extrapyramidaux)
+++++++++++
- Tb moteurs : dystonie, dyskinésies, fluctuations de la rép. thérapeutique, «freezing» (immobilité soudaine), détérioration de fin de dose, on/Off
Autre classe de medicaments utilisée pour Parkinson ?
ICOMT (inhibiteur de catechol-O-methyl-transferase) : inhibition degradation L-DOPA en peripherie
- Entacapone
- Tolcapone
Indication en association à L-DOPA pour les fluctuation des fin de dose , augmente la periode ON
Prise en charge de l’akinesie à fin de dose ?
Fractionnement du ttment par L-DOPA + ajout L-DOPA LP
Ajout ou augmentation de posologie agonistes dopaminergiques
Ajout d’un inhibiteur enzymatique de la L-DOPA (IMAOB, ICOMT)
Effet on-off definition et prise en charge ?
Passage rapide d’un effet déblocage à un effet blocage du aux fluctuations motrices de fin de dose
Memes strategies que pour akinesie de fin de dose
+ Apomorphine par voie SC - phase off
Toute augmentation de dose peut entrainer une dyskinesie plus grave.
Stratégie de fin de dose :
Fractionnement du ttment par L-DOPA + ajout L-DOPA LP
Ajout ou augmentation de posologie agonistes dopaminergiques
Ajout d’un inhibiteur enzymatique de la L-DOPA (IMAOB, ICOMT)
Dyskinesie de milieu de dose strategies ?
Fractionnement dose L-DOPA
Ajout d’Amantadine (augmente la liberation de dopamine et inhibe sa recapture, effet anti glutamate )
Augmentation posologie dopaminergiques
Dystonies douloureuses au reveil , prise en charge ?
Crispation douloureuse du gros orteil ou d’un membre
L-DOPA d’absorption rapide
Apomorphine SC
L-DOPA LP la veille au coucher
Comment lutter contre les tremblements ?
Medicaments anti-cholinergiques (Antagonistes des recepteurs muscariniques centraux) : Biperidene , Tropatepine
Quels ttments du Parkinson au stade avancé ?
Stimulation cerebrale profonde
Apomorphine en perfusion SC continue
Administration enterale levodopa-carbidopa
Rappeler les effets du a la dopamine exogène : CENTRAUX et PÉRIPHÉRIQUES
R dopaminergiques PARTOUT : Cerveau, TD, CV ➞ effets sur tous ces organes
Effets CENTRAUX = neurologiques et psychiatriques
- Sédation, somnolence excessive, endormissement brusques
- Troubles du comportement à type de comportement compulsifs et répétitives tels que addiction au jeu, achats compulsifs, punding (comportement répétitif sans but) et hypersexualité
- Troublespsychiatriques : agitation, anxieté, délire interprétatif, hallucinations visuelles et/ou auditives ➞ stimulation+++ des R dopa mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique (interaction dopamine-sérotonine)
- Pseudosyndrome malin des neuroleptiques à l’arrêt brutal du traitement dopaminergique.
Effets PERIPH➞ effet digestif et vasculaires
- Nausées et vomissements, anorexie: R. dopa paroi de l’estomac
- Hypotension orthostatique : R. dopa. vasculaires (vasodilatation) et rénaux (natriurèse)
Quels sont les effets apres plusieurs années de traitement?
A quoi est-ce du ?
Donc les complications
EI MOTEURS = DOPA-INDUITES
FLUCTUATIONS MOTRICES: résurgence des signes parkinsoniens
SOIT
- prévisibles c’est à dire rythmées par les prises médicamenteuses (akinésie de fin de doses)
- imprévisibles (effet ON/OFF)
DYSKINÉSIES : mouvements anormaux involontaires parasitant les gestes de la vie quotidienne
Dyskinésies de milieu de doses ➞ + fréquents si taux plasmatiques de L-Dopa sont élevés
Effets psychiques : hallucination voir paranoïa
Freezing
COMPLICATION MOTRICES évolutives
- Tb équilibre chutes +++, freezing
COMPLICATIONS NEUROPSYCHIATRIQUES
- Sd dépressif +++
- Tb sommeil
- Déficit cognitif, anxiété, psychose, compulsion envie de jeux
A quoi sont dues les complications ?
Principaux facteurs
- courte demi-vie d’élimination de la L-Dopa
progression de la maladie (perte progressive des neurones dopaminergiques et ainsi des capacités de stockage et de relargage progressive de la dopamine)
Premieres années de la maladie : les capacités de stockage neuronaux suffisent à amortir la cinétique plasmatique de la L-Dopa et la réponse motrice est optimale.
Après : l’état moteur suit précisément les variations plasmatique de la L-Dopa
Quelles sont les ≠ phases de la maladie ?
Maladie chronique, dégénérative, incurable, altérations cérébrales progressent ++
- Contrôle moteur correct et maitrisé
- Echappement au tt dopaminergique + complications motrices
- Déclins moteurs : tb de la marche, posture, équilibre, tb urinaires, hypotension orthostatique
Quelles sont les thérapies de dernier recours ?
Chirurgie : implantation profonde électrode dans le but de stimuler la noyau sous-thalamique ou pallidum
Admin continue de thérapeutique : apomorphine en SC ou pompe entérale de Lévo-carbidopa par gastrotomie
