4. Aktív transzportfolyamatok, ABC fehérjék, SLC fehérjék Flashcards
aktív transzport
A transzportált ionokat az elektrokémiai potenciál gradiens ellenében vagy a töltéssel nem
rendelkező molekulákat a koncentráció gradiensük ellenében transzportálják közvetlenül ATP
hidrolízise során felszabaduló energia felhasználásával (pl. Na+/K+-pumpa, Ca2+
-pumpák, Pglikoprotein, lizoszómák V-típusú proton ATPáza), vagy indirekt módon, egy már létrejött
iongradiens által biztosított ionáramlás által (kotranszport, másodlagos aktív transzport).
másodlagosan aktív transzport példákkal
Ellentétben az elsődlegesen aktív transzporttal, az nem közvetlen ATP hidrolízis
felhasználásával történik, hanem egy már létrejött elektrokémiai potenciál különbség árán. Pl.
glükóz-Na szimport, aminosav-Na szimport; ezek a szimporterek glükózt, ill. aminosavat
vesznek fel a vékonybél lumenéből a bélhámsejtekbe a Na+
(saját elektrokémiai gradiens menti)
felvételével kapcsoltan. A nátrium elektrokémiai gradienst a Na+
/K+ ATPáz tartja fenn, ATP
hidrolízis segítségével.
Na/glükóz csatolt transzport
Másodlagos aktív transzport. A Na-glükóz szimporter egyidejűleg 2 Na+
-t és egy glükóz
molekulát transzportál a sejtbe (azonos irányba) a vékonybél bélhámsejtjeinek apikális (bél
lumen felé néző) felszínén. A glükóz koncentráció gradienssel szembeni transzportját a Na+
elektrokémiai potenciálja fedezi. Az ehhez szükséges Na+
elektrokémiai gradienst a
membránban lévő Na+
/K+
-ATPáz pumpa tartja fenn.
V-típusú transzporterek
Membránnal körülvett sejtorganellumok membránjában található (vakuoláris) proton
transzporterek, melyek az organellumok belsejébe transzportálják a protonokat. Többek között
a lizoszómák és sziunaptikus veszikulumok alacsony pH-jáért felelősek. Megtalálhatók olyan
sejtek plazmamembránjában is, melyek környezetüket savanyítják, pl. oszteoklasztok,
tumorsejtek, makrofágok, és a spermium. Az ATP hidrolízise során nem keletkezik kovalens
transzporter-foszfát intermedier, szemben a P-típusú transzporterekkel.
P-típusú transzporterek (2 példával)
Működésük során katalitikus alegységük átmenetileg foszforilálódik és az ennek kapcsán
bekövetkező konformáció változás teszi lehetővé a transzporterre jellemző iontranszportot.
Ilyenek a Na+
/K+
-ATPáz vagy a plazmamembrán Ca2+
-ATPáz, melyek a sejtek alapvető
működéséhez szükséges iongradienseket hoznak létre és valamennyi sejtben jelen vannak.
ABC fehérjék
A fehérje család közös jellemzője az ATP-kötőhelyek szerkezetének és az ATP hidrolízis
mechanizmusának konzerváltsága az evolúció során. Két transzmembrán doménjük együttesen
hozza létre a szubsztrát kötőhelyeket és a két ATP kötő doménjük együttműködve hidrolizálja
el az ATP molekulákat. Az ATP hidrolízise során nem keletkezik kovalensen kötött enzim
foszfát intermedier. Az ABC fehérjék lehetnek csatorna (pl. CFTR), pumpa (pl. Pgp, ABCG2)
és csatorna regulátor (pl. SUR1) működésűek. ((n.b. minden ABC transzporter nevei közül elég
egy tetszés szerint választottat említeni bármelyik kulcsszó esetén))
multidrog rezisztencia
A daganatos sejtek rezisztenciája sokféle szerkezetileg és funkcionálisan különböző
gyógyszerrel, citosztatikummal szemben, melyeket a sejtek bizonyos ABC transzporterek
segítségével eltávolítanak, így nem képesek a sejtekben a hatásukhoz szükséges koncentrációt
elérni. A jelenséget a P-glikoprotein (Pgp=ABCB1=MDR1), az MRP1 (=ABCC1) és a BCRP
(=ABCG2) ABC transzporterek kifejeződése okozza a sejtek plazmamembránjában.
P-glikoprotein (Pgp, MDR1, ABCB1)
A Pgp egy aktív transzporter működésű emberi ABC fehérje. A sejtek plazmamembránjában
fejeződik ki különböző szövetekben/szervekben, melyek barrier funkciót látnak el, pl.,
vékonybél hám vese, máj, vér-agy gát, vér-here gát és placenta. Védi a szervezetünket
különböző amfifil vagy lipofil toxikus anyagokkal szemben, melyek származhatnak a
környezetünkből (=xenobiotikumok) vagy létrejöhetnek a szervezetünkben bizonyos lebontó
folyamatok melléktermékeiként. A Pgp gyakran kifejeződik az őssejtekben, tumor őssejtekben
és tumorsejtekben. Hasonlóan az ABCG2 (BCRP) és MRP1(ABCC1) transzporterekhez fontos
szerepet játszik a daganatok kemoterápia rezisztenciájában (ld., multidrog rezisztencia).
