שיעור 6- קיפול חלבונים ובקרת איכות בER Flashcards
כאשר חלבון ״יוצא ״ מהריבוזום , הקצה הראשוני שלו הידרופובי
וזה יכול להיות בעיתי אם לידו נוצר גם חלבון שכן אז שני הרצפים ההידרופובים יתקשרו בקשרי ואן דר ואלס ויצרו אגרגטים שיכולים להיות בעייתיים לתא.
מי מגן מהיווצרות האגרגטים הללו?
צ׳פרונים!
תפקידי הצ׳פרונים
- מגנים מיצירת אגרגטים בתחילת התרגום
- עוזר לקבלת הצורה של החלבון
- בקרת איכות- אם יש חלבונים שקופלו באופן שגוי, הצ׳פרון עוזר לפתוח את הקיפול (סוג של דנטורציה) ואז החלבון מקבל עוד הזדמנות לקיפול תקין
דוגמא לצ׳פרון שמקפל חלבון : bip
קיפול גליקופרוטאין - מנגנון
על החלבון הלא מקופל יש סוכר (בדרך כלל 3 גלוקוזים)
שני גלוקוזים יורדים כל שנשארים עם אחד (הצ׳פרון מזהה ספציפית גלוקוז אחד בלבד)
הסוכר עם הגלוקוז האחד נקשר לצ׳פרון שנמצא על ממברנת הרטיקולום (נקרא calnexin)
והחלבון מתקפל לתורתו והגלוקוז יורד
במידה והתקפל נכון יוצא מהרטיקולום לאן שצריך
במידה והתקפל באופן שגוי , מגיע אנזים שנקרא גליקוזיל טרנספראז ומחזיר את הסוכר כדי שהחלבון שוב ייקשר לקלנקסין
גליקוזיל טראנפראז
אנזים אשר מחזיק סוכר לחלבון שלא התקפל טוב כדי שהחלבון יוכל לחזור שלה אחורה להיקשר לצ׳פרון ולנסות להתקפל מחדש בצורה הנכונה
האנזים משמש בחיישן קיפול. אם החלבון התקפל נכון האנזים לא עושה כלום
אבל אם מרגיש שהוא לא התקפל נכון הוא מוסיף גלוקוז
PDI =protein disulfide isomerase
חלבון בER שעוזר ליצירת הקשרים הדיסולפידים בין הציסטאינים בחלבון
מנגנון חלבון PDI (החלבון שיוצר קשרים דיסולפידים)
על החלבון יש קשר דיסולפידי.
הPDI נקשר לחלבון שלנו שעדיין לא מקופל ויוצר קשר דיסולפידי זמני בינו לבין החלבון שלנו
אחרי זה בחלבו שלנו מתרחש קישור בין עוד S לבין הS שיש לה קשר דיסולפידי עם הPDI
ואז האנזים PDI מתנתק ויוצא מחוזר (לעומת הקשר הדיסולפידי שהיה לו בהתחלה )
ואילו החלבון שלנו יצר קשר דיסולפידי (לעומת הS המחוזרים שהיו לו בהתחלה)
אפשר לראות ציור מפורט בהקלטה 6 בדקה ה27
החלבון במצבו המחוזר יכול גם לפרק קשר דיסולפידי לא נכון ולאפשר קישור נכון
ER stress
כשיש עודף של מולקולות שלא התקפלו נכון בER ולא מספיקים לטפל בהן
למצב זה יש תגובה בER שנקראת UPR
התגובה של ERלמצב של סטרס (בו יש יותר מדי חלבונים שמקופלים שגוי) נקרא:
UPR
על הממברנה של הרטיקולום יש חיישנים שהם חלבונים חוצי ממברנה שחשים כמה חלבונים לא מקופלים ראוי יש
הצד הציטוזולי שלהם מפעילים פקטורי שעתוק שלמשל מקודדים לצ׳פרונים שקשורים לER
PERK
אחד מחלבוני מערכת הUPR
אחרי אקטיבציה עושה שני דברים
1. מעכב תהליך של תרגום על ידי זרחון פקטור תרגום וכך מעכב תרגום ככלי בתאים- וזאת כדי למנוע מעוד חלבונים להתקפל בצורה לא נכונה
2.השינוי במערכת התרגום דורם לביטוי יתר של פקטור שעתוק
ATF6
אחד מהחלבונים חוצי ממברנה של מערכת הUPR
נע מהרטיקולום לגולג׳י ששם עובר חיתוך שמשחרר את החלק הציטוזולי ואז הוא משמש כפקטור שעתוק בעצמו ומגיע לגרעין.
IRE1
אחד מהחלבונים חוצי הממברנה שהם חלק ממערכת ה UPR (המערכת שמתמודדת עם ER stress)
אחרי האקטיבציה שלו יש שחבור של רנא מסוים שמפעיל פקטור שעתוק .
יש רנא שמעודד לפקטור שעתוק לא פעיל והשחבור גורם לו לקודד לפקטור פעיל
לעתים בתהליך יצירת המבנה המרחבי של חלבון לאחר סינתזה נוצרים קשרי SS על ידי האנזים PDI. היכן אנזים זה פעיל?
רק ב- ER כיוון שהסביבה הינה מחמצנת
איך הצאפרונים מזהים חלבונים שאינם מקופלים כהלכה?
על ידי זיהוי וקישור לאזורים הידרופוביים חשופים על גבי חלבונים שלא קופלו כהלכה
האם פירוק חלבונים על ידי פרוטאוזום מתרחש בחלל של הרטיקולום האנדופלזמטי?
לא
קלנקסין וקלרטקולין
קלנסקין הוא צפרון שאחראי על קיפול נכון של חלבון - מעוגן לממברנה
הוא לקטין שנקשר לגלוקוז על גבי החלבון המתורגם
שניהם חלבונים בעלי תפקיד דומה - אחד מעוגן לממברנה של הER והשני חלבון מסיס
ERAD
מנגנון שבו חלבונים שלא הצליחו להתקפל בצורה נכונה בER נשלחים דרך ממברנת הER אל הציטוזול ומשם לפירוק בפרוטאוזום
