AINS Flashcards
Décrire la cascade de l’acide arachidonique
et dire où se trouve l’action des AINS vs corticostéroïdes
Phospholipides –(phospholipase)–>acide arachidonique
- AR –(cyclo-oxygénase) –> prostanoïdes (PG, PGI, TX)
- AR–(lipo-oxygénase)–> leucitriènes
AINS = action sur COX (diminue prostanoïdes)
AIS = action sur phospholipase (diminue prostanoïdes + leucotriènes)
Décrire les caractéristiques des AINS:
- a) action triple
- b) délai d’action
- c) durée d’action
- d) sécurité de l’emploi à long terme
- e) acide/base faible
- f) qualité de l’absorption orale (et pourquoi?)
- g) liaison aux protéines (et implication)
- a) action: anti-inflammatoire, analgésique, antipyérique
- b) délai d’action: court (30-60 min)
- c) durée d’action: longue (jusqu’à 24h)
- d) long-terme: sécuritaire (pas d’effets immunosuppresseurs)
- e) acide faible
- f) bonne absorption orale (car acide faible)
- g) forte liaison aux protéines (bonne diffusion aux sites inflammatoires)
*
Décridre la pharmacocinétique des AINS
- a) acide/base faible
- b) qualité de l’absorption orale (et pourquoi?)
- c) liaison aux protéines (et implication)
- d) Vd (et 3 implications)
- e) Demi-vie
- f) métabolisme
- g) éxcrétion
- a) acide faible
- b) bonne absorption orale (car acide)
- c) fortement lié (= bonne diffusion aux sites inflammatoires)
- d) petit Vd
- majoritairement distribué dans le compartiment central
- bonne diffusion aux sites inflammatoires (aug. perfusion)
- hautement influencé par changement d’hydratation
- e) métabolisme hépatique (oxydation + glucurono)
- f) excrétion rénale
Pourquoi la demi-vie des AINS en circulation n’est pas représentative de leur durée d’action
Pourquoi les AINS peuvent atteindre une bonne concentration tissulaire malgré un petit Vd (2 raisons)
- Forte liaison aux protéines (dont la pénétration est plus grande dans les tissus inflammatoires)
- Petit Vd (bonne distribution aux sites hautement perfusés)
une phrase qui décrit le mécanisme d’action général des AINS
V/F - Parmi les 2 isoformes de COX:
COX1 = strictement constitutif et cytoprotecteur COX2 = strictement induit lors d'inflammation
donc l’inhibition sélective de COX2 devrait être toujours safe..
F
rôles partagés
COX 2 est
- constitutif dans certains tissus dont cerveau
- induit par des médiateurs autres qu’inflammatoires (ex. hormones)
- impliqué dans des processus cellulaires importants
–> donc son inhibition n’est pas sans effets secondaires!
Quelle mesure est utilisé en laboratoire pour déterminer la sélectivité relative d’un AINS pour COX1 vs COX2
ratio:
dose requise pour inhiber COX2* : dose requise pour inhiber COX1**
* diminution de synthèse de PGE2
** diminution de synthèse de TXA2
En se basant sur le ratio des doses inhibitrices in vitro, définir:
- COX1 - préférentiel
- COX2-préférentiel
- COX2-sélectifs
comprendre que ce sont des données expérimentaux qui ne correspondent pas tjrs à la réalité clinique
- COX1 - préf: COX2/COX1 > 1
- COX2-préf: COX2/COX1 < 1
- COX2-sélectifs (coxibs) = inhibition sélective de COX2
Pour comprendre que la sélectivité relative COX2/COX1 est []-dépendante, dire le comportement de cet AINS à chacune des 3 doses indiquées
Quel est l’implication sur l’inocuité?
- Dose 1 = COX-2 sélectif
- Dose 2 = COX-2 préférentiel
- Dose 3 = non sélectif
implication: à forte dose, le degré d’inactivation de COX1 augmente ainsi que son risque associé d’ulcérations (inocuité laisse à désirer)
Classement des principaux AINS utilisés en medvet
COX1 préf
COX2 préf
COX2 sélectif
COX1 préf
Phénylbutazone
Kétoprofène
Flunixine méglumine
Sialicylates
COX2 préf
Méloxicam
Carprofène
Acide tolfénamique
COX2 sélectif
Doracoxib
Firocoxib
Robenacoxib
Principal mécanisme d’action pour l’effet anti-inflammatoire des AINS?
Pourquoi un délai d’action?
Inhibition de la synthèse de PG
Délai = doit y avoir une diminution des PG déjà installés au site d’inflammation
2 mécanismes d’action pour l’effet analgésique des AINS
- périphérique?
- central?
