Agents Anti-viraux Flashcards
Nb d’espèces virales pathogéniques pour l’humain
200 espèces
Structure d’un virus
1 type d’acide nucléique (ARN ou ADN)
Couche externe protéique (capside)
Parfois enveloppe recouvrant la capside
Pas de ribosome, ni de mitochondrie (pas de production d’énergie)
3 formes de capsides
Forme cubique : 12 sommets et 20 faces en triangle équilatéral
Forme hélicoïdale
Forme binaire : tête cubique et queue hélicoïdale
Provenance de l’enveloppe d’un virus
Acquise lors de l’étape de bourgeonnement de la réplication virale
Composée des lipides de la cellule hôte et de protéines spécifiques au virus
Fonctions de l’enveloppe d’un virus
Protection du nucléocapside
Faciliter l’entrée du virus
Évasion du SI
Inconvénients de l’enveloppe d’un virus
Acquiert la fragilité des cellules : dégradation —> perte de virulence
Moins résistants que les virus nus
Qu’est ce que le génome d’un virus
Contient l’intégralité de l’information génétique
Fonctions des protéines du génome viral
Assurent la réplication du génome
Encapsident le génome en particules virales (virions)
Altération de la structure et/ou fonction de la cellule infectée
Mécanisme de la réplication virale (pas les étapes)
Parasite intracellulaire obligatoire
Pas de fission, pas de mitose
Étapes de la réplication virale
Fixation
Pénétration cellulaire
Décapsulation
Transcription et traduction
Assemblage et relâche
Description de l’étape de fixation de la réplication virale
Protéine de fixation du virus adhère aux cellules hôtes
Cellules spécifiques au virus peuvent être infectées : tropisme viral
Description de la pénétration cellulaire dans la réplication virale
Endocytose : tous les virus
Fusion : virus enveloppés seulement
Description de l’étape de décapsidation dans la réplication virale
Décomposition de a capside et exposition du génome viral
Changement de conformation du virion (polio)
Pores dans l’endosome (rhinovirus)
Fusion de l’enveloppe ou de la capside avec l’endosome (influenza)
Description et localisation de l’assemblage dans la réplication virale
Formation d’un nouveau virion
Dans nucléotide, organelles (RE ou Golgi), cytoplasme
Description de la relâche dans la réplication virale
Sortie du virion par bourgeonnement ou lyse cellulaire
Définition tropisme viral
Récepteurs spécifiques aux virus sur certains types de cellules
Porte d’entrée du virus : infection locale ou disséminée
Formes de persistance virale chronique
Échappe aux système immunitaire par mutation constante
Sous-régulation du si
Intégration du génome de la cellule hôte
6 exemples de virus adn
Adénovirus
Molluscum contagiosum
Herpès
Papillomavirus
Parvovirus
Hépatite B
7 exemples de virus ARN
Influenza
Coronavirus
Rotovirus
Paramyxovirus
VIH
Rift valley fever virus
Entérovirus
Adénovirus : profil de contagion
Très contagieux
Très fréquente
Virus le + fréquemment isolé dans les conjonctivites
Adénovirus
Morbidité de l’adénovirus
Peu/pas de morbidité
Guérison sans séquelle
Manifestations oculaires Adénovirus
Conjonctivites
Kératoconjonctivite
Types de HSV
1 : bouche, peau yeux
2: infections génitales ITS
Virus le + fréquent sur paupières et cornée
HSV
Morbidité oculaire de l’HSV
Potentiel élevé
Manifestations oculaires de l’HSv
Kératites
Blépharites
2 formes du virus VZV
Varicelle: durant enfance (vaccin ou maladie)
Zona : réactivation du virus (NC V)
Manifestation oculaire du zona
Peau/paupières
Conjonctivites
Kératite
Uvéite
Sclérite
Rétinite
Manifestations cliniques de l’EBV
Mononucléose
Lymphomes
Maladies A-I
Neurologique
Conjonctivites
Kératites
Uvéites
Prévalence du CMV
1/2 canadiens sont porteurs
Mécanisme infection à CMV
Virus opportuniste : immunodéficience
VIH +++
Virus le + couramment isolé dans le vitré
CMV
Manifestation oculaire du CMV
Rétinites
Facteur limitant de la production d’antiviraux
Bloquent les processus normaux de la cellule hôte
Limites étroites entre dose efficace et toxique
Classes d’agents AV + mécanisme
Agents virucides: inactivations des particules virales (solvants organiques)
Agents antiviraux: inhibition de la réplication du virus
Immunomodualteurs: modulent la réponse immunitaire de l’hôte
Mécanismes d’action des AV
Bloquer la pénétration cellulaire (saturation des récepteurs de fixation)
Bloquer la réplication virale (décapsidation, synthèse nucléique)