ABCG2 (Mellrák rezisztencia fehérje, BCRP)
Széles szubsztrát spektrumú aktív transzporter, mely a szervezet barrier régióiban, valamint
tumor sejteken és őssejteken is kifejeződik. Xenobiotikumokat és különféle szerkezetű
kemoterapeutikumokat transzportál. Szubsztrát spektruma részben átfed a Pgp (ABCB1)
szubsztrát spektrumával. Fiziológiás szubsztrátja a húgysav. Részt vesz a húgysav szervezetből
történő eliminációjában. Működésének csökkenését okozó mutációk növelik a köszvény
kialakulásának valószínűségét.
CFTR (Cisztás Fibrózis Transzmembrán Konduktancia Regulátor = ABCC7)
Csatorna típusú ABC fehérje. Az epiteliális sejtek apikális membránjában kifejeződő kloridion csatorna. A csatorna nyitása ATP kötése és protein kináz A általi foszforilációja hatására
jön létre. A nyitott csatornákon Clionok távoznak az epiteliális sejtekből a nyálkaréteg felé,
melyet Na+
-ionok passzív kiáramlása követ, ezzel megnövelve a nyák ozmotikus nyomását, és
közvetkezményes víz kiáramlást idézve elő. A CFTR működésének kiesését okozó mutációk
cisztás fibrózist okoznak. Ez több szervre kiterjedő örökletes betegség. A besűrűsödött
szekrétum okán a betegség érinti a tüdőket, a gasztrointesztinális rendszert és a reproduktív
szerveket. A betegek halálát gyakran a tüdőkben besűrűsödő nyák felülfertőződése miatt
kialakuló visszatérő tüdőgyulladás okozza.
TAP1/TAP2 oligopeptid transzporter
Transzporter, mely a TAP1 és TAP2 féltranszporterek heterodimerizációjával jön létre. A
TAP1/TAP2 az endoplazmatikus retikulum (ER) membránban fejeződik ki. A saját és virális
fehérjék proteaszómális lebontása során keletkező oligopeptideket transzportálja az ER
lumenébe, ahol az MHC I fehérjéhez kapcsolódnak és vezikuláris transzporttal a
plazmamembránba kikerülve bemutatásra kerülnek a citotoxikus limfociták számára.
Működésének kiesése immundeficienciát okozhat.
sulfanylurea receptor 1 (SUR1), KATP csatorna
A SUR1 (ABCC8) csatorna regulátor típusú ABC fehérje, mely pórus formáló Kir6.2
alegységekkel együtt hozza létre a hasnyálmirigy béta sejtjek membránjában kifejeződő ATPérzékeny KATP kálium csatornát. A csatorna az inzulin szekréció szabályozásában vesz részt. A
vér megemelkedett glükóz szintje által előidézett intracelluláris ATP/ADP arány emelkedés a
KATP kálium csatornák zárásához vezet, mely depolarizálja a béta sejteket és a feszültség-függő Ca2+
-csatornák nyitásához vezet a plazmamembránban. Az intracelluláris Ca2+
-szint
következményes növekedése a vezikulumokban tárolt inzulin szekréciójához vezet.
SLC (Solute Carrier) fehérjék
Nagy és változatos transzporter fehérje család, melynek a tagjai másodlagos aktív
transzporterek (csatolt transzporterek) és passzív transzporterek. Ionokat és vízoldható
kismolekulákat, pl., aminosavakat, oligopeptideket, nukleotidokat, vitaminokat, hexózokat,
gyógyszereket és gyógyszer metabolitokat szállítanak a plazmamembránon vagy a sejtalkotók
membránján keresztül. A másodlagos aktív transzporter SLC fehérjék példái a Na+
-glükóz
szimporter, a Na+
-aminosav szimporter, valamint a Na+
/Ca2+
-kicserélő. A passzív transzporter
SLC fehérjék példái a glukóz uniporterek (GLUT transzporterek) és az aminosav uniporterek.
Glükóz és aminosav felvétel a vékonybél hámon keresztül
A glükóz és az aminosavak irányított transzportját a bélhámon keresztül a részt vevő
transzporterek elkülönülése/szegregációja teszi lehetővé. A glükóz felvételét a bélüregből az
enterociták citoplazmájába a Na+
-glükóz-szimporter végzi, mely az enterociták apikális
membránjában található és működésével jelentős glükóz felhalmozódást idéz elő a sejtben, míg
az utóbbi koncentráció gradienst kihasználva a glükóz a bazális membránban található passzív
GLUT2 glükóz uniporteren keresztül jut az extracelluláris térbe. A glükóz felvételhez
szükséges Na+
gradienst a sejtek bazolaterális membránjában elhelyezkedő Na+
/K+
-pumpa
biztosítja. Hasonló mechanizmus biztosítja az aminosavak irányított transzportját is a bélhámon
keresztül, melynek a főszereplői a sejtek apikális membránjában elhelyezkedő Na+
-aminosav
szimporter és a bazális membránban az aminosavak leadását biztosító passzív aminosav
uniporter.
