4-Adaptation aux drogues Flashcards
Qu’est-ce qu’un ligand exogène ?
Une molécule externe au corps qui se lie à un récepteur biologique.
Drogues = ligand exogène
*Active ou désactive le récepteur
*Augmente ou diminue une fonction cellulaire
*Peuvent souvent se lier à plusieurs récepteurs
Qu’est-ce qu’un ligand endogène ?
Une molécule naturellement présente dans l’organisme, comme un neurotransmetteur, une hormone ou une protéine.
Les ligands endogènes sont produits par le corps.
Fonctions :
*Active ou désactive le récepteur
*Augmente ou diminue une fonction cellulaire
*Peuvent souvent se lier à plusieurs récepteurs
Définir un récepteur.
Une macromolécule située à la surface cellulaire ou dans le cytoplasme qui permet la signalisation chimique entre et dans les cellules.
Fonction :
* Déclenche une réponse physiologique / processus biochimique (ex : ouverture d’un canal protéique, changement de l’activité électrique d’un neurone, etc.)
Les récepteurs jouent un rôle clé dans la communication cellulaire.
Quels sont les types de récepteurs transmembranaires ?
- Récepteurs ionotropes
- Récepteurs métabotropes
Les récepteurs ionotropes sont des canaux ioniques, tandis que les métabotropes sont couplés à des protéines G.
Qu’est-ce qu’un récepteur ionotrope ?
Fonctionnement :
* Les ligands se lient sur la partie extra-cellulaire du récepteur ionotrope et activent directement le récepteur en créant une réponse rapide (ex : changement de conformation ouvrant un canal protéique), mais courte
* Réponse rapide, mais courte
Exemple : récepteurs NMDA pour le glutamate.
Qu’est-ce qu’un récepteur métabotrope ?
Un récepteur couplé à des protéines G, produisant une réponse plus lente et prolongée.
Fonctionnement :
* Déclenche une action plus lente, mais à plus long-terme.
* Peut avoir plusieurs cibles ou causer une cascade de signalisation.
* Requiert l’ATP
* Peut aussi être couplés directement à une enzyme.
Exemple : récepteurs dopaminergiques.
Qu’est-ce que l’affinité (Kd) ?
Capacité d’une drogue à se lier à son récepteur.
Une affinité plus élevée signifie une meilleure liaison.
Définir l’activité intrinsèque.
Degré d’activation du récepteur une fois que la drogue s’y est liée.
Elle détermine l’intensité de la réponse du récepteur.
Qu’est-ce que le temps d’association ?
Durée pendant laquelle la drogue reste liée au récepteur.
Cela influence la durée de l’effet de la drogue.
Quels sont les types d’interaction entre une drogue et son récepteur ?
- Agoniste complet
- Agoniste partiel
- Antagoniste
- Agoniste inverse
- Modulateur allostérique
Chaque type d’interaction a un effet différent sur l’activité du récepteur.
Qu’est-ce qu’un agoniste complet ?
Active totalement le récepteur, produisant une forte réponse biologique.
Le ligand endogène naturel avec la plus grande efficacité pour un récepteur donné est par définition un agoniste complet (efficacité à 100%).
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel ?
Se lie au récepteur, mais n’active pas le récepteur à 100% (peu importe son affinité).
*Il produit une réponse moins forte qu’un agoniste complet.
*Les agonistes partiels n’activent pas les récepteurs avec une efficacité maximale, même avec une liaison maximale, provoquant des réponses partielles par rapport à celles des agonistes complets.
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
Se lie au récepteur sans l’activer, bloquant ainsi les effets des agonistes.
Bloquage des récepteurs, inhibant la liaison des agonistes
Il empêche l’activation du récepteur par d’autres molécules.
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?
Active le récepteur, mais réduit son activité.
*Cela peut entraîner des effets opposés à ceux d’un agoniste.
*Les agonistes inverses réduisent l’activité des récepteurs en inhibant leur activité constitutive (efficacité négative).
Qu’est-ce qu’un modulateur allostérique ?
Ne se lie pas directement au site actif du récepteur, mais en modifie la conformation pour influencer son activité.
Se lie sur des sites de liaison allostérique spécifiques
*Cela permet de réguler l’activité du récepteur sans l’activer directement.
*Modifie l’effet de l’agoniste.
Définir la tolérance.
Une adaptation physiologique qui résulte d’une diminution progressive de l’efficacité d’une drogue ou de sa puissance, lors de prises répétées.
*Cela nécessite souvent d’augmenter la dose pour obtenir le même effet.
*L’adaptation aux différents effets des drogues ne se fait pas tous à la même vitesse et varie selon la drogue.
Quels sont les 3 mécanismes de tolérance ?
Pharmacocinétique / métabolique :
* Changements physiologiques de ADME
* Changement de l’absorption ou élimination
Pharmacodynamique :
* Compensation à la présence continue de drogue
* Changement au niveau des cellules
Comportementale/contextuelle :
* Forme d’habituation
* Changement au niveau de l’apprentissage
Mécanisme de tolérance
Qu’est-ce que la tolérance pharmacocinétique / métabolique ?
