8-10 Flashcards
התפתחות הריאות-
במערכת העיכול, מהפה עד צינור המעי יש בליטות קטנות שיצרו את הכבד והלבלב, אך גם בליטה של
הריאות באזור ה-pharynx.
לכן מקור הריאות זה בדופן הונטרלי של צינור העיכול כלומר מקור עוברי של מערכת הנשימה הינו האנדודרם
בשבוע ה-4 להתפתחות הבליטה הקטנה נקראת respiratory diverticulum והחיבור בין צינור העיכול לבליטה נקרא tracheoesophageal ridge. בהמשך הוא הופך ל-tracheoesophageal septum - חציצה המפרידה בין שני המדורים. יוצר הפרדה מוחלטת בין צינור הוושט לצינור הנשימה.
בהסתכלות על התהליך:\
תפתחות הריאות-
.tracheoesophageal ridge מבט לטרלי. מהצד הונטרלי של צינור העיכול יוצאת הבליטה. המקור הוא אנדודרם, חיבור ע”י – A
B- מבט ונטרלי. רואים התחלה של התנתקות בין הצינורות, צינור העיכול כמעט נסגר בנפרד. קנה הנשימה מתחיל להתפצל ל-2 צינורות )lungs buds( אחד עבור כל ריאה.
C – מבט ונטרלי. הקשר בין קנה הנשימה לוושט כבר לא קיים. כל צינור בפני עצמו. קנה הנשימה גדל קאודלית.
laryngeal swelling
laryngeal orifice
cross section
cross section -D – למעלה יש חלק שממנו יתפתח בהמשך הלשון.
epiglottal swelling – התפתחות האפיגלוטיס/מכסה הגרון )בלוטה שמכסה על קנה הנשימה בזמן האכילה כדי שאוכל לא ייכנס לקנה(.
laryngeal orifice – פתח שנוצר מתחת לאפיגלוטיס שמקשר בין הלוע לריאות.
laryngeal swelling – ממנה יתפתח ה-Larynx )מיתרי הקול(.
סיעוף הריאות/branching of the lung:
בשבוע 5 להתפתחות, כל ריאה מתחילה להסתעף ועד להגעה לאלויאולות/נאדית הריאה. לבניית המערכת הזו לוקח זמן, כל ריאה מסתעפת בערך 17 פעמים ב-6 חודשים הראשונים ואחר כך עוד 6 פעמים . העץ הברונכיאלי ממשיך להסתעף עד בערך גיל 10. האלביאולות הן קצה ההסתעפות של העץ הברונכיאלי, שהוא מערכת סגורה. האלביאולות הן הזקיק הריאתי האחרון שמקבל את האוויר.
חיבור לא תקין בין וושט לקנה.
פגמים בתהליך היפרדות של tracheoesophageal ridge יכולים להוביל לנתק )atresia( של קנה נשימה או איחוי שלו עם הוושט )tracheoesophageal fistula(. שתיהן מחלות שנובעות עקב חיבור לא תקין בין וושט לקנה. הרבה פעמים יש קשר בין הפגמים למצבים אחרים שנצפים:
- תסמונת דאון. - ‘ריבוי מי שפיר’/polyhydramnios – מצב שבו יש בעיה לעובר לבלוע את מי השפיר
שהוא משתין. ניתן לראות את זה ב-US. - דלקת ריאות בלידה/pneumonitis – במקרה של איחוי בין הקנה לוושט, לאחר הלידה התינוק מתחיל לינוק וחלק מהחלב נכנס
לנשימה ומזהם את הריאות.
שכבות הריאה-
מערכת הנשימה והריאות מכילות מספר סוגים שונים של תאים. ה-endodermal respiratory diverticulum מהווה רק שכבה פנימית אחת ומסביב יש תאים מזנכמיאליים)pleuro-pericardial fold( של הצד הונטרלי בצינור המעי הכוללים כלי דם, מערכת עצבים ומערכת חיסון. וגם יש רקמות חיבור שמקיפות את העץ הברונכיאלי. המזנכימיה )המזודרם( והאפיתל של דרכי הנשימה )האנדודרם( גדלים יחד לכיוון לטרלי ואינפריורי כשהריאות מסתעפות.
