Åldrande Flashcards
1
Q
Vad är den generella mekanismen bakom neurodegeneration?
A
Felveckat protein -> protofibriller/oligomerer -> fibriller -> extracellulära proteinaggregat
2
Q
Var är proteinaggregaten lokaliserade i sjukdomarna AD, PD, LBD, HD?
A
AD: extracellulärt
PD + LBD: i cytoplasma
HD: i cellkärnan
3
Q
Vad är progressen för AD?
A
- Mild kognitiv störning (MCI): korttidsminnet, språk, spatial orientering, logiskt tänkande
- Mild demens: långtidsminnet, läsa, skriva, praktiska färdigheter
- Måttlig demens: uppförande och personlighetsförändringar, påverkad ADL
- Avancerad demens (efter ca 10-15 år): problem med kommunikation, svårigheter att gå och behöver hjälp med ADL
4
Q
Vad kan man se i hjärnan vid AD?
A
Plack och tangles
5
Q
Vilka mutationer ökar risken för AD?
A
APP som kodar för amyloid beta. Mutation leder till ökad produktion.
PS1 och PS2.
APOE är en riskgen.
6
Q
Vilka delar av hjärnan drabbas vid PD?
A
Hjärnstam och mellanhjärnan. Sprids ofta till andra hjärnområden efter hand.
7
Q
Vilka är symtomen på PD?
A
Vilotremor, bradykinesi, rigiditet, försämrad balans. Kognitiv störning och demens kan uppkomma i sent stadie
8
Q
Vad orsakar PD?
A
En mutation i genen för alfa-synuklein som gör att det inlagras och bildar lewykroppar som består av alfa-synuklein med 140 as.
9
Q
Vilka är symtomen vid LBD?
A
Liknar AD och PD. Kognitiva störningar, synhallucinationer, motorikstörningar. Parkinsonism, REM-sömnstörning
10
Q
Vilka delar av hjärnan drabbas vid LBD?
A
Kortex och substantia nigra (inlagring av lewykroppar och ofta plack/tangles)
11
Q
Vad står ALS för?
A
Amyotrofisk lateralskleros
12
Q
Hur uttrycks ALS-sjukdomen kliniskt?
A
Patienten får progressivt nedsatt motorik, muskelatrofi och reflexpåverkan som till slut leder till förlamning. Andningsförlamning = dödsorsak.
13
Q
Vad orsakar ALS?
A
Övre och nedre banors nervceller förtvinar gradvis.
14
Q
Hur ter sig HD?
A
Motorikstörningar i form av ofrivilliga rörelser, kognitiva störningar och psykiatriska symtom.
15
Q
Vad orsakar HD?
A
En mutation (trinukleotidrepeatexpansion) i huntingtingenen.
16
Q
Vad står APP för?
A
amyloid precursor protein
17
Q
När flyttar man till boende i Sverige?
A
Vid:
- Stort behov av hjälp med ADL
- Otrygghet och risk för skador
- Hög anhörigbelastning
- BPSD problematik
18
Q
Vad är demens?
A
Bestående (över 6 mån) försämring av kognitiva funktioner som påverkar ADL ex minnet, lösa problem, logiskt tänkande, visuospatiala funktioner, språk, exekutiva funktioner (frontallob)
19
Q
Vad står BPSD för?
A
Beteendestörning och psykiska symtom vid demens
20
Q
Utifrån vilka perspektiv kan man utvärdera demens?
A
ADL, kognition och BPSD
21
Q
Vad innebär kognitiva funktioner?
A
De processer som hjärnan använder för att bearbeta information
22
Q
Vilka är vanliga kognitiva nedsättningar vid demens?
A
Minne: arbetsminne, episodminne, faktaminne, procedurminne
Språk: uttrycka sig, förstå, läsa, skriva (vä hjärnhalva hjäss + tinninglober)
Visuospatiala funktioner: rumsorientering, konstruktion (hö hjärnhalva hjässlober)
Perception dvs tolka sinnesintryck
Logiskt tänkande, räkning, kreativitet, problemlösning
23
Q
Vilka är stegen i ADL-trappan?