Bloquer assemblage du virion
Bloquer la libération du virion hors cellule
Antiviraux topiques (dispo et non dispo)
Dispo : Ganciclovir
Non dispo : trifluridine, idoxuridine, vidarabine
Antiviraux systémiques disponibles 7
Acyclovir
Valacyclovir
Foscarnet
Ganciclovir
Valganciclovir
Famcyclovir
Cidofovir
Spectre activité du Ganciclovir
Famille herpès virus: CMV, HSV, VZV, EBV
Mécanisme du Ganciclovir
Analogue synthétique de la guanine: inhibition incorporation de guanine dans la synthèse de l’ADN et incorporation de Ganclovir dans ADN viral
Valganciclovir = prodrogue : phosphorylation par kinase virale en Ganciclovir triphosphate
Mécanismes de résistance du Ganciclovir
Mutation UL97 : diminution/abolition de l’activité de la kinase (phosphorylation du Ganciclovir)
- résistance faible à modérée
Mutation gène UL54 : diminution de l’affinité du Ganciclovir à ADN polymérase
- résistance élevée et croisée avec d’autres AV
Gel ophtalmique de Ganciclovir (indications, posologie, pédiatrie, effets IIaires)
Ganciclovir 0,15% 1 gtt 5x/j ad réépithalisation, puis TID x 7jrs
Tx de kératites superficielles à HSV
Pédiatrie >18ans
Effet IIaires: irritation, hyperémie, vision brouillée
Ganciclovir intraoculaire (indication, administration, effets IIaires)
Indication : rétinite à CMV
Administration intravitréenne + systémique
Irritation douleur augmentation PIO endophtalmie
Administration systémique Ganciclovir (indication, administration, effets IIaires)
Traitement d’infection à CMV
IV
G-I, détachement rétinien, anémie, neutropénie leucopénie
Allergie croisée au Ganciclovir
Valganciclovir, acyclovir
Mécanisme de l’idoxuridine
Analogue structurel de la thymidine : iode remplace méthyl
Doit d’abord être triphosphorylée (idoxuridine triphosphate = forme active) par une thymidine kinase
Incorporation à l’ADN du virus en réplication et celle de l’hôte (ADN polymérase)
Blocage de la reproduction du virus et de la transcription de la cellule hôte
Utilisation de l’idoxuridine limitée (pourquoi et comment)
Activité non spécifique : bloque la réplication du virus, mais aussi la transcription de la cellule hote
Utilisation topique seulement, à durée limitée
Spectre d’activité de l’idoxuridine et indication
Virus ADN
Principalement HSV1
Kératite et Kératoconjonctivite à HsV1
Effets indésirables de l’idoxuridine
Kératopathie, filaments cornéens, ulcérations
Chemosis, hyperémie conjonctivale
Oedème parlpébral, blocage des gl de Meibomius, occlusion
Efficacité de l’idoxuridine
Moindre que trifluridine et acyclovir
Spectre étroit
Mauvaise pénétration de la cornée : pas un tx pour uvéites herpétiques ou maladies stromales herpétiques
- infections superficielles seulement
Résistance de l’idoxuridine
Rapide
Mutation de l’ADN polymérase
Mécanisme de la trifluridine
Analogue de la thymidine
Inhibition de la thymidine synthase (trifluridine monophosphate) : débalancement dUMP et dTMP
- augmentation UMP
- diminution TMP
- affecte biosynthèse de la thymidine et de l’ADN
- Plus d’affinité avec l’ADN viral que celui des cellules non infectées
Incorporation de trifluridine triphosphate dans ADN viral au lieu de la thymidine
Indication de la trifluridine
Kératite et KC à HSV1 et 2
Kératite ne répondant pas à idoxuridine ou trop de toxicité avec idoxuridine
Usage pédiatrique de la trifluridine
Pas de données pour < 6ans
Effets IIaires de trifluridine
Usage à long terme : + risque de toxiciité cornéenne (moins que idoxuridine et vidarabine)
Irritation
Hyperémie
Oedème palpébral
Augmentation PIO
Mécanisme vidarabine
Analogue structurel de l’adénosine (ribose remplacé par isomère arabinose)
1. Triphosphorylation de la vidarabine (kinases virales) en triphosphate ara-ATP (forme active)
2. Ara ATP = substrat et inhibiteur d’ADN polymérase (altère et termine la synthèse de l’ADN)
- affinité + avec AND polymérase virale (sélectivité)
Spectre vidarabine
HSV 1-2
VZV
CMV
Indication de la viradabine
Kératite HSV
Sage pédiatrique de la vidarabine
Données non disponibles
Forme systémique se donne en néonatalité
Effets indésirables de la vidarabine
Cornée : kératophathie, filaments cornéens, ulcérations
Conjonctive : chemosis, hyperhémie
Paupières : oedème, blocage gl meibomius, occlusion
Similaire à idoxuridine
Trifluridine < vidarabine < idoxuridine
Analogues de la guanine
Acyclovir
Penciclovir