האנדודרם יהיה אפיתל דרכי הנשימה
המזנכימה המזודרמלית תהיה שאר רקמות - כלי דם רקמת תאי שריר חלק ורקמת חיבור.
הרווח בין האנדודרם למזנכימה נקרא pericardium pericardial peritoneal canal.
רגולציה מולקולרית של הסתעפות הריאות-
ההסתעפות מצריכה קשר בין האפיתיליום והמזנכימיה שמקיפה.
A – סיגנל FGF10 מהמזנכימה מושך את צינור האפיתליום ובכך מאפשר את חלוקתו וגדילתו.
B – אחרי זמן מה, FGF10 משתנה, עושה אינהיבציה על פרוליפרציה ואינהביציה על משיכה נוספת. כתוצאה מכך, האפיתליום מפסיק לגדול אך הסביבה ממשיכה לגדול וכך יוצרת הסתעפות.
C – מטריקס בנק’ ההסתעפות מייצבת את ההסתעפות ומונעת אינטראקציות נוספות בין מזודרם ואפיתליום.
שלבי הבשלה של ריאות/ maturation of the lungs-
שבוע 5-16 של היריון: pseudoglandular-
הנאדיות נראות כמו כל בלוטה אחרת, למשל לבלב ומכאן מגיע שמו של השלב. בשלב זה כבר נוצרו 16 הדורות הראשונים של העץ הברונכיאלי ומתחילים להתפתח ה-terminal bronchioles.
שבוע 16-26 של היריון: canalicular period –
מתחילים לראות שינוי במבנה האפיתל הנשימתי והמזנכימה המקיפה אותו. מתחילים מאפיינים של חילוף גזים – חלק מהאזורים נהיים וסקולריים. בתום שלב זה יש respiratory bronchioles. עד שלב זה אין alveolar אמיתיות!
החל משבוע 26 ועד הלידה:
בהתחלה האפיתליום הוא קובייתי ויחסית עבה ולכן לא יעיל להעברת חמצן)העובר לא צריך אבל התהליך נועד לרגע יציאתו לחיים מחוץ לרחם(. בשלב זה, איפתל נשימתי הולך ונהייה יותר דק, במקביל קפילרות מתקרבות אליו עד שהקפילרות חודרות לאפיתל הנשימתי ומקיפות אותו. כך יתבצע שחלוף גזים.
תאי גזע בריאות:
תאי type1 & type2 alveolar
הם כבר ממויינים ולא יודעים להשתכפל. לכן כשהם מתים צריך להחליף אותם ע”י תאי גזע שנמצאים בחלק גבוה יותר בצינורות. יש סוגים שונים:
Basal cells
.ciliated bronchial epithelial cells-תאים שנמצאים מתחת ל
.bronchila airways-תאים שנמצאים מתחת ל – Clara cells
BASC-bronchioalveolar stem cells – תאים שגילו לאחרונה, נמצאים בצומת
בין terminal bronchi לאלויאולות.
# כנראה שכל אחד מחליף את השני עד הגעה לאזור הנמוך. # התאים האלו יכולים להפוך להיות אונקוגניים כי הם מתחלקים הרבה וגם מי שמעשן יכול לפגוע ישירות בתאים הללו. לכן יכולים להתפתח מהם מחלות סרטן ריאות שונות.
התפתחות החלל הפלאורלי והסרעפת בהקשרי הנשימה:
כאשר הריאות נדחפות מטה בחלל הגוף)כיוון ונטרלי( הן נדחפות למזודרם, שעוטף אותן ויוצר את הפלאורה הויסראלית. בהתחלה יש חלל גדול המכיל פלאורה, פריקרד, חלל בטן ובהמשך נוצרות הפרדות.
ה-pleuropericardial fold מפריד בין הפלאורה של הריאות לפריקרד של הלב, הוא גדל משני הצדדים הלטרליים לכיוון המרכז, כך שהחלל יתחלק לשניים. יהיה ניתן לראות שק coelom לחלל פריקרדיאלי וחלל פלאורלי. הפליאורה הפריאטלית נוצרת מהתחברות הקרום המזודרמיאלי שמכסה את ה-pleuropericardial fold באותם אזורים לטרליים.
