9_SLA Flashcards
Dans la SLA, quelles régions sont affectées par la perte de motonr alpha?
Cortex moeur
TC
ME
V/F. Dans la SLA, la perte des motoneurones est soudaine
F. Elle est progressive et sélective
Etymologie de «sclérose latérale a.»
Sclérose: durcissement des régions atteintes
Latéral: région ME
A-myo-trophique: sans alimentation du muscle, affecte les motonr premièrement
Quel est le 1er Sx clinique de la SLA
Atrophie et faiblesse musculaire
De quoi décèdent les ptx SLA?
Dénervation des muscles respiratoires
V/F. La cognition est lourdement affectée dans la Mx de la SLA
F. Qq aspects sont affectés, mais ø tous. La cognition est plutôt intacte
V ou F: la cognition des ptx SLA est atteinte
F, cognition est intacte, mais qq aspects cognitifs particuliers sont affectés
Prévalence de SLA aux USA
Nombre de ptx SLA en tout temps
1-3 pour 100 000.
Décès 1/1000
- 25 000 ptx SLA en tout temps: roulement continu. Autant de nvx cas dx que de ptx qui décèdent de la SLA
Quel est l’âge moyen au Dx?
Est-ce que la plupart des ptx SLA ont cet âge au moment du dx?
55 ans
Non, certains ont 28 ans ou 80 ans (large éventail en gros)
V ou F. La majorité des Ptx survivent longtemps après leur dx de SLA
Faux
50% décède 2-3 ans après dx
25% survit 5 ans ou plus
10% survit 10 ans ou plus
- Pourquoi est-ce si difficile de dx la SLA?
2. Comment pose-t-on le dx alors?
- Pas de biomarqueurs pour suivre progression de mx. Par contre, on développe technique pour analyser les neurofilaments
Pas de test dx - On pose le dx par exclusion d’autres mx
Quels sont les facteurs qui excluent un dx d DLA
Neuroimagerie, EMG: n’importe quelle autre suggestion de Mx pouvant expliquer les sx
Sx incompatibles avec SLA:
- perte cognitive >
- Pb sphincter
- Altérations sensoriells
- Perte vision
- Absence de progression vers d’autres régions du corps
V/F. Actuellement, il existe quelques Mx coûteux pour ralentir la progression de la SLA, mais aucun traitement curatif
F, il n’existe aucun des deux. Ni de traitement pour ralentir la progression ni de traitement curatif
Un Ptx présente une faiblesse asymétrique et focale aux extrémités des mbs
- Quelle est l’origine de cette forme de SLA
Un Ptx présente des pb d’allocution et de dégutition
- Quelle est l’origine de cette forme de SLA
- Spinale
2. Bulbaire
V/F: la forme bulbaire de la SLA est plus fréquente que la forme spinale
F. La forme spinale représente 75%
Quand on parle d’une implication des extrémité dans l’ALS d’origine spinale, que veut-on dire précisément? Nommer des exemples
- Pb épaule
- Faiblesse pied
- Difficulté à marcher
- Intolérance à l’exercice
- Fasciculation
- ——— - Insuffisance respiratoire
- Pb cognitifs
Deux groupes de motonr peuvent être affectés; les MN supérieurs ou inférieurs.
- Quels sx retrouve-t-on si ce sont les NM supérieurs qui sont affectés
- Quels sx retrouve-t-on si ce sont les NM inférieurs qui sont affectés
- hyperreflexie, augmentation du tonus musculaire
- faiblesses, perte musculaire, crampes, fasciculations
Un ptx X ressent une atrophie et une faiblesse musculaire.
Il va chez le médecin. Quelle est la suite des choses pour poser son Dx?
- Les premiers stades sont entamés.
- Est-ce plutôt situé dans les extrémités ou au niveau bulbaire?
- Les MN supérieurs ou inférieurs sont-ils impliqués?
- Y a-t-il des complications sensorielles?
- Y a-t-il un dx qui permet d’exclure la SLA?
Pour chaque étape mentionnée précédemment (dx SLA), il y a une série de sous-étapes pour déterminer la nature de la faiblesses.
- La faiblesse semble-t-elle provenir des niveaux spinaux ou bulbaires?
- Décrire comment on détermine
- % de ptx avec faiblesses spinales vs bulbaires
- Faiblesse spinale (=faiblesses asym et focales aux extrémité des mbs) ou bulbaire (=pb allocution et déglutition)?