- Périphérique: inhibition des PG qui sensibilisent les nocicepteurs
- fonctionne seulement pour douleur inflammatoire
- Centrale: effet synergique avec les opioïdes (cox1>cox2)
Dire l’effet sur l’agrégation plaquettaire:
- a) ↓ COX-1 ____ l’agrégation plaquettaire en ↓_____
- b) ↓ COX-2 ___ l’agrégation plaquettaire en ↓_____
- c) quelle est la particularité de l’aspirine
- a) ↓ COX-1 ↓ l’agrégation plaquettaire en ↓ TXA2
- b) ↓ COX-2 ↑ l’agrégation plaquettaire en ↓ PGI
- c) aspirine cause une inhibition irréversible de la fonction plaquettaire (jusqu’à la synthèse de nouvelles plaquettes)
Décrire l’interaction médicamenteuse correspondante
- AINS + 2e AINS
- AINS + corticostéroïdes
- AINS + furosémide
- AINS + inhibiteur de l’angiotensine (ECA)
- AINS + 2e AINS = additif, non synergique
- AINS + corticostéroïdes = synergie sur le dev. d’ulcères gastriques
- AINS + furosémide = ↓ efficacité du furosémise
- AINS + inhibiteur de l’angiotensine (ECA) = ↓ efficacité de ECA
3 éléments qui peuvent ↓ l’absorption orale des AINS
Antiacides
Protecteurs de muqueuse
Anti-diarrhéiques
Quel est le risque associé au fait que les AINS ont un petit Vd
Petit Vd = hautement concentré dans le compartiment central = influencé par tout changement dans le V extracellulaire/hydratation du patient
- ↓ V extracellulaire = ↑ risques de toxicité
- ↑ V extracellulaire = ↑ risque d’inefficacité clinique
2 mécanismes par lesquels les AINS prédisposent aux ulcères gastriques
- ↓ COX1 = ↓ effet protecteur sur les muqueuses = ↑ HCl et hypoperfusion du TGI
- ↓ COX2 = ↓ guérison des ulcères
Conditions pouvant prédisposer aux ulcères grastriques chez les chiens, chevaux, poulains?
- Chiens:
- mastocytomes
- problèmes hépatiques
- H pylori
- Chevaux
- Entrainement intensif
- Jeune prolongé
- Trotteurs
- Poulains
- Stress
- Soins intensifs
Comment peut on réduire le risque d’ulcères gastriques si on administre des AINS (2)
Protecteurs de muqueuse (ex. sucralfate)
Omeprazole (PPI)
2 mécanismes principaux de toxicité hématologique des AINS
- ↓ COX-1 = augmentation du t_emps de saignement_
- risque de dyscrasies sanguines (ex. anémie à corps de Heinz + metHb chez les chats / acétaminophène)
(je pense aussi que les COX2-sélectifs peuvent causer une état hyper-coagulable)
En quoi les AINS peuvent-ils être associés à une toxicité rénale?
COX 1 vs COX2?
quel est le risque associé au phénylbutazone?
- ↓ perfusion rénale =↓ filtration glomérulaire, rétention excessive d’eau (hypertension) et sodium
- inhibition de COX1 ET COX2 peut causer une tox rénale
- Phénylbutazone = nécrose papillaire (Eq, Ca)
3 AINS causant une hépatotoxicité directe
comment la prévenir?
- Carprofène (Ca)
- Acétaminophène (Ca, fe)
- Phénylbutazone (Eq)
Éval des enzymes hépatiques avant/pendant tx à long terme
2 effets néfastes possibles des AINS sur le système myoarthro
- dommages aux cartilages articulaires (en dim. les GAG)
- coxibs = peuvent diminuer la guérison de fractures
Que faire si l’animal est intolérant à 1 seule AINS?
si l’intolérance se répète avec d’autres?
Changer d’AINS
Tx alternatif (ex. corticos)
Sur l’utilisation judicieuse des AINS
- nommer 3 indications principales
- l’approche _____ est à prioriser
- si on fait une thérapie longue durée, il faut ___ la dose en cours de route
- l’approche multimodale implique de combiner les AINS avec ____
- inflammation aiguë, inflammation chronique, douleur per-op
- préemptive (prévention)
- ajuster (ex. efficacité peut augmenter lorsque l’hyperalgésie installée diminue; ou peut diminuer si niveau d’activité physique augmente)
- d’autres analgésiques ayant un mode d’action différent
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Reconnaitre l’ensemble des facteurs prédisposants à la toxicité aux AINS
- Déshydratation, hypovolémie (petit Vd + tox rénale)
- Corticostéroïdes concomittants (tox GIT)
- Gériatrique (toxicité GIT + rénale, petit Vd)
-
Pathologies prédisaponsants aux ulcères gastriques
- Ca : mastocytomes, maladie hépatique, H. pylori
- Eq adultes : entrainement intensif, trotteurs, jeune prolongé
- Poulains : stress, soins intensifs
- Hypoprotéinémie (ex. si maladie rénale, hépatique, malnutrition…) (↑ fraction libre d’AINS = ↑ tox des AINS)
- Hypotension (ex. en pré-op ou anesthésie) (tox rénale)
- Insuffisance cardiaque (tox rénale)
- maladie rénale primaire (tox rénale, hypoprotéinémie)
- Désordre hépatique (tox hépatique, hypoprotéinémie…)
- désordres de coagulation ou cx à haut risque d’hémorragie (Ø COX-1 = hypocoagulabilité)
- inflammation endothéliale (ex. athérosclérose) (Ø COX-2 = hypercoagulabilité)
- Animaux de consommation (phénylbutasone)
- Vous administrez du déracoxib (…) chez un chien gériatrique en début d’insuffisance cardiaque. Quels sont les facteurs de risque pour le développement de toxicité rénale dans ce cas
- a) Âge du chien
- b) Hypotension lors de l’anesthésie
- c) Pathologie cardiaque
- d) a,b,c
- e) aucune de ces réponses car les coxibs ne causent pas de toxicité rénale
D
note: les coxibs PEUVENT causer une toxicité rénale
