3er parcial Flashcards
PASAR CON 100!!!
TAG
Triacilgliceroles, constan de 3 ácidos grasos (FA) esterificados sobre un esqueleto de glicerol.
Fibrosis quistica
Trastorno autosomico recesivo, donde hay un defecto en la CFTR que causara una menor secreción de cloro y una mayor captación de sodio y agua. En el páncreas, la perdida de agua en la superficie celular va a provocar el espesamiento de moco, que tapara los conductos pancreáticos y evita que las enzimas pancreáticas lleguen al intestino y provoca la insuficiencia pancreática
Sales biliares conjugadas
Constan de un anillo de esterol hidroxilado que esta unido de forma covalente de una molécula de glicina o taurina por medio de un enlace amida
Se utiliza en la emulsificacion en el intestino delgado
Degradación de TAG
El TAG se hidroliza por la lipasa pancreática, que retira los FA en los carbonos 1 y 3.
Los productos primarios son: ácidos grasos libres, colesterol y 2-monoacil-glicerol (2-MAG).
Colipasa
Enzima pancreática que restaura la actividad de la lipasa pancreática en presencias de sustancias inhibidoras como sales biliares que se unen a las micelas
Orlistat
Fármaco antiobesidad, que va a inhibir las lipasas gástricas y pancreática, que va a provocar que aumente la absorción de grasa y resulta en perdida de peso
Lipasas
Lingual: glándulas de la lengua
Gástrica: mucosa gástrica
Van a hidrolizar los ácidos grasos en TAG
Colesteril ester hidrolasa o colesterol esterasa
Van a hidrolizar a los esteres de colesterilo y van a producir colesterol mas ácidos grasos libres
Aumentan en presencia de sales biliares
Fosfolipasa A2
Esta en el jugo pancreático, y se activa por la tripsina y requiere de sales biliares para que funcione. Y sirve para retirar un ácido graso del carbono 2 de un fosfolipido y deja un lisofosfolipido
Colescistoquina (CCK)
Hormona producida por la mucosa del duodeno y yeyuno inferior, que sirve para controlar la degradación por enzimas pancreáticas
Va actuar sobre la vesícula biliar—->libera bilis
Células exocrinas del páncreas—->enzimas digestivas
Reduce la movilidad gástrica, provocando una liberación mas lenta del contenido gástrico del intestino delgado
Secretina
Hormona también producida por el duodeno y yeyuno, que sirve para controlar la degradación por enzimas pancreáticas.
Va a actuar sobre el páncreas para que libere bicarbonato y neutralice el pH del contenido intestinal, y así tener un pH apropiado para la actividad digestiva de las enzimas pancreáticas
Esteatorrea
Incremento de los lípidos en las heces, puede producirse por alteraciones en la digestión de lípidos, en su absorción o en ambas y pueden resultar en diferentes enfermedades, como CF, causar mala digestión y síndrome de intestino corto (qué reduce la absorción)
Composición de ácidos grasos
Consta de una Cadena hidrofóbica de hidrocarburos con un grupo carboxilo terminal (–COOH), que a un pH fisiológico se ioniza y se convierte en un grupo carbonilo (–COO–), que le dará su naturaleza antipática.
En ácidos grasos de Cadena largar predomina la porción hidrofóbica
Quilomicronemia (hiperlipoproteinemia tipo I)
Deficiencia de LPL o de la apo C-II, que resulta en la quilomicronemia en el ayuno y la hipertriacilglicerolemia grave que puede causar pancreatitis.
Ácidos grasos esenciales
Ácido linoleico y ácido alfa-linoleico, son esenciales porque nuestro cuerpo carece de enzimas para sintetizarlos.
Las plantas nos lo proporcionan y si hay una deficiencia de ellos, hay dermatitis seca y escamosa, resultado de la incapacidad para sintetizar moléculas que proporcionan la barrera de agua en la piel
ACC
Acetil CoA carboxilasa, cataliza la carboxilacion de Acetil CoA a Malonil CoA. Requiere de ATP y biotina, la ACC transferirá un CO2 del bicarbonato. Y la biotina se unirá a un residuo lisilo de la carboxilasa
Se activa: corto: citrato (polimeriza), insulina (desfosforila), largo: ChREBP y SREBP-1c
Inhibe: corto: palmotil CoA (despolimeriza), epinefrina y glucagon (fosforila)
Metformina
Tratamiento para la diabetes tipo 2, reduce el TAG por medio de la activación de AMPK que inhibirá la actividad de ACC (por fosforilacion) y también por la expresión de de la sintasa de ácidos grasos (reducción de SREBP-1c).
Disminuye la glucosa en sangre al aumentar la captación en musculo de la glucosa mediada por AMPK
Síntesis de ácidos grasos en eucariotes
Reacciones en eucariotes realizada por la sintasa de ácidos grasos (FAS), un FAS es un monomero de 6 dominios y 1 ACP. Las reacciones implican añadir 2 carbonos de malonil CoA en el extremo carboxilico de una serie de aceptores de acilo.
Reacciones de la síntesis de ácidos grasos en eucariotes
- Grupo acetilo de acetil CoA al grupo -SH de ACP
- Fragmento de 2 carbonos van al sitio de retención temporal, el grupo -SH de cisteina
- ACP acepta grupo malonil de 3 carbonos de malonil CoA
- Grupo acetil de cisteina se condensa con el malonil de ACP, se libera un CO2 y el resultado es una unidad de 4 carbonos unida al ACP
- Grupo ceto se reduce al alcohol (NADPH
- Deshidratacion y creación de un doble enlace trans en carbonos 2 y 3
- Doble enlace se reduce (NADPH)
=4 carbonos, ultimo 3 saturados y unidos al ACP - Unidad de butirilo se transfiere de la ACP a cisteina
- Union del grupo malonilo a la ACP
- Condensacion de los 2 grupos y liberacion de CO2
- Grupo carbonilo del carbono beta se reduce
- Deshidrata
- Reduce
=Hexanoil-ACP, REPETIR 5 veces, agregando 2 carbonos cada vez =palmitoil-S-ACP, palmitoil tioesterasa rompe el enlace tioester =PALMITATO completamente saturada (16 carbonos)
NADPH en síntesis de ácidos grasos
La síntesis de un palmitato necesita 14 NADPH, y la vía de la pentosa fosfato produce 2 NADPH por cada glucosa 6-fosfato.
