3-Méthodes Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacologie comportementale?
L’étude des effets des médicaments sur le comportement en utilisant des techniques expérimentales de la psychologie et des neurosciences comportementales.
Également appelé neuropharmacologie ou psychopharmacologie.
Quel est l’objectif principal de la pharmacologie comportementale?
Comprendre l’action d’une drogue sur le comportement en analysant les mécanismes de l’effet du médicament.
Pourquoi la pharmacologie comportementale est-elle importante?
Permet de…
* Établir le lien entre les mécanismes physiologiques et les réponses comportementales
* Évaluer la puissance et le spectre d’activité d’une drogue
* Développer des modèles pathologiques
Qui est reconnu comme le fondateur du béhaviorisme en Amérique du Nord?
Watson
Que souligne Watson concernant l’étude scientifique de la psychologie?
Pour être une science, la psychologie devrait étudier uniquement le comportement plutôt que les pensées et autres expériences subjectives.
Quel est le principal travail de Pavlov dans le domaine de la psychologie?
Il a développé le travail technologique, conceptuel et théorique pour étudier le comportement, découvrant le pouvoir de l’association entre un stimuli et l’effet par accident avec le conditionnement des chiens.
Quel modèle a développé Skinner pour étudier le comportement?
Un modèle opérationnel s’intéressant à la modulation de comportements existants par divers stimulus.
*C’est cet effet qui permet à une drogue d’avoir un effet renforçant.
*Son modèle a grandement été repris pour faire de la recherche en pharmacologie comportementale.
Quel médicament a créé une révolution pour la pharmacologie comportementale dans les années 1950?
Chlorpromazine, commercialisée sous le nom de Thorazine.
Pourquoi la chlorpromazine est-elle significative dans l’histoire de la pharmacologie?
Médicament antipsychotique
Elle a permis de traiter la psychose efficacement et a ainsi conduit à la fermeture de nombreux hôpitaux psychiatriques.
Elle a également permis de :
* Démontre rentabilité de drogues psychotropes ($$$$ motive)
* Encourage développement de tests comportementaux
* Mariage nécessaire de pharmaco/psycho
Elle a permi de faire naitre cette discipline officiellement dans les années 50
Quels types de tests sont effectués lors du processus de la mise en marché d’une drogue?
- Tests in vitro (dans des cellules)
- Tests in vivo (chez des animaux de laboratoire)
- Essais cliniques impliquant des humains
Quelles sont les 3 étapes du processus de mise en marché d’une drogue au Canada?
- Recherche initiale
- Recherche préclinique
- Essais cliniques (contient 4 phases)
Quel est l’objectif de la phase 1 des essais cliniques?
S’assurer que le principe actif pose peu ou pas de risques dans un petit groupe de personnes en bonne santé.
Détermination de :
* Pharmacocinétique + pharmacodynamie
* Gamme de dosages sans danger
* Effets indésirables
Quel est l’objectif de la phase 2 des essais cliniques?
S’assurer que le principe actif fonctionne pour la population ciblée.
Détermination de :
* Efficacité du traitement
* Dosage idéal
* Évaluation plus poussée de l’innocuité du médicament
Échantillon de plus en plus large
Quel est l’objectif de la phase 3 des essais cliniques?
Objectif :
* S’assurer que le médicament est réellement efficace et sécuritaire.
Fonctionnement :
* Administration sur une plus grande échelle (bcp plus grand échantillon), seulement si les résultats de la phase 2 sont prometteurs.
Confirmation de :
* Efficacité du traitement
* Effets secondaires
* Comparaison efficacité et effets secondaires à d’autres traitements courants
Phase la plus rigoureuse
Que comprend la phase 4 des essais cliniques?
Études post-commercialisation pour recueillir plus d’informations sur l’innocuité, l’efficacité et les processus de fabrication du médicament.
Détermination de :
* Avantages et risques à long terme
* Formulation de drogue idéale (capsule ou comprimée)
Suite à l’approbation + mise en marché, sert à recueillir plus d’infos.
Qu’est-ce que l’immunocytochimie?
Technique in vitro pour déterminer la quantité de protéine d’une cellule en utilisant des anticorps secondaires fluorescent pour visualiser les protéines ou les molécules d’intérêt.
Avantage :
* Permet d’examiner le processus métabolique.
Que représente le principe d’affinité drogue-récepteur?
Description :
* Techniques variées qui déterminent l’affinité d’une drogue (ligand) avec son récepteur.