עכשיו הריאות גדלו ורואים מסביב את הפלאורה הויסראלית שמכסה את הגוף. מעל יש את הפלאורה הפריאטלית. הכפל בצד 1 החלק האינפריורי של הפלאורה ובצד השני החלק הסופריורי של הפריקרד. בתוך הפלאורה נמצא phrenic nerve שגדל יחד עם הכפל. הריאות יחד עם הפלאורות גדלות ונטרלית ובסוף כמעט מכסות את הלב.
החל משבוע 26 ועד הלידה:
שלב כולל 2 חלקים:
השלב כולל 2 חלקים:
יצירת primitive alveoli – שבוע 26 להיריון ועד הלידה: הברנכיאולות הרפסירטוריות מתחילות להשתטח ונקשרות לקפילרות. עד לחודש 7 מתפתחות מספיק alveoli פונקציונלית בכדי לאפשר חיים מחוץ לרחם במקרה של לידה מוקדמת.
יצירת mature alveoli – 8 חודשי היריון ועד גיל 10: בזמן חודש 8 ו-9 של ההיריון, תאי alveolar type1 נהיים פחוסים יותר ואז כלי הדם הקפילריות מתקרבות עד למצב שאוויר יכול לעבור.
במקביל בזמן חודש 6 להיריון נוצרים תאי alveolar type2 שמפרישים surfactant, שזה כמו סבון. תפקידו לשמור על alveolar פתוחים בכדי שלא יתמוטטו כזמן נשימה. בלי זה יש לצינורות נטייה להתמוטט בזמן שאיפה בעקבות לחץ בפני השטח. ה-surfactant מצליח להתמודד עם הלחץ. בלידה מוקדמת אפשר להאיץ את יצירת surfactant ע”י glucocorticosteroids לפגים, וזה מקטין שכיחות לתסמונת מצוקה נשימתית ובכך מגדיל את סיכוי ההישרדות.
התפתחות הסרעפת:
הסרעפת מתחילה לגדול ומחלקת את חלל החזה וחלל הבטן בנפרד. בנויה ממספר חלקים המתפתחים בנפרד אך מתחברים ליצירתה:
1. Septum transversus – מחיצה אשר מפרידה בין החזה לבטן, מתפתחת מהצד הונטרלי ונעה לכיוון הדורסלי. כלומר בהתחלה יש עדיין בחלק הדורסלי קישור בין חלל הבטן והחזה. תעלה זו נקראת pericardio-peritoneal .canal
2. Pleuro-peritoneal membrane – קרום המתחיל מהצד בכיוון פוסטריורי יותר, ממלא את התעלה ה- pericardio-peritoneal ומתחבר לספטום.
3.
שרירים המצטרפים מהצד, עוזרים לנשימה. 4.
צינורות שעוברים מהחזה אל הבטן – וושט, אאורה, IVC, המזנטריום
של הוושט נשאר במרכז הסרעפת.
– Diaphragmatic hernia
פגם בתהליך בניית הסרעפת. לרוב קורה באיזור פוסטריורי,
הממברנה לא גדלה מספיק ונשאר חור בסרעפת. ה-pericardio-peritoneal canal לא תסגר, עקב כך המעי יכול להיכנס לחזה. במידה והחלל גדול, חלק משמעותי מהמעי נכנס לחזה ולא תהיה התפתחות תקינה של הריאות. זה נזק שלא ניתן לתקן אחרי הלידה, לכן עושים ניתוח בעובר עצמו בתוך הרחם. מצב זה יכול לקרות גם במבוגרים בעלי עודף משקל בגלל שהחור נפתח ונוצר קרע. גם כאן פותרים בניתוח.
Hematopoiesis - התמיינות תאי דםggbb
תאי גזע המטופואטיים)מולטיפוטנטיים( הם בראש תהליך התמיינות, זהו תא שיכול להתמיין לכל תא דם שקיים. התהליך שולט בכמות תאי הדם המיוצרים, החלפה של תאים מתים, הכוונה בין מסלולי יצירת תאים שונים.
ההפרדה הבסיסית בין המסלולים שמתרחשת בתחילת התהליך היא בין לימפוציטים לתאים שהם אינם לימפוציטים.