La conversión de malato a piruvato también produce NADPH citosolico y CO2
Desaturacion de las cadenas
Por las desaturasas de acil CoA que estan en el REL desaturan los LCFA, le añaden dobles enlaces cis.
Se necesita O2, NADH, citocromo b5, y su reductasa unida al FAD.
Acomodo de ácidos grasos en TAG
Ácido graso en carbono 1 esta saturado
Ácido graso en carbono 2, esta insaturado
Ácido graso en carbono 3, puede ser de ambos tipos
Principal reserva de energía en el cuerpo
Grandes gotas aceitosas casi anhidras que se forman cuando los TAG se fusionan dentro de los adipocitos blancos.
Glicerol 3-fosfato deshidrogenasa
Enzima que se encuentra en el hígado y tejido adiposo, que usa un intermediario de las reacciones de la vía glucolitica, el dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y lo convierte en glicerol 3-fosfato
Glicerol cinasa
Enzima que se encuentra en el hígado y que convierten el glicerol en glicerol 3-fosfato
Síntesis de triacilglicerol
con un glicerol, le añaden dos ácidos grasos de acil CoA seguidos, se elimina un grupo fosfato y se le añade el 3er ácido graso
¿Que se necesita para la liberación de ácidos grasos de la grasa?
Se necesita la liberación hidrolitica de ácidos grasos libres y del glicerol en su forma de TAG, esto se logra mediante a las lipasas
HSL
Lipasa sensible a hormonas, enzima que su sustrato preferido es el diacilglicerol, y que se activa mediante la fosforilacion de PKA. Esto ocurre cuando una catecolamina, como epinefrina, se une a los receptores beta-adrenergicos de la membrana celular y activan la adenilil ciclasa, enzima que produce AMPc, el AMPc activa la PKA, provocando la fosforilacion y activación de la HSL
¿Que pasa cuando se fosforila y activa la HSL?
Se va a inhibir a la ACC, esto quiere decir que se inactiva la síntesis de ácidos grasos y se activa la degradación de TAG
Productos de la beta-oxidación
Acetil CoA, NADH y FADH2
Beta-oxidación
Vía principal del catabolismo de los ácidos grasos, donde se eliminan 2 carbonos del extremo carboxilo de la acil CoA grasa. Ocurre en la matriz mitocondrial
Sintetasa la acil CoA grasa de cadena larga (tiocinasa)
Enzima que esta en la membrana mitocondrial externa, que cuando la LCFA entra a la celula convierte
Limita la velocidad en la beta-oxidación
La lanzadera de carnitina, la carnitina es un transportador que lleva el grupo acilo de la cadena larga desde el citosol a la matriz mitocondrial
CPT-I
Carnitina palmitoiltransferasa 1, enzima en la membrana mitocondrial externa, transfiere el grupo acilo de la CoA a la carnitina, la reacción va a formar acilcarnitina y regenera la CoA libre
CPT-II
Carnitina palmitoiltransferasa 2, enzima en la membrana mitocondrial interna, que transfiere el grupo acilo de la carnitina a la CoA en la matriz mitocondrial y regenera la carnitina libre.
Inhibidor de la CPT-I
Malonil CoA, evita la entrada de grupos de acilo de cadena larga en la matriz mitocondrial, por eso en la síntesis de ácidos grasos, el palmitoil recién formado no puede entrar a la mitocondria a degradarse porque el malonil CoA esta presente
Fuentes de carnitina
Dieta por productos cárnicos o a partir de los aminoácidos lisina y metionina por una vía enzimática que esta en hígado y riñones
Deficiencia primaria de carnitina
Hay defectos en el transportador membranal, evita la captación de carnitina en el musculo esquelético y riñones provocando la excreción de carnitina
Deficiencia secundaria de carnitina
Resultado de defectos de la oxidacion de acidos grasos provocando la acumulacion de acilcarnitinas que se excretan en la orina y reducen la disponibilidad de dicha amina.
Adquirida: puede verse en pacientes con enfermedad hepática o que toman medicamento anti convulsivo ácido valproico (reduce la reabsorcion renal)
Deficiencia de CPT-I
Afecta el hígado, ya que al no poder usar el LCFA como combustible, no se puede sintetizar glucosa durante el ayuno y puede conducir a una hipoglucemia grave, coma y muerte
Deficiencia CPT-II
Afecta hígado, músculos cardíaco y esquelético. La forma mas común y menos grave afecta al musculo esquelético y se presenta como debilidad muscular con mioglobinemia después del ejercicio prolongado.
Reacciones de la beta-oxidación
Son 4 reacciones que implican al carbono-beta o carbono 3 que resulta en el acortamiento del ácido graso por 2 carbonos en el extremo carboxilato. Hay una oxidación que produce FADH2, hidratacion, oxidación que genera NADH y rompimiento tiolitico dependiente de CoA que libera una molécula de acetil CoA
Cada ciclo produce acetil CoA, NADH y FADH2 y en el ciclo final produce 2 acetil CoA
Producción de energía de la beta-oxidación
La oxidación de una molécula de palmitoil CoA hasta CO2 y H2O produce 8 acetil CoA, 7 NADH y 7 FADH2 y se producen 131 ATP
Pero para activar el ácido graso se necesitan 2 ATP, por lo que el rendimiento neto del palmitato es de 129 ATP
Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena mediana (MCAD)
Trastorno recesivo autosomico, error innato mas común de la beta-oxidación . Hay una reducción de la capacidad para oxidar ácidos grasos con 6 a 10 carbonos, que se acumulan y pueden medirse en la orina, hipoglucemia grave e hipercetonemia. El tratamiento es evitar el ayuno.