La technique la plus connue utilise l’association entre la drogue et un radiositope pour mesurer….
* La constante de dissociation (kD)
* La saturabilité du récepteur
* Le nombre maximum de récepteurs (Bmax) occupés selon la concentration de ligand
*Affinité = à quel point la drogue et son récepteur veulent être ensemble.
*Radiositope = isotope qui émet de la radiation
*On mesure le montant de radioactivité avec l’ajout d’une drogue.
Quel est l’objectif des techniques in vivo?
Mesurer le comportement sur des animaux pour évaluer l’effet thérapeutique d’une drogue.
On ne peut pas mesurer comportement sur cellules, mais sur animaux oui.
Quels sont les 5 différents modèles/classifications animaux possibles pour la recherche?
- Maladie induite (les animaux sont amenés à présenter une pathologie similaire à celle qui affecte les humains)
- Changements spontanés (incluent les animaux dont le cours normal de la vie les prédispose au développement d’une maladie spécifique)
- Animaux génétiquement modifiés (animaux présentant des gènes ou des protéines introduits ou supprimés, donc génétiquement modifié)
- Modèle négatif (uilisent des animaux non sensibles à certaines maladies, mais qui servent à évaluer la sensibilité à une pathologie spécifique)
- Animaux en santé (utilisation d’animaux sensibles à certaines maladies, mais qui sont en bonne santé)
Le choix du modèle et les stratégies expérimentales doivent :
* Être le plus représentatif de la cible du traitement
* Réduire le plus possible le nombre d’animaux requis.
Qu’est-ce qu’une évaluation primaire dans l’évaluation comportementale animale?
Évaluations simples physiologiques et comportementales, mesurant la quantité des comportements naturels (coordination générale, mouvements, etc.).
À retenir :
* On n’essaye pas de déterminer une causalité ici, on veut juste déterminer les informations primaires de l’effet d’une drogue (est-ce qu’elle a un effet stimulant = plus de mouvements OU est-ce qu’elle a un effet dépressant = moins de mouvements).
* Sans qu’on enseigne quoi que ce soit à l’animal.
Exemple :
* Open Field = mesure l’activité motrice spontannée dans une arène ouverte.
La mesure la plus simple chez animaux est la quantité.
Quel type de comportement est mesuré dans une évaluation secondaire?
Comportements plus complexes souvent équivalents à des construits humains nécessitant un apprentissage par l’animal.
Description du test Labyrinthe croisé surélevé (Elevated Plus).
Description :
* Se compose de planches étroites en forme de croix, surélevées d’au moins 30 cm du sol. Deux bras opposés de la croix ont des parois, tandis que les deux autres n’en ont pas.
* Permet de mesurer l’anxitété
Comportement normal :
* Normalement, les rats passent la plupart de leur temps sur les bras qui ont des murs et ne s’aventurent qu’occasionnellement sur les bras non protégés.
Comportement suite à la prise d’une drogue soulageant l’anxiété :
* Les rats passent plus de temps qu’ils ne le feraient normalement sur les bras non protégés
Qu’est-ce que le labyrinthe aquatique de Morris mesure?
L’apprentissage et la mémoire.
Qu’est-ce que le paw lick mesure ?
L’analgésie
Test utilisé pour mesurer la tolérance à la douleur chez les animaux.
Quel type d’évaluation mesure l’anxiété à l’aide d’une croix surélevée ?
Labyrinthe croisé surélevé (Elevated Plus)
Se compose de planches étroites en forme de croix.
Dans le labyrinthe croisé surélevé, quel comportement est attendu des rats ?
Passer plus de temps sur le bras fermé
Les bras fermés sont munis de parois, tandis que les bras ouverts ne le sont pas.
Comment se comporte un rat sous l’effet d’une drogue soulageant l’anxiété dans le labyrinthe croisé surélevé ?
Il passe plus de temps sur les bras non protégés.
Quel test mesure l’anxiété et la sociabilité d’un animal ?
Test d’interaction sociale
Mesure le temps passé avec un nouvel animal ou objet.
Que mesure le tail flick ?
L’analgésie (tolérance à la douleur)
Mesure la latence à laquelle l’animal retire sa queue d’une source de chaleur.
Quelle est la différence entre le tail flick et le paw lick ?
Le tail flick mesure une zone chaude sur la queue, le paw lick mesure une plateforme chaude.
Quel est l’objectif du test de réactions retardées ?
Mesurer l’amnésie/mémoire
Évalue la capacité de l’animal à se souvenir d’un stimulus.