Si c’est spinal:
- Pb épaule
- Faiblesse pieds (footdrop)–> Difficulté à marcher (marche spastique)
- Intolérance exercice
- Fasciculations
- Insuffisance respiratoire
- Pb cognitif
Dans 75% des cas, c’est d’origine spinale (vs25% bulbaire).
Pour chaque étape mentionnée précédemment (dx SLA), il y a une série de sous-étapes pour déterminer la nature de la faiblesses.
- Les MN affectés sont supérieurs ou inférieurs?
- Décrire comment on détermine
Supérieurs
- Hyperréflexie, augmentation tonus musculaire
Inférieurs
- Faiblesses, perte musculaire, crampe, fasciculation
Pour chaque étape mentionnée précédemment (dx SLA), il y a une série de sous-étapes pour déterminer la nature de la faiblesses.
- Complications sensorielles
Pas supposée être là au début SLA, mais on le voit dans les stades avancés
Pour chaque étape mentionnée précédemment (dx SLA), il y a une série de sous-étapes pour déterminer la nature de la faiblesses.
- Dx par exclusion
- Quels autres pb excluent la SLA (sx)
Neuroimagerie, EMG, autres évidence menant vers une autre maladie qui expliquerait sx
Tout sx inconsistant avec dx SLA
- Grande perte cognitive
- Pb sphincter
- Altération sensorielle
- Perte vision
- Absence de progression vers d’autres régions
Quel est le % de Ptx SLA à cause d’une forme familiale vs forme sporadique?
10% familiale
90% sporadique
Dans la forme familiale ET sporadique de SLA, quels sont les gènes en cause et le % de Ptx SLA atteints pour chaque gène
Familial:
- C9orf72: 39%
- Unknown: 36%
- SOD1: 14%
- FUS: 5%
- TFP43: 3%
- SQSTM1: 3%
Sporaditque:
- C9orf7: 8%
- FUS: 1%
- SQSTM1: 1%
- TDP43:1.8% (±)
- SOD1: 0.2%
- Unknown: 89%
Le gène impliqué explique 30-40% des cas familiaux
c9orf72
Le gène impliqué explique 20% des cas familiaux
SOD1
V/F: SLA est principalement transmise de façon AD
V. C’est rarement autosomique R
V/F. Une dizaine de gènes sont impliqués dans SLA
F. Plus de 40
Tous les gènes susceptibles de provoquer la SLA ont un impact sur 3 mécanismes essentiels au bien-être des MN (thèmes émergents).
Lesquels sont-ils
- Métabolisme des ARN
- Dégradation des prots
- Trafic des vz
La pathologie de la SLA est dite âge-dépendante.
- Quels sont les mécanismes biologiques pathologiques déclenchés par la SLA ?
- Perte MN
- Dégénérescence axonale
- Glie réactive (astrocytes)
- Activation microglie
- Inclusion anormales (intra-neuronales): neurofilaments phosphorylés, ubiquitine, SOD1-TDP43, FUS/TLS
V/F. SOD1 est un hétérodimère exprimé de façon ubiquitaire et très présent dans le cerveau (1-3% des protéines totales du cerveau). La protéine est très stable.
F. C’est un homodimère. Le reste est vrai
Quel est l’autre nom donné à SOD1?
- Expliquer pourquoi
Cu/Zn Superoxide Dismutase
- Cuivrre et Zinc sont des cofacteurs pour l’activité de la superoxide dismutase 1.
Quel est le rôle de SOD1?
Élimination des anions superoxides
Quelle était l’hypothèse originale sur les effets toxiques de la mutation de SOD1?
On pensait que les mutations menaient à une perte de fx de SOD1 et que ça serait impliqué dans le stress oxydatif
Comment l’hypothèse de perte de fx de SOD1 fut réfutée (3 preuves)
- KO SOD1 ne provoque pas la SLA dans les modèles animaux: développement normal, pas phénotype de maladie de MN
- SLA se développe même si l’enzyme est active (animaux): certaines mutations permettent encore l’activité de SOD1, mais la SLA se développe peu importe le type de mutations
- Pas de corrélation entre mutations de la SLA et activité de SOD1 (in vitro)
Nommer un exemple de mutation de SOD1 avec full enzymatic activity qui mène à la SLA
SOD1 G93A
Nommer un exemple de mutation de SOD1 avec zero enzymatic activity qui mène à la SLA
- Un certain type d’axone est plus fragile que d’autre. Lequel?