Oxidación de ácidos grasos con numero impar de carbonos
Son las mismas reacciones que las par hasta que llegan a los últimos 3 carbonos, que es propionil CoA, el propionil CoA se convierte en D-Metilmalonil Co A por propionil CoA carboxilasa, que necesita de biotina y ATP
D-Metilmalonil CoA a L-Metilmalonil CoA por matilmalonil CoA racemasa
L-Metilmalonil CoA a Succinil CoA por la Metilmalonil CoA mutasa, que utiliza la vitamina B12 como su coenzima
Beta-oxidación peroxisomica
Es para VLCFA con mas de 22 carbonos, se oxidan primero en los peroxisomas. Su deshidrogenacion es catalizada por acil CoA oxidasa que tiene FAD. El FADH2 producido por el O2 que se reduce a peroxido de hidrogeno (H2O2), en este paso no se genera ATP. El H2O2 se reduce a H2O por una catalasa
Síndrome de Zellweger
Defectos para dirigir las proteínas de la matriz hacia los peroxisomas y resulta en acumulación de VLCFA en sangre y tejidos
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
Defectos para transportar los VLCFA a través de la membrana del peroxisoma y resulta en acumulación de VLCFA en sangre y tejidos
Alfa-oxidacion peroxisomica
El ácido fitanico no es sustrato para la acil CoA deshidrogenasa, asi que la PhyH hidroxila su carbono alfa, el carbono se libera como CO2y el producto, pristanal se oxida a ácido pristanico y sufre beta-oxidación
Enfermedad de Refsum
Trastorno recesivo autosomico raro causado por la deficiencia de PhyH peroxisomica, hay acumulación de ácido fitanico y los síntomas son neurológicos, el tratamiento implica una restricción dietetica
Compuestos clasificados como cuerpos cetonicos
Acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona
¿Por que los cuerpos cetonicos son importantes fuentes de energía?
Son hidrosolubles, se producen en el hígado en periodos donde el acetil CoA excede la capacidad oxidativa del órgano, los tejidos extrahepaticos lo usan en proporción de su concentración, así que los cuerpos cetonicos ahorran glucosa
HMG CoA sintasa
Combina una 3era molécula de acetil CoA con acetoacetil CoA para producir HMG CoA.
Es un paso limitante de la velocidad en la producción de cuerpos cetonicos y esta presente en cantidades significativas solo en el hígado
HMG CoA liasa
Rompe a HMG CoA para producir Acetoacetato y acetil CoA que se puede descaboxilar espontáneamente en acetona. También puede reducirse para formar 3-Hidroxibutirato por el 3-hidroxibutirato deshidrogenasa
Reacciones de cetolisis
El 3-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa y produce NADH.
Al acetoacetato se le agrega una molécula de CoA del succinil CoA por succinil CoA-acetoacetato CoA transferasa (tioforasa) y el producto es acetoacetil CoA y se elimina de manera activa por su rompimiento a 2 acetil CoA por medio de una tiolasa
Cetoacidosis
La velocidad de formación de cuerpos cetonicos es mayor que la velocidad de su uso. En la diabetes mellitus tipo 1 sin controlar, la perdida urinaria de glucosa y cuerpos cetonicos produce deshidratacion, así que hay un incremento en el numero de protones que circulan en un volumen reducido en plasma puede ocasionar cetoacidosis diabetica (CAD) y se puede ver un aliento con olor a frutas por el incremento de producción de acetona.
También se puede observar en un ayuno prolongado o un consumo excesivo de etanol
Fosfolipidos
Compuestos polares e ionicos de un alcohol que esta unido por medio de un enlace fosfodiester a un diacilglicerol (DAG) o a una esfingosina. Tienen naturaleza anfipatica y son los lipidos predominantes en las membranas celulares, sirven para los reservorios para los mensajeros intracelulares, para algunas proteínas sirven como anclaje a las membranas. Y los fosfolipidos que no son de membrana pueden ser componentes esenciales del surfactante pulmonar e integrantes de la bilis.
Glicerofosfolipidos
Tipo de fosfolipido que contiene glicerol y predominan en las membranas, tienen ácido fosfatidico, que es un DAG con un grupo fosfato en el carbono 3
Cardiolipina o Difosfatidilglicerol
2 moléculas de ácido fosfatidico (PA/AF) esterificadas a través de sus grupos fosfato con una molécula adicional de glicerol. Se encuentran en membranas de bacterias y eucariotas. En las eucariotas, es virtualmente exclusiva de la membrana mitocondrial interna, que mantiene la estructura y función de ciertos complejos respiratorios de la CTE. Es antigenica y reconocida por los anticuerpos contra la Treponema pallidum, bacteria que causa la sífilis.
Plasmalogenos
Fosfoglicerido éter, cuando el FA del carbono 1 de un glicerofosfolipido es sustituido por un grupo alquilo insaturado, unido a la molécula de glicerol mediante un enlace éter
Factor activador de plaquetas (FAP)
Glicerofosfolipido eter, tiene un grupo alquilo saturado unido al carbono 1 mediante un enlace éter y un residuo acetilo(en vez de FA) en el carbono 2 del esqueleto de glicerol. Se une a los receptores de superficie y desencadena potentes eventos tromboticos e inflamatorios agudos. Hace que las plaquetas se agreguen y activen, y que los neutrofilos y macrofagos alveolares generen radicales superoxido para que maten a las bacterias
Esfingomielina
Su esqueleto esta constituido por la esfingosina, un FA de cadena larga se une al grupo amino de la esfingosina por medio de un enlace amida y se produce una ceramida. El grupo alcohol en el carbono 1 de la esfingosina se esterifica con la fosforilcolina y así se produce la esfingomielina.
Es un constituyente importante de la vaina de mielina de las fibras nerviosas (aísla y protege los axones neuronales del SNC)
Síntesis de fosfolipidos
Para la síntesis de los glicerofosfolipidos implica una donación del AF de CDP-DAG a un alcohol o la donación del alcohol de CDP-alcohol a DAG.
Los fosfolipidos se sintetizan en el REL y de ahí se pasan al aparato de Golgi y luego a las membranas de los organelos o la membrana plasmática, o se secretan de la célula por exocitosis
Síntesis de fosfatidilcolina/fosfatidiletanolamina a partir de colina/etanolamina preexistentes
Se fosforila la colina y etanolamina por las cinasas, después se convierten a su forma activa CDP-colina o CDP-etanolamina, al ultimo se transfiere colina fosfato o etanolamina fosfato de nucleotido a una molécula de DAG
Componentes del surfactante pulmonar
La vía de la síntesis de la fosfatidilcolina es la ruta principal para la síntesis de DPFC, que tiene sus posiciones 1 y 2 del glicerol ocupadas por el palmitato. La DPFC es producido y secretado por neumocitos tipo II y son componentes lipídico esencial del surfactante pulmonar, que es una capa de fluido que recubre a los alvéolos.