A
- äta
- förflytta sig
- toalett
- på och avklädning
- dusch/bad
- matlagning
- städning
- transport ute
- matinköp
1-5 = personlig ADL 6-9 = IADL
24
Q
Vad ingår i BPSD?
A
oro, ångest, irritabilitet, depression, hallucinationer och vanföreställningar (här används SSRI mkt). Aggressivitet, rastlöshet och ropbeteende
25
Vilka sjukdomar kan orsaka demens?
AD, vaskulär demens, pannlobsdemens, LBD, PD, åldersdemens
26
Hur vanligt är demenssjukdomar?
30 % av 90-95 åringar har det
27
Vilka protein inlagras vid AD?
beta-amyloid och tau-protein
28
Vilket protein inlagras vid PD och PBD?
alfa synuklein
29
Vilka typiska problem har pat med AD?
dåligt närminne, svårt att hitta orden, svårt att förstå, svårt att orientera sig, svårt att räkna, läsa, skriva, lösa problem
30
Vilka delar av hjärnan drabbas vid AD?
först hippocampus, sedan spridning till tinning och hjässlober. Episodminnet försvinner först.
31
Vad händer hos en person med FTD?
Ledarskapet och språket utarmas.
Frontal atrofi: moget beteende blir egocentrisk impulsivitet, inaktivitet och prokrastinering
Temporal atrofi: försämrat talflyt, ordförråd och egen insikt
32
Vilka är typiska problem vid FTD?
hämningsbortfall, genanta beteenden, oföretagsamhet, tappad förmåga till socialt samspel, tappad empati, fastnar i beteenden, tappat ordförråd, glupskt ätbeteende, ingen insikt alls
33
Hur många procent av alla med PD har också demens (dvs PDD)?
30%
34
Vad betyder cellulär senescense?
samma som cellulärt åldrande. Cellerna kan inte dela sig längre. Sker efter ca 60-70 celldelningar. Cellerna går i apoptos och leder till inflammation som kan resultera i sjukdomar
35
Vilka celler åldras?
De somatiska cellerna, inte embryonala stamceller
36
Vad betyder antagonistisk pleitropi?
Att en gen som är bra för oss som unga kan vara dålig för oss som gamla
37
Vilka kännetecken finns för cellulärt åldrande?
1. DNA-skada
2. Telomerförkortning
3. Ökning av cellcykelhämmare
4. För mycket insulin/IGF-1 signalering
5. Minskad autofagi och chaperonaktivitet
6. Ökad ROS-produktion
7. Ökning av AGE (advanced glycation end products)
8. Ökad inflammation
38
Vad kan orsaka DNA-skador?
Fler skador ju äldre cellerna blir men även strålning, kemikalier och ROS.
39
Vad kan DNA-skador leda till?
Cancer eller sämre cellfunktion vilket i sin tur leder till åldrande och död
40
Vad är progeria?
En sjukdom som orsakas av en mutation i telomergenen så att telomererna får sämra integritet och fler skador.
41
Vad är INK4a (p16)?
En CKI som ger cellcykelarrest och gör att cellen inte tar sig igenom G1-fasen. Korta telomerer + mkt INK4a och mkt DNA skada ger ökad senescence
42
Hur kommer det sig att stamceller och cancerceller inte får korta telomerer?
De har enzymet telomeras som motverkar förkortningen
43
Vad orsakas sjukdomen dyskeratosis congenita av?
En mutation i genen som kodar för telomeras.
44
Hur fungerar telomerer?
Den består av sekvensen AATCCC som bildar ett nystan. Efter varje replikation kortas det ned och är tillslut borta. När nystanet är borta kan inga skyddande proteiner binda in längre. DNAt exponeras vilket aktiverar p53 och vi får cellulärt åldrande.
45
Vad är TERT?
En del av telomeraset som överuttrycks i många cancrar som förlänger nystanet hela tiden och hindrar aktivering av p53.