- Le corps métabolise plus rapidement la drogue en augmentant la quantité d’enzyme métabolisant la drogue.
- Cela fait en sorte que la concentration de la drogue est réduite aux sites d’action pour une même dose.
- Cause une réduction de tous les effets de la drogue, puisque la concentration de la drogue est réduite de manière globale.
Impact sur tous les effets de la drogue + tolérance croisée
Ex : une personne qui consomme bcp d’alcool, va avoir bcp plus d’enzyme qui permet de métaboliser l’alcool et de manière bcp plus efficace
Qu’est-ce que la tolérance pharmacodynamique ?
- Comprend les processus physiologiques d’adaptation (homéostasie) au niveau cellulaire
- Le système nerveux modifie l’expression des récepteurs, comme la diminution du nombre de récepteurs sensibles.
Processus homéostasiques :
* Travaillent à l’intérieur du corps pour contrôler presque toutes ses opérations.
* Lorsque la consommation de médicaments modifie un aspect du fonctionnement corporel, la réponse du corps est contrôlée par un mécanisme homéostatique.
* La perturbation créée par le médicament est détectée et cette information est envoyée au mécanisme qui contrôle la fonction perturbée.
* Le centre de contrôle réagit en compensant l’effet du médicament, travaillant ainsi à rétablir un fonctionnement normal.
* Si le médicament est administré à plusieurs reprises, le corps parvient de mieux en mieux à rétablir un fonctionnement normal et diminue l’effet perturbateur du médicament. Cela signifie que le médicament aura un effet de plus en plus petit au fur et à mesure qu’il est administré.
Adapations engendrées :
* +/- de récepteurs
* +/- de sensibilité du récepteur
* +/- de transcription protéique
Impact spécifique à un effet de la drogue
*Cela entraîne une adaptation des récepteurs à la présence de la drogue.
*Certains de ces processus compensatoires commencent rapidement, mais d’autres prennent plus de temps à se développer ou ne se développent pas du tout. Ainsi, la tolérance peut apparaître rapidement à certains effets de certains médicaments et très lentement à d’autres.
*Si l’impact de la drogue n’est pas détecté ou n’affecte pas le fonctionnement de l’organisme la tolérance ne se développe pas.
Qu’est-ce que la tolérance comportementale/contextuelle ?
Comportementale :
* Forme d’habituation / apprentissage
* Compensation pour les effets de la drogue apprise en développant des stratégies
* Ex : stratégies évoluées pour conduire sous été d’ébriété
Contextuelle :
* Doses répétées dans un contexte fixe = tolérance
* Risque accru de surdose dans un nouveau contexte, manque de compensation contextuelle
Adaptations non-physiologiques
En théorie, par le biais de principes de conditionnement classique, une personne développe une réponse conditionnée à la prise de drogue spécifique au contexte dans lequel la drogue est prise. Cette réponse permet de contrer en quelque sorte l’effet de la drogue.
Qu’est-ce que la potentialisation (tolérance inversée) ?
Processus d’adaptation à un principe actif où une drogue devient plus efficace (ou plus puissante) progressivement avec des doses répétées.
Exemple :
* Lorsqu’on donne de petites doses répétées, on observe une potentialisation de l’activité de la cocaïne.
Souvent limité à certains effets de la drogue (ex. comportements stéréo)
Quels mécanismes sont impliqués dans la potentialisation ?
Les systèmes qui gèrent la motivation générale / éveil sont impliquées :
* Circuit dopaminergique mésolimbique (hyperactivité, associé aux qualités addictives / désir)
* Circuit dopaminergique nigrostrié (hyperactivité, associé aux comportements stéréotypés qui émergent à long terme)
Ne semble pas être limité à un mécanisme spécifique
*Les comportements stéréotypés sont des mouvements invariables et répétitifs, tels que le fait de hocher la tête et de renifler, qui sont pratiqués pendant de longues périodes et semblent n’avoir aucun but.
Quels sont les symptômes de sevrage ?
- Irritabilité
- Anxiété
- Convulsions
- Dépression
- Délire
La gravité des symptômes varie selon la drogue consommée et la durée d’utilisation.
Sevrage
Qu’est-ce que la théorie du processus à opposition ?
Relation entre sevrage et tolérance :
* Les mécanismes homéostatiques d’adaption sont mal adapté en absence de la drogue
Le système nerveux compense la présence prolongée d’une drogue, causant des symptômes opposés lors de l’arrêt.
*Exemple : euphorie sous opiacés suivie de dysphorie.
*Si vous prenez un médicament en continu pendant des semaines ou des mois et que vous maintenez un niveau fixe de médicament dans le corps afin que les symptômes de sevrage n’apparaissent jamais, la réponse compensatoire s’accumule. Lorsque vous arrêtez de prendre le médicament, cette réponse compensatoire s’exprime sous forme de symptômes de sevrage. Ceux-ci peuvent être très désagréables et, selon la nature du médicament, intenses et graves. Les symptômes de sevrage sont souvent des effets exagérés opposés à ceux de la drogue, indiquant qu’il s’agit de réponses compensatoires.