Síndrome de dificultad respiratoria (SDR)
Se asocia por la producción o secreción insuficiente de surfactante. Se le administran glucocorticoides a la madre o se le puede dar administración posnatal de un surfactante natural o sintético.
Los SDR agudos son el resultado del daño alveolar y provoca la acumulación de liquido en los alvéolos e impide el intercambio de O2 y CO2
Síntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidilserina
La FS se descarboxila a FE por la FS descarboxilasa, después la FE pasa por 3 pasos de metilacion para producir FC. S-adenosilmetionina es el donador de grupos metilo
Fosfatidilserina
Hay intercambio de bases en la que la etanolamina de la FE es reemplazada por serina libre, esta reacción busca producir FS requerida para la síntesis de membranas, la FS tiene una carga negativa neta
Fosfatidilinositol
Tiene ácido esteárico en el carbono 1 y ácido araquidonico en el carbono 2 del glicerol, así que el FI sirve como reservorio de ácido araquidonico en las membranas y en consecuencia proporciona el sustrato para la síntesis de prostaglandinas cuando se requiere.
Transducción de señales de Fosfatidilinositol
La fosforilacion del FI unido a la membrana produce PIP2. Cuando un neurotransmisor u hormona se unen a los receptores de la proteína G (GPCR) se rompe la unión por la fosfolipasa C. Los productos de este rompimiento son IP3 y DAG.
IP3 se une a un receptor especifico del retículo endoplasmico y libera Ca2+. El Ca2+ y DAG activan la proteína cinasa C
Síntesis de Esfingomielina
El palmitoil CoA se condensa con serina y se libera CoA y CO2, necesita de B6 y NADPH. El producto es una esfinganina que se acetila y luego desatura para producir ceramida, el precursor inmediato de esfingomielina. La fosforilcolina del FC se transfiere a la ceramida, y se produce esfingomielina y DAG
Fosfolipasas
Hidrolizan los enlaces fosfodiester de los fosfogliceridos y cada enzima corta al fosfolipido en un sitio especifico. Liberan segundos mensajeros o sustratos para la síntesis de segundos mensajeros y no solo degradan a los fosfolipidos, también los remodelan
Síndrome de Barth
Trastorno ligado al cromosoma X que se caracteriza por cardiomiopatia, debilidad muscular y neurotropenia y es el resultado de defectos en el remodelado de la cardiolipina
Enfermedad de Niemann-Pick
Deficiencia de esfingomielinasa (tipo de fosfolipasa C) que provoca una incapacidad para degradar esfingomielina
Tipo A: hígado y bazo grandes y discapacidad intelectual grave y neurodegeneracion
Tipo B: menos grave, enfermedad crónica porque afecta pulmones, bazo, hígado y médula osea
Glucolipidos o glucoesfingolipidos
Derivados de ceramidas en los cuales un LCFA se une al amino alcohol esfingosina. Se encuentra en mayores cantidades en el tejido nervioso. Y juega un papel importante en la regulación de las interacciones celulares, crecimiento y desarrollo.
Son antigenicos y son la fuente de antigenos de los grupos sanguíneos ABO
Estructura de los glucoesfingolipidos
No tienen fosfato y la función de la cabeza polar se deriva de un monosacarido o un oligosacarido unido directamente a la ceramida por un enlace O-glucosidico
Glucoesfingolipidos neutros
Cerebrosidos son los mas simples. Son monosacaridos de ceramida que tienen una galactosa (galactocerebrosido) o glucosa (glucocerebrosidos). Se encuentran en cerebro y tejido nervioso periferico, con altas concentraciones en la vaina de mielina.
Globosidos
Oligosacaridos de ceramida, se producen por la union de monosacaridos adicionales a un glucocerebrosido. Los monsacaridos adicionales pueden incluir azucares sustitutos como N-acetilgalactosamina
Glucoesfingolipidos acidos
Tienen cargas negativas que pueden venir del acido N-acetilneuraminico (NANA), que es un acido sialico que se encuentra en los gangliosidos o grupo de sulfato en los sulfatidos
Gangliosidos
Estan en las celulas ganglionares del SNC (terminaciones nerviosas). Son derivados de la oligosacaridos de ceramida y tienen 1+ moleculas de NANA (de CMP-NANA)
Varios trastornos del almacenamientos de los lipidos implican la acumulacion de glucoesfingolipidos que tienen NANA en las celulas
Sulfatidos
Galactocerebrosidos sulfatados con carga negativa, se encuentran en cerebro y riñones
Síntesis de glucoesfingolipidos
En el aparato de Golgi se añaden monomeros de glucosilo transferidos desde donadores de UDP-azúcar. Las glucosiltransferasas seran las que formen enlace glucosidico. Y las sulfotransferasas las que añadan el grupo sulfato del PAPS a la galactosa en un galactocerebrosido
Degradación de glucoesfingolipidos
Los glucoesfingolipidos se internalizan por fagocitosis, donde estan todas las enzimas de degradacion es en los lisosomas, lisosomas se fusionan con los fagosomas. Las enzimas lisosomicas rompen por hidrolisis y de forma irreversible, enlaces especifico en el glucoesfingolipido. “El ultimo en llegar es el primero en irse”
Esfingolipidosis
Enfermedades del almacenamiento lipidico lisosomico causadas por deficiencia parcial o total de una hidrolasa acida lisosomica especifica requerida para la degradacion
Se puede observar un deterioro neurologico que puede conducir a una muerte temprana.