46
Vad är p16 och p19?
Cellcykelhämmare som uttrycks när celler åldras, känner av för intensiv celldelning eller DNA-skador. Uttryck av dem ger långsammare celldelning.
47
Vilka transkriptionsfaktorer styr p16?
Oct 4, Sox 2 och NANOG. Ju äldre man blir desto mindre BMi-1 uttrycks vilket ger mer p16 och hämmad cellcykel. Detta är ett skydd mot cancer men gör det svårt för åldrande vävnader att hållas friska.
48
Hur påverkar kalorirestriktion livslängden?
Det förlänger livslängden och minskar åldersrelaterade sjukdomar. Mycket mat leder till hämmad autofagi vilket gör det svårare att bli av med skadade organeller.
49
Hur påverkar insulin åldrandet?
Mkt insulin ger aktivering av bla mTOR och cellen svara med att öka translationen vilket ger fler proteiner (normala och felveckade). Felveckade toxiska proteiner bildar aggregat vilket påskyndar åldrandet. För mkt insulin ger också insulinresistens och ROS-produktion.
50
Vad är problemet med AGE?
Glykosylerade proteiner kan ge upphov till reaktiva intermediärer som kan aktivera AGE-receptorn RAGE vilket skadar makromolekyler, ökar inflammation och påskyndar oxidativ stress.
51
Vad är en SASP-cell?
En cell som inte kan genomgå celldelning och frisätter inflammatoriska cytokiner (NFkB aktiviteten ökar). Cytokinerna inducerar dysfunktion i omgivningen och degeneration i vävnaden. Ju äldre man blir desto sämre blir immunförsvaret på att städa bort SASP-celler.
52
Vilka blir över 100 år?
Ensamstående kvinnor. 74% avlider på boende, 11% i hemmet och 15% på sjukhus
53
Vad är medellivslängden för kvinnor och män?
Kvinnor: 84,1 år
Män: 80,1 år
2016
54
Hur förändras medellivslängden?
Den ökar varje år, dock är den förväntade livslängden för ngn som fyllt 100 år oförändrat. Maxåldern är också oförändrad sedan 1990.
55
Vilka är starka predikatorer för överlevnad till 85 när man är 50?
Icke-rökare, högutbildad, gift, hög fysisk aktivitet på fritiden men låg på arbetet, saknar klassiska riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar
56
Vilka är predikatorerna för independent aging?
Ej tungt arbete, ej rökare, ej överviktig
57
Vilka sjukdomar kopplas till non-independent ageing?
stroke, höftfraktur, KOL
58
Vad krävs för att uppfylla kriterier för "frailty"?
Tre eller fler av följande:
Känsla av orkeslöshet, fysisk inaktivitet, ofrivillig viktnedgång, nedsatt greppstyrka, nedsatt gånghastighet.
Baseras mycket på muskelfunktion.
59
Vilka är de 5 vanligaste diagnoserna bland 80+ i Sverige?
Hypertoni, diabetes, demens, KOL, stroke (sen kommer förmaksflimmer, hjärtsvikt, kärlkramp, depression)
60
Vilken är tumregeln för stora organ?
Vid 85 år är funktionen 50% mot vad den är vid 40 år.
61
Vad ska man tänka på med hud hos äldre?
De har sämre sårläkning, ofta klåda pga mindre vatten och intorkning kan vara svårt att se.
62
Hur är kroppssammansättningen hos äldre?
De har mindre vatten och muskler men mer fett vilket påverkar läkemedelsbiverkningar.
63
Hur är hjärtat hos äldre?
Stelare, sämre relaxation vilket ger minskad fyllnad, ökat TPR och minskad HMV vid höga frekvenser. Sämre svar på NorA, färre retledningsceller. Alltså sämre kapacitet vid ansträngning och mindre marginaler.
64
Hur är lungorna hos äldre?