Comment le labyrinthe radial aide-t-il à mesurer l’apprentissage ?
Il y a une récompense dans chaque bras du labyrinthe
Les objets entourent le labyrinthe pour aider à la mémoire.
Quel test évalue l’apprentissage et la mémoire en utilisant une piscine ?
Labyrinthe aquatique de Morris.
Quel est le taux d’échec de traduction des études de drogues chez l’animal vers l’humain ?
Plus de 92%
Principalement en raison de la toxicité inattendue et du manque d’efficacité.
Quels sont les moyens possibles d’améliorer la traduction d’études de drogues ?
Organoides / Organes sur puce :
* En culture, il y a des moyens pour pratiquement faire des cerveaux en culture où on a vraiment un arrangement de cellules du SN semblable à l’humain et permet de mieux tester dans un vrai tissu.
Testing uniforme :
* Écran tactile qui donne une batterie de tests exactement pareil à une souris, un rat et un être humain pour faire en sorte que si on voit un effet chez un rat et un être humain, on est en mesure de traduire que ça va se passer la prochaine fois.
Fonctionnement de la demande à l’oral des effets subjectifs d’une drogue chez l’humain et son utilité.
Fonctionnement :
* Demande à l’oral comment le participant se sent après avoir pris le médicament.
Utilité :
* Pas très utile, mais peut nous servir de guide et nous donner une idée des impacts.
* Ne permet pas de mesurer quelque chose concrètement, donc ce ne serait pas valide comme seule technique à une étude scientifique pour déterminer l’effet de la drogue sur l’être humain.
Fonctionnement de la mesure systématique des effets subjectifs d’une drogue.
Fonctionnement :
* Système permettant de quantitfier le ressentiment d’une personne.
Utilité :
* En recherche, on s’assure de faire des échelles de mesure fiables et valides.
* Les échelles Likert permettent de mieux baliser les expériences des individus sur certaines drogues.
Exemples :
* POMS = Demande aux participants à quel point 72 adjectifs s’appliquent à eux à un moment donné
* ARCI = Permet de classer une nouvelle drogue et d’évaluer le potentiel d’abus de cette drogue
Qu’est-ce que le Go No Go Test mesure ?
La désinhibition
Évalue la capacité à ne pas réagir à un stimulus non pertinent.
Quel type de test mesure la performance motrice et la coordination ?
Retard de poursuite
Mesure la synchronisation avec un stimulus lumineux.
Quel effet une drogue peut-elle avoir sur la perception sensorielle ?
Elle peut augmenter la latence de la vue ou de l’ouïe.
Utilité technique in vitro
- Permet de déterminer l’affinité d’une drogue pour des récepteurs spécifiques (saturabilité du récepteur; constante de dissociation (kD); nombre maximum de récepteurs (Bmax) occupés selon la concentration de ligand).
- Permet de comparer l’affinité contre un autre ligand (expérience en compétition).
Quelles sont les étapes de la mise en marché d’une drogue au Canada?
- Études in vitro/cellules (1-2 ans)
- Études vivo/animales (2-4 ans)
- Études cliniques (4-8 ans)
- Population restreintes/ciblée par la drogue (8-9 ans)
- Stade commercial (9-17 ans)
Qu’est-ce qu’une recherche in vitro?
Dans des cellules dans un tube à essai ou une capsule de culture
Qu’est-ce qu’une recherche in vivo?
Chez des animaux de laboratoire, habituellement des rats ou des souris.
Objectifs et techniques utilisées dans l’étape de la recherche initiale (étape 1 du processus)
Tâches :
* Recherche préliminaire sur la toxicité, effet, efficacité, mécanismes d’actions.
* Déterminer la structure du principe actif.
Techniques biochimiques et in silico :
* Analyse computationnelle (par ordinateur) de cibles potentielles et de l’activité = permet de déterminer la structure du principe actif.
Il faut s’assurer que ce n’est toxique et qu’il y a un effet mesurable.
Cristallographie = permet de déterminer la structure d’une molécule si on ne connait pas déjà sa structure.
Qu’est-ce que signifie in silico?
Utilisation d’un ordinateur pour analyser (synonyme d’analyse computationnelle).
Objectifs et techniques utilisées dans l’étape pré-clinique (étape 2 du processus).
Objectifs :
* Démontrer le potentiel du principe actif et démontrer qu’il n’a pas ou que peu de risques (effets secondaires et toxicité.