Se diagnostica midiendo la actividad enzimatica en cultivos de fibroblastos o leucocitos perifericos, o por un analisis del ADN
Casi todas son autosomicas recesivas
Enfermedad de Tay-Sachs
Acumulacion de gangliosidos (GM2)
Neurodegeneracion rapida, progresiva y fatal, ceguera, convulsiones, macula de color rojo cereza
Gangliosidosis (GM1)
Acumulacion de gangliosidos (GM1) y sulfato de queratan
Deterioro neurologico, deformidades del esqueleto, hepatoesplenomegalia
Enfermedades de Sandhoff
Acumulacion de GM2 y globosidos
Neurodegeneracion rapida, progresiva y fatal, ceguera, convulsiones, macula de color rojo cereza, implicacion visceral
Enfermedad de Fabry
Ligada al cromosoma X, acumulacion de globosidos
Hay insuficiencia renal y cardiaca, dolor quemante en extremidades inferiores
Enfermedad de Gaucher
Acumulacion de glucocerebrosidos, es la mas comun
Hay osteoporosis de huesos largos, implicacion del SNC en las formas infantil y juvenil raras
Leucodistrofia Metacromatica
Acumulacion de sulfatidas
Deterioro cognitivo, paralisis progresiva y demencia en forma infantil. Los nervios se tiñen de color cafe amarillento con violeta de cresilo
Enfermedad de Krabbe (Leucodistrofia de celulas globoides)
Acumulacion de galactocerebrosidos Deterioro mental y motriz, ceguera, sordera Cuerpos globoides (macrofagos cargados de glucolipidos) en la materia blanca del cerebro
Enfermedad de Farber
Acumulacion de ceramida
Deformidad articular dolorosa y progresiva, llanto ronco, granulomas en tejido, nodulos subcutaneos de células cargadas de lipidos
Ácido araquidonico
Un FA omega(w)-6 que tiene 20 carbonos y 4 enlaces dobles, precursor de prostaglandinas
PGH2 sintasa
Enzima que es una proteina unida a la membrana del reticulo endoplasmico y tiene 2 actividades:
-COX: necesita 2 moleculas O2
-Peroxidasa: necesita glutation reducido
La enzima se utiliza para la ciclizacion oxidativa de acido araquidonico libre para obtener PGH2
COX-1
Isoenzima de PGH2 sintasa, que esta en la mayoria de los tejidos, y se necesita para el mantenimiento de tejido gastrico sano, homeostasis renal y agregacion plaquetaria
COX-2
Isoenzima de PGH2 sintasa, esta en un numero limitado de tejidos en respuesta a productos de celulas inmunes e inflamatorias activadas
Tromboxano A2 (TXA2)
Producido por COX-1 principalmente en plaquetas
Promueve la adhesion y agregacion plaquetaria, la contraccion de musculo liso, promoviendo la formacion de coagulos sanguineos
Prostaciclina (PGI2)
Producida por COX-2 en las celulas vasculares endoteliales, inhibe la agregacion plaquetaria y estimula la vasodilatacion, asi que impide la trombogenesis
Leucotrienos (LT)
El acido araquidonico se convierte en 5-HPETE por el 5-LOX.
El 5-HPETE se convierte en una serie de LT con 4 enlaces dobles. Los LT son mediadores de las respuestas alergicas e inflamatorias, los inhibidores de 5-LOX y los antagonistas del receptor LT se usan contra el asma
Colesterol
Compuesto hidrofobico que consta de 4 anillos hidrocarbonados fusionados (A a D) llamados nucleo esteroide y posee una cadena ramificada de 8 carbonos unida al carbon 17 del anillo D.
Esteroles
Esteroides con 8 a 10 carbonos en la cadena lateral en el carbono 17 y un grupo hidroxilo en el carbono 3
Ezetimibe
Reduce la absorcion del colesterol de la dieta
Sitoesterolemia
Defectos en el transportador de eflujo (ABCG5/8)
Esteres de colesterilo
El colesterol tiene un acido graso unido al carbono 3
Paso limitante de la velocidad y regulacion de la sintesis de colesterol
HMG CoA——> Mevalonato
Por la HMG CoA reductasa, utiliza 2 NADPH y libera un CoA, es irreversible.
Sindrome de Smith-Lemli Opitz
SLOS, trastorno autosomico recesivo que se produce por una deficiencia parcial en la 7-dehidrocolesterol-7-reductasa, la enzima que reduce el doble enlace en el 7-dehidrocolesterol (7-DHC), por lo que se convierte en colesterol.
Regulación HMG CoA reductasa
Desfosforilada esta activada
Fosforilada esta inactiva
Mas insulina, esta activada
Mas glucagon, epinefrina, esta inactiva
¿Que se usa para reducir los niveles de colesterol y por que?
Las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) Son inhibidores reversibles y competetitivos de la HMG CoA reductosa Se usa en pacientes con hipercolesterolemia
Degradación de colesterol
El nucleo esteroide del colesterol se elimina del cuerpo por la conversion en acidos y sales biliares, un pequeño porcentaje se excreta en las heces y por secrecion de colesterol en la bilis, que lo transporta al intestino para ser eliminado
Bilis
Mezcla acuosa de compuestos organicos e inorganicos La fosfatidilcolina (FC) o lecitina y las sales biliares conjugadas son los componentes organicos
Estructura de los acidos biliares
Tienen 24 carbonos con 2 o 3 grupos hidroxilo y una cadena lateral que termina en un grupo carboxilo.
La mitad de este grupo carboxilo se protonara y forma los acidos biliares
Y la otra mitad se desprotonara y formaran sales biliares.
Tienen superficie polar y no polar y pueden actuar como agentes emulsificantes en el intestino
Sintesis de los acidos biliares
Ocurre en el higado, el doble enlace del anillo B del colesterol se reduce, la cadena hidrocarbonada se acorta en 3 carbonos y se introduce un grupo carboxilo al final de la cadena. Y el resultado suele ser un acido colico (triol) y acido quenodesoxicolico (diol)
Paso limitante de velocidad de la sintesis de acidos biliares
Es la introducción de un grupo hidroxilo en el carbono 7 del nucleo esteroide por la 7-alfa-hidroxilasa, esta enzima se desactiva por la presencia de acidos biliares
Conjugacion de acidos biliares
Se conjugan antes de que los acidos biliares salgan del higado y se conjugan con una molecula de glicina o taurina por medio de un enlace amida entre el grupo carboxilo del acido biliar y el grupo amino del compuesto añadido. Las sales biliares conjugadas e ionizadas son detergentes mas efectivos, asi que solo las formas conjugadas se encuentran en la bilis
Desconjugacion de las sales biliares
Las bacterias de la microbiota intestinal desconjugan a las sales biliares quitandoles la glicina y taurina.