# תא גזע= תא שיכול להתחלק ליצור תאי גזע זהים, וגם להתחלק וליצור תא שיכול לעבור דיפרנציאציה.
גילוי תאי הגזע ההמטופואיטים-
בניסוי הקלאסי הקרינו עכבר בקרינה חזקה שגרמה למוות בגלל הרס של מערכת הדם ושל תאי מערכת החיסון. ראו שאם מזריקים לעכבר תאי דם בריאים – העכבר ניצל, אך צריך בשביל זה 100 אלף תאים בריאים. הבינו שרק חלק מהתאים באמת יכולים להתמיין ולהחליף את כל מערכת הדם, כולל מערכת החיסון לטווח ארוך.
FACS- השיטה בעזרתה מיינו את התאים. השיטה מאפשרת להפריד שני אוכלוסיות של תאים בעזרת נוגדנים המסומנים בעזרת מולק’ פלורסנטית. מערבבים את הנוגדנים המסומנים עם התאים. כאשר נוגדן מזהה חלק מהממברנה של התא הוא נקשר לתא ועכשיו התא מסומן פלורסנטית. בעזרת מכשיר FACS לייזר מוקרן על התאים. במידה והתא מוצמד לנוגדן מסומן הוא יודלק ולכן המכשיר יתיז עליו יון
שבהמשך יגרום לו להימשך למבחנה. התאים שלא כוללים נוגדן מסומן, לא מקבלים יון ויועברו למבחנה השנייה.
שימוש בשיטה זו עם תאי דם – בכל פעם השתמשו רק בתאים ממבחנה אחת כדי לנסות להציל את העכבר המוקרן. חזרו על כך ובכל פעם שינו את הנוגדן כדי להגביר את הספציפות של המיון.
ריפוי בעזרת תאי גזע/HSC Therapy
שימוש בריפוי עם תאי גזע כנגד סוגי סרטן המטולוגיים כמו לוקמיה ולימפומה. באחת השיטות לוקחים תאי דם ממח העצם, מנקים אותם מתאים סרטניים ומבודדים את תאי הגזע ורק אותם מקפיאים. לאחר מכן, כימותרפיה הורגת את כל תאי מערכת הדם בגוף החולה, ואז מחזירים את תאי הגזע שהוצאו. המטרה היא שתאי הגזע ייצרו מחדש מערכת דם תקינה ללא ההתמרה הסרטנית. בעזרת שיטה זו נמנעים מתגובה חיסונית כנגד השתלה של תאים זרים, מפני שתאי גזע הם עצמיים.
שימוש בתאי גזע ללמידה על תהליך ההתמיינות של תאי דם
גידלו בתרביות תאים מהדם או ממח העצם, ובדקו את תגובת התאים להוספת פקטורים שונים. בעזרת תהליך זה הבינו איך מערכת הדם מתמיינת. כשהסתכלו על תהליך התמיינות של תא דם אדום – ראו שיש תאים שבונים מושבות קטנות, אחרים בנו מושבות גדולות, וחלקם בנו מושבות שהכילו גם סוגי תאים נוספים מלבד אריתרוציטים.
למשל, אריתטרופויטין, Epo היא מולק’ הכרחית להתמיינות אריתרוציטים, יחסית בסוף מסלול ההתמיינות. אך כדי לקבל מושבה גדולה צריך פקטורים נוספים. בנוסף, יש משמעות לשלב ההתמיינות בו נמצא התא. למשל אם נוסיף פקטורים מוקדמים לתא בשלב מתקדם כמו שלב CFU-E, הוא לא יגיב אליהם כי הוא כבר לא מבטא רצפטורים עבורם. אבל הוא כן יגיב ל-EPO. לעומת זאת תא בשלב מוקדם יגיב לפקטורים המתאימים אך לא יגיב ל-EPO.
ציטוקינים מהווים בקרה על התמיינות תאי דם
ברוב המקרים אין מולק’ אחת ספציפית שמכתיבה התמיינות לסוג תא דם ספציפי אלא יש שילוב של כמה מולק’ שחלקן גם משותפות לכמה מסלולי התפתחות. החשיבות לכך היא בכך שפעמים רבות הגוף צריך לייצר תאים מסוגים שונים ולכן צריך כמה מולק’ שיעודדו ייצור לכיוונים שונים או לפחות לפרה-קורסרים של כמה תאים. המולקולות המשפיעות על ההתמיינות נקראות ציטוקינים.