Ganciclovir
Prodrogue de l’Acyclovir
Valacyclovir
Prodrogue du penciclovir
Famciclovir
Prodrogue du Ganciclovir
Valganciclovir
Définition prodrogue et avantages
Forme inactive qui doit être métabolisée pour devenir pharmacologiquement actif
Avantage:
- solubilité +
- biodisponibilité +
- toxicité -
Mécanisme d’action de l’acyclovir/valacyclovir
Analogue synthétique de la guanine
Haute spécificité à la kinase virale et peu à celle de l’hôte
Phosphorylation de l’acyclovir en acyclovir triphosphate (inhibiteur et substrat de l’ADN polymérase)
Altération/inhibition de la synthèse d’ADN viral
Quelles cellules sont affectées par l’acyclovir/valacyclovir et comment
Bio transformation dépend de la kinase virale
Si pas d’infection: acyclovir pas phosphorylé
Prend obligatoirement un virus dans la cellule
- n’affecte pas les cellules non infectées (antiviral sélectifs puissant et efficace)
- peu de toxicité cellulaire
Indication du tx acyclovir/valacyclovir
Tx et prévention des infections HSV et VZV
Posologie acyclovir
PO: 400mg 3-5x/j
Possible en IV aussi
Ped: >2ans
Posologie Valacyclovir
PO 500-1000mg BID-TID
IV pas possible
Ped : >12ans
Biodisponibilité de l’Acyclovir et du valacyclovir
Distribution du médicament
Acyclovir : faible qd PO (10-30%)
Valacyclovir : meilleure (50%)
Distribution bonne (ex: concentration forte dans le LCR)
Résistance au valacyclovir et acyclovir
Mutation de la thymidine kinase ou ADN polymérase
- diminution de l’affinité du med
Rare : + chez immunosupprimés (inoculum très important)
Effets IIaires valacyclovir/acyclovir
Meds sécuritaires
+ fréquent : nausée, vomissements, diarrhée, céphalées, rash
- fréquent : étourdissements, fatigue, maux de gorge,arthralgie
Rare (hautes doses): insuffisance rénale, neurotoxicité
Mécanisme famciclovir et penciclovir
Analogue synthétique de la guanine
Similaire à acyclovir/valacyclovir
Spectre famciclovir/penciclovir
ADN virus
HSV 1-2 et VZV
Biodisponibilité famciclovir/penciclovir
Meilleure biodisponibilité que l’acyclovir (70%)
Prise quotidienne moins fréquente que l’Acyclovir
Pas plus efficace
Indications famciclovir/penciclovir
Tx et prévention d’infections HSV VZV
Posologie famciclovir/penciclovir
PO 250-500mg BID-TID
IV: n’Existe pas
Effets secondaires famciclovir/penciclovir
Nausées, céphalées
- fréquent : prurit, diarrhée, dlr abdominale
Résistance au famciclovir et penciclovir
Rare
Idem à acyclovir
Spectre activité Valganciclovir et Ganciclovir
CMV : via protéines kinase virale UL97
- Ganciclovir : haute affinité avec ADN polymérase virale du CMV
HSV1 et 2
VZV
Sécurité du Ganciclovir/valganciclovir
Moins sécuritaire que acyclovir, valacyclovir et famciclovir
Haute spécificité pour les cellules infectées, mais peut intégrer l’ADN des cellules hôtes non infectées
- surtout dans la moelle osseuse (cellules à division rapide)
Indications Valganciclovir et Ganciclovir
Tx et prévention d’infections à CMV et HSV (pas premier tx)
Posologie Valganciclovir
PO 900mg BID
Pas de IV
Posologie Ganciclovir
Pas de PO
IV seulement
Usage pédiatrique Ganciclovir Valganciclovir
> 18ans
Mécanisme foscarnet
Analogue des pyrophosphate
(Pas de phosphorylation nécessaire)
Se lie au site de fixation du pyrophosphate de l’ADN polymérase virale
- moins d’affinité avec la cellule hôte non infectée : très spécifique
Indications foscarnet
Rétinite à CMV chez pt atteint de VIH
- synergie avec Ganciclovir
Infection à HSV résistante à acyclovir chez pt immunosupprimés
Posologie foscarnet
Pour CMV:
- IV avec dose attaque et maintien
- intravitréenne + combo systémique
HSV:
- dose + faible IV
Pédiatrie : 18 ans
Effets IIaires foscarnet
Céphalées, nausées, vomissements, fièvre, désordre électrolytique, anémie, insuffisance rénale
Résistance foscarnet
Faible
- fréquente qu’avec acyclovir, valacyclovir et famciclovir
Mécanisme : mutation ADN polymérase UL54
Mécanisme cidofovir
Analogue de la cytosine
Phosphorylation du cidofovir en cidofovir diphosphate (kinases cellules hôtes)
Inhibition adn polymérase virale
Altération et arrêt de la réplication virale
Spectre cidofovir
CMV
HSV
VZV
EBV
Papillote humain
Adénovirus
Indications cidofovir
Rétinite àCMV chez pt VIH
Tx et prévention d’infections virales (pas en première ligne)
Posologie et pédiatrie cidofovir
Dose attaque et maintien IV
Probénécide en combo
Ped >18ans