Tambien pueden deshidroxilar el carbono 7 y producen sales biliares secundarias, como acido desoxicolico y acido litocolico
Circulacion enterohepatica
Proceso continuo de secrecion de sales biliares hacia la bilis, en el duodeno se desconjugan luego se deshidroxila a sales biliares secundarias, se recaptan en el ileon y regresan al higado como una mezcla de formas primarias y secundarias
Colestiramina
Son secuestradores de los acidos biliares, que se unen a las sales biliares en el intestino y evitan su reabsorcion, promoviendo su excrecion
Se usan en el tratamiento de la hipercolesterolemia
Coletiasis o enfermedad por calculos de colesterol
Causado por una disminucion de acidos biliares en la bilis
Cuando hay mas colesterol presente del que pueden solubilizar las sales biliares y la FC presentes, el colesterol puede precipitarse en la vesicula biliar. Se suele hace una colecistectomia laparoscopica, pero tambien se puede administrar oralmente el acido quenodesoxicolico
Lipoproteinas plasmaticas
Son complejos macromoleculares esfericos de lipidos y proteinas que incluyen quilimicrones, VLDL, LDL y HDL. Sirven para mantener el componente lipidico soluble al transportarlo hacia el plasma, tambien proporciona un mecanismo eficiente para el transporte de su contenido lipidico hacia (y desde) los tejidos
Composicion de las lipoproteinas
Tienen un centro lipidico neutro (TAG y esteres de colesterilo) rodeado de una cubierta de apolipoproteinas anfipaticas, fosfolipido y colesterol no esterificado (libre). Sus porciones polares estan expuestas en la superficie de la lipoproteina haciendola soluble en solucion acuosa
Concentración normal de colesterol
Es menos de 200 mg/dL
Lipoproteina con menor densidad y mayor tamaño con mayor porcentaje de lipido (como TAG) y menor porcentaje de proteina
Quilomicrones
Lipoproteina mas densas y con mayor proporcion de proteina respecto a lipidos
VLDL y LDL
Lipoproteina mas pequeña y mas densa
HDL
Funciones de las apolipoproteinas
Proporcionan sitios de reconocimiento para receptores de la superficie celular, son activadores o coenzimas para enzimas implicadas en el metabolismo lipoproteico. Componentes estructurales esenciales de las particulas y no pueden eliminarse
Quilomicrones
Se conforman de celulas de la mucosa intestinal y transportan TAG dietetico (exogeno), colesterol, vitaminas liposolibles y esteres de colesterilo a los tejidos perifericos
Sintesis de apolipoproteinas
Apo B-48 es exclusiva para los quilomicrones y se sintetiza en el RER y se glucosila al pasar atraves del RER hacia el aparato de Golgi.
Apo B-100 se sintetiza en el higado y se encuentra en las VLDL y LDL
Metabolismo de los quilomicrones
Sale el quilomicron naciente de la celula de la muscosa intestinal, pero es incompleta en el aspecto funcional. Una vez en el plasma recibe el apo-E (reconocida por receptores hepaticos) y apo C-II (activa la LPL). La lipoproteina lipasa (LPL) se encuentra demanera predominante en los capilares del tejido adiposo en los musculo cardiaco y esqueletico. La LPL degrada al TAG para dar FA y glicerol. Los FA se almacenan en el tejido adiposo o se usa para obtener energia en el musculo. El higado capta el glicerol y lo convierte en DHAP y se usa en la sintesis de lipidos o en la gluconeogenesis
Hiperlipoproteinemia tipo I o quilomicronemia hereditaria
Deficiencia de LDL o apo C-II, hay una acumulacion de quilomicrones-TAG en plasma (hipertriacilglicerolemia) incluso en ayuno y hay riesgo de tener pancreatitis aguda. El tratamiento es la reducción de grasa en la dieta
Expresion de la lipoproteina lipasa
Es producida por el tejido adiposo y los musculo cardiaco y esqueletico. Y se regula segun el estado nutricional y el nivel hormonal.
Mucha insulina=LPL aumenta en tejido adiposo pero disminuye en el tejido muscular
Menos insulina=LPL es mayor en el musculo
Remanentes de quilomicron
La LPL degrada mas del 90% del TAG en su nucleo central, la particula reduce de tamaño y aumenta de densidad. Las apo-C regresan a la HDL.
Y la particula restante o remanente se unen a los receptores hepaticos (apo-E) y se introducen al higado por endocitosis. Los apo y esteres de colesterilo se degradan de manera hidrolica y libera aminoacidos, colesterol libre y FA
VLDL
Se producen en el higado, tienen TAG endogeno, y llevan lipidos desde el higado a los tejidos perifericos
Esteatosis hepatica
Hay un desequilibrio entre la sintesis de TAG hepatico y la secrecion de VLDL, las condiciones incluyen obesidad y diabetes mellitus tipo 2
Metabolismo de VLDL
El higado secreta las VLDL hacia la sangre y obtienen apo C-II y apo-E de la HDL circulante. Las VLDL pasan por la circulacion, donde la LPL degrada al TAG. Las apo-C y E se regresan al HDL. Las VLDL se convierten en LDL en plasma y durante la transicion se forman las IDL que las celulas hepaticas captan a traves de endocitosis
Proteina de transferencia de ester de colesterilo (CETP)
Lleva a cabo el intercambio en donde algunos TAG se transfieren de VLDL a HDL
Apo-E2
Una isoforma de la Apo-E, los pacientes homocigoticos para apo-E2 presentan una eliminacion deficiente de IDL y de remanentes de quilomicrones, padecen de hiperlipoproteinemia hereditaria tipo 3 con hipercolesterolemia y aterosclerosis prematura
Apo E-4
Una de las isoforma de la Apo-E, que tiene mayor susceptibilidad al inicio en edad mas temprana de la forma de inicio tardio del Alzheimer
LDL
Tiene menos TAG que la VLDL y tiene una alta concentracion de colesterol y colesteril esteres.