* Confirmation de résultats primaires (toxicité, efficacité, effets secondaires, etc.)
Techniques utilisées :
* Recherche plus rigoureuse sur des cellules (in vitro) et sur des animaux (in vivo) avec des échantillons plus grands pour augmenter la puissance statistique.
On cherche ensuite une approbation de Santé Canada
*On ne peut pas aller aux essais cliniques avant de d’assurer qu’il n’y a que très peu ou pas de risques.
Quelles sont les 4 phases de l’étape des essais cliniques (étape 3 du processus)?
- Innocuité (est-ce que le médicament est sécuritaire?)
- Efficacité (est-ce que le médicament fonctionne?)
- Confirmation (est-ce qu’il fonctionne vraiment?)
- Surveillance (avons-nous manqué quelque chose?)
Cette étape peut débuter après avoir reçu l’approbation.
Qu’est-ce que permet les techniques in vitro (modèle cellulaire?)
Permet de découvrir la base des mécanismes d’action des drogues.
Technique in vitro
Quelles sont les deux options de culture de cellules, qu’est-ce que cette technique évalue quelles sont les avantages?
Comprend :
* Cellules primaires (viennent directement de la source primaire - humains)
* Immortalisées (cellules souches de l’être humain reprogrammées)
Évalue :
* Toxicité de la drogue sur plusieurs types de cellyles
* Mécanismes d’action
Avantages :
* Très rapide
* On peut tester plusieurs médicaments en même temps
* Coût réduit comparé à in vivo
Comment fonctionne la technique in vitro du Western / PCR?
Description :
* Autre technique pour déterminer la quantité de protéine d’une cellule
Fonctionnement :
* Extraction de protéines de cellules en les séparant à l’aide d’un gel poreux (se sépare selon leur taille).
* Les anticorps vont ensuite pouvoir nous aider à déterminer les quantités de protéines
* Comparaison dans des puits d’avec ou sans drogue par exemple.
Quelles sont les trois techniques in vitro?
- Culture de cellules (cellules primaires ou immortalisées en culture)
- Immunocytochimie
- Western / PCR
Quels sont les différents tests d’évaluation secondaire au niveau animal?
Anxiété :
* Labyrinthe croisé surélevé (Elevated Plus)
* Test d’interaction sociale
Analgésie :
* Tail flick
* Paw flick
Amnésie :
* Test de réactions retardées
Apprentissage et mémoire :
* Labyrinthe radial
* Aquatique de Morris
Description du test d’interaction sociale
Description :
* Permet de mesurer l’anxiété et la sociabilité de l’animal.
* On mesure le montant de temps que l’animal passe dans chacune des pièces, en ajoutant un nouvel animal ou un nouvel objet
Comportement si le médicament est anxiogène :
* Le rat va avoir tendance à passer moins de temps avec le nouvel animal.
Comportement si le médicament réduit l’anxiété :
* Le rat va avoir tendance à plus passer du temps avec le nouvel animal
Description test Tail Flick
Description :
* Permet de mesurer l’effet analgésique d’une drogue (tolérance à la douleur)
* On cherche à mesurer la latence (le temps que ça prend) à laquelle l’animal va enlever sa queue d’une source de chaleur.
Description test Paw Lick (plaque chaude)
Description :
* Permet de mesurer l’effet analgésique d’une drogue (tolérance à la douleur)
* Même principe que le tail flick, mais au lieu d’être seulement la zone de la queue qui devient chaud, c’est toute la plateforme qui devient chaude et on mesure le temps que ça prend au rat avant de licher sa patte arrière.
Description test de réactions retardées (test de latence de mémoire)
Description :
* Permet de mesurer l’amnésie/mémoire causée par une drogue
* On mesure si l’animal se rappel quel était le stimuli présenté
* On regarde à quel point le médicament cause une perte de mémoire
Description test labyrinthe radial
Description :
* Permet de mesurer l’apprentissage et la mémoire
* Il y a une récompense dans chacun des bras du labyrinthe et des objets entourent le labyrinthe pour aider le rat à avoir des repères pour se souvenir où il est déjà aller chercher des récompenses.
Comportement si la drogue affecte la mémoire de l’animal :
* Le rat va passer plusieurs fois dans le même bras
Description test labyrinthe aquatique de Morris
Description :
* Permet de mesurer l’apprentissage et la mémoire.