SOD1 G85R
- Les axones de gros calibre dégénèrent plus suite à cette mutation
Le sommaire des expériences in vitro & modèles de souris: V/F
- Toutes les protéines mutantes SOD1s ont une stabilité réduite
- Mutations SOD1 (dismutase active ou inactive) produisent des sx différents selon si SOD1 est actif ou non
- Les mutations SOD1 sont des dominants négatifs
- V
- F, ils produisent les mêmes sx retardés. C’est indépendant de l’activité dismutase de SOD1
- F, Mutations SOD1 sont des gains de fx
SOD1 agirait sur plusieurs mécanismes (9) Les nommer (RIIIP)
- Excitotoxicité
- Stress réticulaire.
- Inhibition protéosomale
- Dysfx mitochondriale
- Toxicité des mutants SOD1 extracellulaires
- Production extracell de 0-
- Organisation et transport axonal altérés
- Altération vz synaptiques
- Altération BHE
V/F. SLA est une axonopathie distale plutôt que proximale
Vrai
Comment l’excitotoxicité peut mener à une mort cellulaire des MN et quel est le rapport avec la SLA
Si GLUT reste dans la fente:
Sur-stimulation des récepteurs AMPA Augmentation de l’influx de Ca2+
Amèene une surchage de Ca2+ dans les MN Mort cellulaire
- Il y a des niveaux élevés de GLUT dans le LCR des humains SLA
Qu’est-ce qui pourrait créer de l’excito-toxicité dans le milieu neuronal?
Perte du transporteur GLUT des astrocytes de la corne ventrale de ME: EAAT2
- ø recapture GLUT
- trop GLUT
- Excitotoxicité
Il y a plusieurs types d’UM: FF, FR, et S
- Décrire la qtt de fibres dans chaque type
- Décrire la résistance à la fatigue pour chaque type
- Lesquelles se perdent en premier dans la SLA
FF: beaucoup de fibres/motoneurone.
- Peu résistante à la fatigue, mais déploie bcp de force
FR: moyen fibres/motonr
- Intermédiaire
S: peu fibres/motonr
- résistante à la fatigue
Les FF meurent avant les FR qui meurent avec les S
Il y a un type d’UM dans lequel on retrouve de l’hyper-excitabilité qui pourrait possiblement être bénéfique pour retarder les effets de la SLA. Quel est ce type?
UM Slow
Qu’est-ce que le «non-cell autonomy»?
C’est l’effet multi cellulaire: contribution des autres types de cellule à la progression de la SLA
- Cellules gliales par exemple
Comment tester le non-cell autonomy?
- Quels sont les résultats observés?
Créer des mutants de SOD1 dans certains types cellulaires spécifiques: juste dans les nr, juste dans la microglie, juste dans les astrocytes
- Si SOD1 est affecté uniquement dans un type cellulaire, peu importe lequel, ø dégénérescence MN
V/F. Les mutations de SOD1 dans les MN créerait un onset de SLA plus tardif
F. Responsable de early onset
Non-cell autonomy: Quelles seraient les influences des divers types de neurones? - Mn - Oligodendrocytes - Atrocytes, microglie, T-cells, Schwann - Syst valsculaire - Muscle
NM: initiation Oligo: progression initiale Astro, microglie, T-cells, Schwann: progression tardive Syst vasculaire: ø impliqué Muscles: controversé
En gros, que retenir de la non cell autonomy?
Mutants SOD1 dans différents types cellulaires contribuent à la mort des MNs
Combien de mutations de TDP-43 sont reliées à la SLA?
- Prévalence familiale de mutations de TDP-43 (%)
- Prévalence sporadique de mutations de TDP-43 (%)
- Rôle de TDP-43?
50 mutations
4% familial
1% sporadique
Rôle? Attache des ARN (RNA binding prot)
Combien de mutations de FUS sont reliées à la SLA?
- Prévalence familiale de mutations de FUS (%)
- Prévalence sporadique de mutations de FUS (%)
- Rôle de FUS?
65 mutations de FUS
4-5% familial
1% sporadique
Rôle? RNA binding prot
Que se passe-t-il qd FUS est muté
Altèrent le transport nucléaire et induit des aggrégats intracytosoliques
Quels sont les processus dans lesquels FUS et TDP44 sont impliqués?
(10)
- Général transcription machinery association
- Cotranscriptional deposition
- Transcriptional inhibition
- Stabilization of long introns
- Splicing regulation
- Binding on long non coding RNA
- miRNA biogenesis
- 3’UTR binding
- Transport and local translation
- Stress granule formation
On a longtemps pensé que les mutations dans TDP43 provenaient d’un gain de fx de la protéine mutée
- Quelles preuves a-t-on du contraire?