Le proporciona colesterol a los tejidos perifericos (o lo devuelve al higado) por medio de la union con receptores de LDL en la membrana plasmatica que reconocen a apo B-100
Metabolismo de LDL
- Los receptores LDL son glucoproteinas con carga (-), el lado citosolico de la cavidad tiene clatrina que estabiliza el pozo
- Se une, el complejo LDL-receptor se somete a endocitosis
- La vesicula que tiene LDL pierde a la clatrina y se fusiona con los endosomas
- El pH del endosoma cae, causando la separacion de la LDL de su receptor, LDL siguen libres dentro de la luz de la vesicula
- Los receptores se reciclan y los residuos de la lipoproteina en la vesicula se transfieren a los lisosomas y se degradan por hidrolasas acidas generando colesterol libre, acidos grasos, aminoacidos y fosfolipidos
Hiperlipidemia tipo 2a
Defectos en la sintesis de los receptores de LDL, hipercolesterolemia hereditaria y aterosclerosis prematura
Hipercolesterolemia dominante autosomica
Se puede deber a defectos en apo B-100 y un incremento en la actividad de PCSK9, que promueve la internalizacion y degradacion lisosomica del receptor
Enfermedad de Wolman
Deficiencias autosomicas recesivas en la capacidad para hidrolizar esteres de colesterilo lisosomicos
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Deficiencia para transportar colesterol libre al exterior del lisosoma
Homeostasis del colesterol
Altos niveles de colesterol inhibe a HMG CoA reductasa, y la sintesis de novo de colesterol disminuye. Ademas, la degradacion de la reductasa se acelera. Tambien disminuye la sintesis de receptores de LDL.
Acil CoA: colesterol acil transferasa (ACAT)
Se activa por altos niveles de colesterol, y si el colesterol no se requiere, la ACAT lo esterifica, la ACAT transfiere a los FA desde la acil CoA al colesterol y se produce un ester de colesterilo que puede almacenarse en la celula
Funcion de macrofagos con el colesterol
La LDL tiene receptores para mediar su entrada de colesterol, ahi entran los macrofagos que tienen receptores barredores clase A (SR-A) que pueden unirse a una amplia gama de ligandos y mediar la endocitosis de LDL. Pero el receptor de residuos no se desactiva en respuesta con mucho colesterol, asi que los colesteril esteres se acumulan en los macrofagos y se convierten en celulas espumosas que ayudan a formar la placa
LDL-C es la causa primaria de aterosclerosis
HDL
Se forman en la sangre por la adicion de lipido a la Apo-A1, una apo que se produce y se secreta en el higado e intestino
Funciones de la HDL
Provision de apo
HDL nacientes tienen forma de disco y esta compuestas por fosfolipidos y estas captan el colesterol de los tejidos perifericos y lo regresan al higado como esteres de colesterilo
Tienen lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) que esterifica al colesterol
Transporte inverso de colesterol
Lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT)
El higado sintetiza y secreta esta enzima, se une a los HDL nacientes y es activada por apo-A1
HDL3
Es pobre en esteres de colesterilo
HDL2 y quienes participan en la conversion de HDL3 a HDL2
Es rica en ester de colesterila y los transporta hacia el higado
La lipasa hepatica participa en la conversion HDL3 a HDL2. CETP transfiere parte de los esteres de colesterilo de HDL a VLDL en intercambio por TAG, lo cual alivia la inhibicion por producto de LCAT
Transporte inverso de colesterol
Implica el eflujo de colesterol desde las celulas perifericas hacia las HDL, la esterificacion por LCAT, la union de HDL ricas en ester de colesterilo (HDL2) al higado, la transferencia selectiva de los esteres de colesterilo al interior de estas celulas y la liberacion de HDL con lipidos reducidos (HDL3)
Enfermedad de Tangier
El eflujo de colesterol desde las celulas perifericas esta mediado por la proteina de transporte ABCA1, una deficiencia en esta proteina causa esta enfermedad y se caracteriza por una ausencia virtual de HDL debido a la degradacion de apo A-1 pobre en lipidos
La captacion de ester de colesterilo por el higado esta mediada por
El receptor de superficie celular SR-B1 (receptor barredor clase B tipo 1) que se une a la HDL
Lipoproteina a o Lp (a)
Su estructura es parecida a la LDL pero hay una molecula adicional de apolipoproteina, apo (a), que se une de manera covalente a un solo sitio de apo B-100
Se asocia con un incremento en el riesgo de cardiopatia coronaria. Nivel elevado de Lp (a) enlentece la degradacion de coagulos sanguineos que disparan los ataques cardiacos, y que compiten con el plasminogeno para unirse a fibrina
Niacina, LDL-C y TAG reducen Lp (a) y eleva al HDL-C
Hormonas esteroides
El colesterol es su precursor, su sintesis y secrecion ocurren en la corteza, ovarios, placenta y testiculos. Y como son hidrofobas tienen que formar complejos con una proteina plasmatica
Sintesis de hormonas esteroides
Implica el acortamiento de la cadena hidrocarbonada del colesterol y de la hidroxilacion del nucleo esteroide
Reaccion limitante de la velocidad en la sintesis de hormonas esteroides
Es la inicial y la que convierte el colesterol a pregnenolona de 21 carbonos. La cataliza P450 (CYP) y requiere NADPH y O2
Proteina StAR
El movimiento subsiguiente desde la membrana externa a la membrana interna de la mitocondria
Proteina CYP
Si se oxida la pregnenolona y luego se isomeriza a progesterona, que se modifica aun mas otras hormonas esteroides por medio de reacciones de hidroxilacion catalizadas por esta proteina
Hiperplasias adrenales congenitas (HAC)
Defecto en la actividad o cantidad de CYP que pueden conducir a una deficiencia en la sintesis de hormonas mas alla del paso afectado
Enfermedad de Addison
Debido a la destruccion autoinmune de la corteza suprerrenal y se caracteriza por su insuficiencia adrenocortical
Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
No hay ningun glucocorticoide, mineralocorticoide, androgenos activos o estrogenos
Excrecion de sal en la orina
Genitales tipo femenino
Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa
Ninguna hormona sexual ni cortisol, hay hipertension
Deficiencia de 21-alfa-hidroxilasa
Mineralocorticoides y glucocorticoides estan casi ausentes (perdida de sal) o deficientes (no clasica)
Sobreproduccion de androgenos causando masculinizacion en mujeres y virilizacion temprana en varones
Deficiencia de 11-beta1-hidroxilasa
Produccion disminuida de cortisol, aldosterona y corticosterona
Hipertension por renina baja
Sobreproduccion de androgenos que causa masculinizacion y virilizacion
Cortisol
Produccion en capa media (zona fascicular) de la corteza suprarrenal, bajo el control del hipotalamo.