* Le rat passe du temps dans une piscine et va nager sans la drogue et essayer de trouver une plateforme sous l’eau et il est remis dans la piscine un peu plus tard pour voir l’effet de la drogue sur la capacité de rappel de mémoire
Effets mesurés sur la perception humaine
Fonctionnement :
* Mesure l’acuité des sens (ex : la vue et l’ouïe), car beaucoup de drogues viennent affecter nos sens.
* Ex : Une drogue peut augmenter la latence de la vue ou de l’ouïe.
* Les drogues viennent moduler où cette fréquence se trouve.
Exemple de test : Fréquence critique de fusion
*Les modifications de la sensibilité sont signalées sous forme de modifications des seuils. Le terme seuil absolu fait référence à la valeur la plus basse d’un stimulus qui peut être détectée par un organe sensoriel.
*Si un seuil augmente, cela signifie que l’intensité du stimulus doit être augmentée pour qu’il soit détecté. En d’autres termes, le sens est devenu moins aigu. Un abaissement du seuil signifie qu’un sens est devenu plus sensible.
Effets mesurés sur la performance motrice (temps de réaction)
Fonctionnement :
* L’une des mesures de performance les plus simples est le test de temps de réaction simple (RT) où le participant doit réagir, comme appuyer sur un bouton aussi vite que possible.
* C’est pourquoi on dit souvent de ne pas conduire de véhicule après avoir pris certaines drogues, car elles viennent affecter le temps de réaction.
Effets mesurés sur la performance motrice (coordination)
Fonctionnement :
* La coordination est souvent mesurée par un appareil appelé rotor de poursuite. Avec cet appareil, le participant est invité à tenir l’extrémité d’un stylet sur un endroit contenu dans un disque rotatif. Le temps total pendant lequel le participant est capable de tenir le stylet sur le point mobile est une mesure de la coordination.
Effets mesurés sur l’attention et la vigilance
Fonctionnement :
* Test Mackworth = permettait dans le temps de la deuxième guerre mondiale de tester les opérateurs de radar
* Une horloge continue à compter les secondes et un moment donné, l’horloge va faire deux secondes au lieu d’une seconde, pour mesurer l’attention d’une personne, car celui-ci doit rapporter quand cela se produit.
Effets mesurés sur la mémoire à court terme
Fonctionnement :
* N-Back = Dans ce test, une série de lettres ou d’images est affichée une par une sur un écran. Lorsqu’un stimulus cible, tel qu’un « X », apparaît à l’écran, le participant doit se rappeler le stimulus qui a été montré précédemment (1-back) ; deux stimuli arrière (2-dos); ou trois, quatre ou plus de stimuli en retour.
Effets mesurés sur la mémoire à long terme (déclarative)
Fonctionnement :
* Demander à un participant de mémoriser une liste de mots ou d’objets et après un certain temps demander au participant de reproduire les éléments de la liste (se rappeler).
* Le rappel avec indice est plus facile.
* Beaucoup de médicaments rendent très difficile à créer une mémoire à long terme ou rende très difficile à récupérer la mémoire à long terme.
Effets mesurés sur la désinhibition
Fonctionnement :
* On doit répondre aussi rapidement possible à un stimulus, mais il y a également un stimulus présenté où on ne va pas devoir répondre
* Si la drogue a un effet désinhibiteur, il va être difficile de ne pas réagir au stimulus qu’on ne doit pas réagir.
* Les gens vont cherches ces désinhibitions pour l’anxiété sociale avec l’alcool.
Exemple Go No Go Test :
* Tap l’écran si tu vois un point et ne tap pas sur l’écran si tu vois deux points.
Effets mesurés sur la conduite.
Fonctionnement :
* Comportement difficile à mesurer en raison de la complexité de ce comportement et il y a plusieurs raisons éthiques empêchant de mettre des humains sur la route avec des capacités affaiblies.
* Maintenant, on fait généralement ce genre de test dans un environnement virtuel qui permet de mesurer exactement où les yeux de la personne sont, leur temps de réaction, éviter les problèmes éthiques, car on ne met personne en danger.
Effets mesurés par l’imagerie (2 techniques)
PET Scan :
* Permet de mesurer l’activité métabolique ou moléculaire d’un organe grâce aux émissions produites par les positons (positrons en anglais) issus d’un produit radioactif injecté au préalable.
fMRI :
* Permet de mesurer l’activité cérébrale en détectant les changements associés aux flux sanguins qui correspond à l’activation d’une région du cerveau et qui permet de voir sous l’influence d’une drogue comment le cerveau est activé comparé à une personne qui n’est pas sous l’influence.