- Levure/souris: inclusion ou agrégat de TDP43 ø requis pour toxicité
- Neurodégénérescence ds souris transgénique corrèle plus avec perte de l’expression/fx de TDP43 que sa modif post-transcr, sa troncature ou son aggrégation. Donc perte de fx TDP43 semble être plus important qu’une augmentation de ses fx
TDP43 et FUS sont souvent étudiées ensemble, mais ne devraient pas. Pourquoi?
TDP est toxique pcq loss of fx
FUS est toxique pcq gain of fx
Quel serait le rôle initial de TDP43?
Régulateur de la survie apres un stress cellulaire/blessure
Quel est le lien entre la SLA et la FTD?
- TDP43
Les 2 seraient causés par des mutations de FUS, TDP43, C9ORF72 entre autres.
- 5% des Ptx avec SLA présentent une démence progressive avec dysfx exécutives, chng personnalité et faiblesse motrice.
- Pour ces ptx, la progression de la maladie est aussi rapide que pour les ptx ne souffrant que d’une seule de ces mx (soit ALS soit FTD)
La SLA causée par TDP-43 et le FTD sont-elles 2 maladies distinctes ou sont-elles un continuum allant de SLA–> FTD
À éclaircir! #recherche
Le lien entre SLA-FTD et C9ORF72 (gène)?
- Quel est le pb avec ce gène
- Rôle de la prot?
C9ORF72 est présent chez ptx avec SLA, avec FTD et chez ptx avec les 2.
C9ORF72 muté est la cause la plus répandue de SLA.
- Pb serait une expansion d’une région non codante d’un hexanucléotide (GGGGCC)
- Rôle de la prot inconnu
Quel type de toxicité apporterait la mutation (expansion) non codante de C9ORF72 (gène)?
Il y a 3 idées
- haploinsuffisance (surement pas)
- Toxicité à cause de ARN répété (surement le gagnant)
- Toxicité à cause des protéines avec des di-peptides répétés: répétition fait hairpins–> si trop, ¢ meurt.
Comment l’implication du gène C9ORF72 a pu changer notre vision du type de maladie qu’est la SLA?
la SLA ø maladie neuromusculaire pure
- C’est un désordre neurodégénératif multisystèmes
Sommaire: qu’est-ce qui affecte le motoneurone dans la SLA
6 choses
- Perturbation de qualité de la protéine
- Hyperactivation microglie
- Moins transporteur MCT1 - moins réserve É (oligodendrocytes)
- Excitotoxicité (astrocytes)
- Cytoskeletal defects and altered axonal transport
- Perturbation dans +sieurs aspects métabolisme ARN
Quelles seraient les contributions environnementales au dév de SLA
- Athlétisme performant
- tabagisme
- Service militaire
- Pesticide
- Trauma physiques
- Cyanobactérie
- Autres.
Interaction génétique-environnement:
- Basé sur un modèle math, cb d’étapes faudrait-il pour développer SLA?
- Qu’est-ce qu’une étape?
6 étapes
- Une étape= une mutation génétique (somatique ou lignée germinale) ou une exposition environnementale
Nommer une thérapie pour la SLA qui est reconnue pour allonger la vie de 6-9 mois, mais qui coûte très cher.
- Mécanisme
Riluzole:
- bloque relâche NT préS ou synthèse NT
- Coûte 1000$/mois
Nommer un médicament qui permet de retarder le déclin causé par SLA
- Mécanisme
- Désavantage?
- Originalement, à quoi servait ce M
Edaravone (Radicava)
- Prévient stress oxydatif dans les nr, neutralise les radicaux libres
- Efficace juste pour SLA précoces
- Développé pour les AVC
Qu’est-ce que la thérapie par oligonucléotides antisens?
- Simple brin antisens ADN
- Hybrider avec ARN
- Arrêt de la traduction- ø production prot toxique
On neutralise les SOD1 dysfx .
Les thérapies ASO sont en dev pour +sieurs gènes
- Lesquels
- SOD1: 2e gen. Infusion intrrathecale, phase 3 complet. Fx souris et rats.
- C9ORF72: Phase 1 en cours. Fx dans souris
- ATXN2: en dév
Qu’est-ce que AAV shRNA vectors et quels sont les avantages
des small hairpin RNA
- Besoin de une seule injection
Nommer des soins supp à offrir aux ptx avec SLA
- Nutrition adéquate
- Respiration assistée
- Physiothérapie
- Module de communication
[voir questions en suspens pcq flemme]
allo