De har minskad alveolyta, minskad elasticitet, ökad residualvolym, (från ballong till plastpåse). Minskad diffusion och sämre andningsmuskulatur. Alltså sämre kapacitet och större risk för hypoxi vid tex pneumoni.
65
Hur är blodet hos äldre?
De har färre blodbildande celler. Något lägre Hb.
66
Hur är blodtrycket hos äldre?
Det systoliska trycket ökar med åldern, det diastoliska ökar upp till 75 år. Hypertoni viktigaste riskfaktorn för stroke så viktigt med bra behandling dock risk för blodtrycksfall.
67
Vilket blodtryck har de flesta över 70 år?
140/90
68
Vad är målblodtrycket för 80+?
150/80
69
Hur är venerna hos äldre?
Sämre tonus och klaff-funktion ger risk för ödem.
70
Hur är njurarna hos äldre?
GFR minskar vilket ger sämre elimination av läkemedel (dosanpassning!)
71
Hur är urinvägarna hos äldre?
Stelare urinblåsa och måste ofta snabbt till toaletten. Vanligt med benign prostatahypertrofi hos män.
72
Hur är skelettet hos äldre?
De har ofta osteoporos och mindre elasticitet i brosk vilket ger slethet och frakturrisk.
73
Hur är musklerna hos äldre?
Minskad muskelmassa ffa typ 2 vilket ger risk för fall och sarkopeni. Viktigt med fysisk aktivitet, kondition och styrketräning!
74
Hur är GI-kanalen hos äldre?
Sämre skydd på magslemhinnan, större blödningsrisk vid NSAID, sämre motalitet, ökad känslighet för dåliga bakterier
75
Hur är levern hos äldre?
Något nedsatt funktion gör att vissa läkemedel elimineras långsammare
76
Hur är immunsystemet hos äldre?
Ökad tid för att bilda antikroppar till ett nytt antigen och minskad produktion av cytokiner, vilket ger ökad känslighet för bakteriella infektioner.
77
Hur är hjärnan för äldre?
De har generellt sämre arbetsminne och episodminne, sämre simultanförmåga, långsammare, vanligt med depression (de ska ej vara nedstämda!)
78
Vad ska man göra för att åldras bra?
Undvik sjukhus (om du inte är sjuk förstås)
Ligg inte i sängen/soffan
Sluta röka
Behandla högt blodtryck så bra som möjligt
Skaffa en ung, frisk partner, hiss och rätt gener.
79
Vilka organ är viktigast för åldrandet?
Muskler, skelett och hjärnan
80
Vilka är kriterierna för sarkopeni?
Sannolik sarkopeni: nedsatt handstyrka eller långsam chair-rise
Sarkopeni:
ovanstående och låg muskelmassa
Allvarlig sarkopeni:
ovanstående och långsam gånghastighet (mindre än 0,8 m/s)
81
Vilka är de två huvudgrupperna av neurodegenerativa sjukdomar?
Demenssjukdomar (AD, FTD, LBD, PDD, vaskulär demens (sekundär))
Motoriksjukdomar (PD, progressiv supranukleär pares, kortikobasal degeneration, cerebrovaskulär sjukdom (sekundär))
82
Vad är amyloida plack?
inlagring av amyloid beta 40 och 42 (farligast). Ibland även heparansulfat, glykolipider och ApoE.
83
Vad är neurofibrillära nystan?
Hyperfosforylerat tau-protein som bildar intracellulära nystan
84
Vad är amyloid beta?
Ett protein som bildas från APP som är ett transmembrant protein kodat på kromosom 21). APP finns på många celler i kroppen och mutation leder till AD.
85
Hur kan man processera APP?
1. Icke-amyloida-vägen: A-secretas klyver APP. Gamma-sekretas klyver loss P3 (=amyloid B-peptid)
2. Amyloida-vägen: B-sekretas klyver APP, Gamma-sekretas klyver Amyloid-B
Både P3 och AB bildar plack men P3 är kortare.
86
Hur bryts a-beta ner?
Mha IDE (samma enzym som bryter ner insulin) och neprilysin
87
Hur påverkar sömnen AB-nivåerna?