תהליך ההתמיינות מתרחש באדם הבוגר במח העצם – תאי גזע מצויים סביב הסינוסואידים. הסביבה הזו קולטת את הציטוקינים שעושים בקרה ודיפרנציאציה לגדילת תאי דם. תפקידם של כל התאים האפיתליאליים והסינוסיאידים זה להביא
את תאי הדם שחלקם מגיעים מרחוק )אריתרופואיטין מופרש בגלומרולי של הכליות( אך מגיעים לתאים המטופואיטים ב-HSC niche. כל המערכת הזו מאפשרת התמיינות של תאי דם.
תהליך המטופואיזיס בעובר-
– Primitive hematopoiesis .1
קורה בשק חלמון. אין תאי גזע אמיתיים בתהליך זה , רוב התאים מתמיינים לאריתרוציטים
לצורך העברת חמצן לעובר. אם נזריק תאי גזע בשלב זה לעכבר שעבר הקרנה הוא לא ישרוד כי תאים אלו לא יכולים ליצור את כל תאי הדם.
תאי הדם נוצרים ממזודרם חוץ-עוברי של שק החלמון. תחת בקרה של סיגנלים מאנדודרם של שק החלמון, נוצרים מקבצים של
תאי דם אדומים שנקראים blood islands בדופן שק החלמון. האיים הללו מכוסים בתאים באנדותל. אין דם שנוצר ללא כלי דם, כלומר ללא עטיפה של אנדותל. האיים הללו הם המקור של מחזור תאי הדם בעובר בהתפתחות מוקדמת. ההתמיינות של תאי דם פרימיטיבים נעשית בשלב מאוד מוקדם בעובר – בפרירפריה של העובר, בשק חלמון, מסומנים המוגלובינים כבר בשלב של 10 סומיטים וצינור עצבים עוד לא התקפל. סימנו ע”י gata1 שמתבטא ב-blood island. זה קורה מאוד מוקדם כי העובר צריך יכולת נשיאת חמצן של אריתרוציטים כדי לגדול.
hemangioblast – תא שיכול יכול להתמיין גם לתא דם וגם לתא אנודתל. התיאוריה הזו נוצרה עקב העובדה שכל תא דם
מוקף גם באנודתל. יש הטוענים שהתאים הללו מגיעים ממוקורות שונים ולאחר מכן נעשה הקשר ביניהם. כדי לפתור את המחלוקת צריך לבודד תא מסוג זה ולעקוב אחר התפתחותו. מחלוקת שעדיין קיימת.
התפתחות כלי דם-
כלי הדם נמצאים בכל האיברים בגוף והם נוצרים בדרכים ספציפיות לצורך של האיבר. לדוגמה- בכליה תאי הדם מתמיינים בגלומרולוס וכך הם מקבלים צורה מיוחדת. לעומתם vasa recta
הם תאי הדם הישרים שמלווים את הצינורות של נפרונים וצורתם שונה.
Vasculogenesis
היווצרות של כלי דם מתאים מזנכמיאליים שהם לא תאי אנודתל. תהליך זה מתרחש רק בהתפתחות העובר.
התאים שיכולים ליצור תאי אנדותל הם תאים מזנכמיאליים שנמצאים במקומות רבים בגוף העובר – דרמומיוטום בסומיטים, splanchnic mesoderm, מזודרם גם מחוץ לעובר בשק חלמון ובשלייה.
- Angioblast – פרה-קורסר לתאי אנודתל. בזמן vasculogenesis האנגיובלסט מתמיין ממזנכימה, עובר אגרגציה ומתכנס לצורה של צינור ראשי)התארגנות של כמה תאים סביב חור(. זה רק תאים אנודתיאליים אבל בהמשך נוספים שריר חלק, אדוונטיציה ועצבים מחוץ לצינורות.
Angiogenesis
היווצרות של כלי דם מכלי דם קיימים. תהליך זה קורה גם
בעובר וגם בבוגר. מהצינורות הפרימיטיביים נבנים כלי דם בהתאם לאיבר. זה מתבצע ע”י סיגנלים המופרשים מרקמה הגורמים לשינויים בדופן כלי הדם. כלי הדם מתחילים להתרבות ולהימשך למקור הסיגנל. הסיגנלים משפיעים גם על הצורה וכיוון ההסתעפות של הצינורות.