6. Jakich metod używa się do projektowania substancji biologicznie czynnych?

Question 1

Jakie są podejścia do projektowania substancji biologicznie czynnych?

Answer 1

Projektowanie substancji biologicznych można przeprowadzić w oparciu o:

1. Struktury miejsca oddziaływania (kieszeń wiążącą) – structure-based
2. Znane ligandy – ligand-based (znajdowanie podobnych związków do znanych aktywnych, QSAR)

Question 2

Rodzaje oddziaływań ligand-receptor

Answer 2

Należy przeanalizować możliwe oddziaływania pomiędzy ligandem a receptorem w kieszeni wiążącej:

1. Wiązania kowalencyjne (np. mostki disiarczkowe)
2. Wiązania wodorowe
3. Siły van der Waalsa
4. Wiązania jonowe (pomiędzy dodatnio i ujemnie naładowanymi aminokwasami)
5. Wpływ cząsteczek rozpuszczalnika – najczęściej wody

Question 3

projektowania substancji biologicznie czynnych - krok 1 - lokalizacja kieszeni

Answer 3

Zlokalizowanie potencjalnych przestrzeni wiążących jest możliwe na podstawie już znanych struktur, analizy porównawczej lub z wykorzystaniem algorytmów takich jak PASS.

Question 4

projektowania substancji biologicznie czynnych - krok 2 - dokowanie

Answer 4

Do przeanalizowania dokowania – interakcji pomiędzy ligandem, a receptorem – stosuje się modele sztywne (nałożenie punktów, metoda grafów, metoda pola siłowego), modele giętkie uwzględniające konformery lub działające przez fragmentację ligandu (MD, MC, algorytmy genetyczne) oraz modele mieszane.

Question 5

Projektowanie substancji biologicznie czynnych - krok 3 - walidacja

Answer 5

Po przeprowadzeniu wcześniejszych kroków (lokalizacji miejsca wiązania, dokowanie), mamy gotowe modele, które należy poddać odpowiedniej walidacji. Ogólnym celem przy projektowaniu biologicznie czynnej cząsteczki jest maksymalizacja powinowactwa liganda do receptora poprzez odpowiednie geometryczne dopasowanie (liganda). W efekcie walidacji możemy wybrać poprawny model o najwyższym stopniu powinowacta