Vid sömn går de ner och vid aktivitet går de upp.
88
Vilka A-beta varianter är toxiska?
Ab-oligomerer och Ab-protofibriller. De är hydrofoba, stora och lösliga och kan gå igenom cellmembran och göra skada.
89
Vad har tau för funktion?
Binder till mikrotubuli och stabiliserar det. Om det är hyperfosforylerat destabiliseras mikrotubuli och tau aggregerar och bildar nystan.
90
Vilka gener associeras med neurofibrillära nystan?
PSEN-1, PSEN-3, ABPP (och ApoE e4 + 20 andra)
91
Varför får man AD sen debut?
Över 65, gener och miljö viktigt, ApoE e4 riskgen (den är viktig för att ta bort amyloid. Man kan ha olika många alleler och beroende på hur många man har, desto större risk har man att få AD.
92
Varför får man AD tidig debut?
Under 65 år, genetik är avgörande, orsakas av mutationer i APP, PSEN-1, PSEN-2 och andra gener.
93
Vad blir effekten om man har mutation i APP-genen?
Ökad AB-produktion, ökad AB42/AB40 ratio, ökad AB aggregering
94
Vad blir effekten av mutationer i PSEN 1 eller PSEN2?
PSEN = presenilin vilket är en del av gamma-sekretaskomplexet. Man får ökad AB40/AB42 ratio
95
Vad får man om man har mutation i tau-genen?
Det ger upphov till NFT = neurofibrillära nystan) vilket orsakar FTD
96
Varför är det bra att undersöka genetiken hos en AD-patient?
Man får förståelse för sjukdomsprocessen, mer exakt diagnos vilket ger nya behandlingsmöjligheter (B och Y-sekretas inhibitorer, antikroppar mot AB) eventuellt läkemedelsprovning
97
Hur diagnosticeras AD?
MMT, lumbalpunktion - kollar förekomst av AB, tau och p-tau (fosforylerat tau), MRI/CT för att mäta hjärnvolym och påvisa eventuell atrofi, PET för att mäta glukosmetabolism eller amyloiginlagringar
Histologiskt cellprov tas post mortem vilket ger definitiv diagnos
98
Hur mäter man vanligtvis biomarkörer i CSF?
Med ELISA
99
Vilka fynd i CSF tyder på AD?
Lågt AB42 - startar långt innan sjukdomen ger kliniska symtom men korrelerar dåligt med sjukdomsförloppet
Högt tau och p-tau - direkt följd av AB-patologin och korrelerar med sjukdomsförloppet
Sammanlagt korrelerar markörerna dåligt med sjukdomsförloppet och kan inte användas för pat över 85 år.
100
Vad skulle kunna vara framtidens biomarkörer?
AB-oligomerer/protofibriller i CSF, blod AB, tau-PET
101
Hur behandlas AD?
Symtomatiskt. AChE-hämmare (Donepezil, rivastigmine, galantamine). NMDA-receptorhämmare (memantine)
102
Hur kanske man kan behandla AD i framtiden?
Sjukdomsmodifierande. Minska atrofi och degenerativ process. Reducera AB-produktionen mha B/Y-sekretasinhibitorer. Öka nedbrytning av tau/AB. Inhibera AB-aggregering. Minska neuroinflammationen. Immunterapi.
103
Vilka fördelar/nackdelar finns med immunterapi?
+:
Immunsystemet aktiveras inte vilket ger färre biverkningar, det är lätt att dosera.
-:
dyrt/svårt att administrera, vaskulära effekter och mikroblödningar, svårt att få ak över BBB
104
Hur bildas plack och tangles vid AD?
Plack:
Obalans i produktion/nedbrytning av Ab som aggregerar och bildar oligomerer/protofibriller som skadar synapser och nervceller. AB inlagras slutligen i extracellulära amyloida plack.
Tangles:
Pga AB-patologin hyperfosforyleras tau och aggregerar till intracellulära NFT.