En estres grave, hipotalamo produce (CRH) que induce a la (ACTH), que estimula a la corteza suprarrenal a sintetizar y secretar el cortisol, la hormona del estres.
Permite que el cuerpo responda al estres por sus efectos sobre el metabolismo, mas gluconeogenesis, y las respuestas inflamatorias e inmune
Mas cortisol menos CRH y ACTH
Aldosterona
Produccion en capa externa (zona glomerulosa) de la corteza suprarrenal, inducida por una disminucion de proporcion sodio/potasio y por la hormona Ang-II. La Ang-II se une a los receptores de la superficie celular y sus efectos estan mediados por la via de fosfatidilinositol 4, 5-bisfosfato. El efecto primario se da sobre los tubulos renales, donde se estimula la captacion de sodio y agua y se excreta el potasio
Androgenos
Produccion en la capa interna (zona reticular) como la media de la corteza suprarrenal. La aromatasa (CYP19) los convierte a testosterona y estrogenos
Hormona luteinizante (LH)
Se unen a los receptores de superficie y causan un incremento en AMPc, estimula para que se produzca testosterona y estrogenos y progesterona
Hormona foliculo-estimulante (FSH)
Se unen a los receptores de superficie y causan un incremento en AMPc, regula el crecimiento de los foliculos ovaricos y estimula la espermatogenesis
Mecanismo de transcripcion de hormonas esteroides
La hormona esteroide se une a un receptor citosolico o nuclear y estos complejos receptor-ligando se acumulan en el nucleo, se dimerizan y se unen a secuencias especificas reguladoras de ADN, elementos de respuesta a hormonas (ERH), causan un incremento en la transcripcion de los genes blanco
Primera fase del catabolismo en aminoacidos
Eliminacion de los grupos alfa-amino (por la transaminacion y la desaminacion oxidativa) con la formacion de amoniaco y los alfa-cetoacidos correspondientes.
Fuentes que abastecen el conjunto de aminoacidos
Aminoacidos proporcionados por la degradacion de proteinas endogenas (corporales), la mayoria se reutiliza
Aminoacidos derivados de la proteina exogena (dieta)
Aminoacidos no esenciales sintetizados a partir de intermediarios simples del metabolismo
Como se agota el conjunto de aminoacidos
Sintesis de proteinas corporales
Consumo de aminoacidos como precursores de moleculas pequeñas esenciales que tienen nitrogeno
Conversion de aminoacidos en glucosa, glucogeno, FA y cuerpor cetonicos o su oxidacion a CO2 + H2O
Sistema ubiquitina-proteosoma
Las proteinas se modifican por la union covalente de Ub. La ubiquitinacion del sustrato blanco ocurre por medio de la union isopeptidica del grupo alfa-carboxilo de la glicina C-terminal del grupo epsilon(E)-amino de una lisina en el sustrato proteico. Las proteinas marcadas con cadenas de Ub son reconocidas por el proteosoma, el proteosoma se desdobla, se desubiquitina y corta a la proteina en fragmentos que las proteasas citosolicas degradan aun mas hasta aminoacidos. La Ub se recicla. Requiere de ATP
Enzima 1 en el sistema de ubiquitina-proteosoma
Activa a Ub
Enzima 2 en el sistema de ubiquitina-proteosoma
La Ub se transfiere a esta enzima, que es de conjugacion
Enzima 3 en el sistema de ubiquitina-proteosoma
Identifica la proteina que sera degradada
Regla del residuo N-terminal
La vida media de una proteina se ve influida por el residuo N-terminal
Proteinas PEST
Proteinas ricas en secuencias que tienen prolina, glutamato, serina y treonina. Se ubiquitinan y degradan rapido. Tienen vidas medias cortas
¿cual es el papel del acido clorhidrico (HCl) en la digestion de las proteinas?
El HCl es secretado por las celulas parietales del estomago y destruye a algunas bacterias y desnaturaliza a las proteinas para que sean mas vulnerables a la hidrolisis subsiguiente por proteasas
Pepsina
El estamago secreta pepsinogeno, pero al estar presente el HCl, el pepsinogeno se corta a si mismo (autocatalisis) para dar su forma activa que es la pepsina, esta libera polipeptidos y algunos aminoacidos libres de las proteinas en la dieta
Digestión de proteinas por enzimas pancreaticas
En el intestino delgado, las proteasas, que incluyen endopeptidasas (dentro del polipeptido) y exopeptidasas (extremos) degradaran a los polipeptidos aun mas hasta oligopeptidos y aminoacidos
Enteropeptidasa
Sintetizada por y presente en las celulas de mucosa intestinal. Va a convertir el zimogeno pancreatico tripsinogeno en tripsina. Y como la tripsina es el activador comun de todos los zimogenos pancreaticos, la enteropeptidasa desencadena una cascada de actividad proteolitica
Aminopeptidasa
Rompe repetidamente el residuo N-terminal de los oligoepetidos para producir peptidos mas pequeños y aminoacidos libres
Absorcion intestinal de aminoacidos y peptidos pequeños
La mayoria de los amioacidos libres se capta por los enterocitos por un sistema de transporte activo secundario dependiente de sodio por SLC. Los dipeptidos y tripeptidos son transportados por un transportador de peptidos ligado a protones (PepT1), se hidrolizan hasta aminoacidos libres y se liberan de los enterocitos hacia el sistema portal por transportadores independientes de sodio de la membrana basolateral
Solo se encuentran aminoacidos libres en la vena porta despues de una comida que tenga proteinas
Cistunuria
El sistema responsable de la captacion de cistina, ornitina, arginina y lisina (COAL) es defectuoso y estos aminoacidos aparecen en la orina. La enfermedad se expresa clinicamente por la precipitacion de cistina, que formara piedras renales (calculos) que pueden bloquear al tracto urinario. La hidratacion oral es importante para el tx
Enfermedad de Hartnup
Defectos en la captacion de triptofano, hay sintomas dermatologicos y neurologicos similares a la pelagra
¿Que protege a los aminoacidos contra la degradacion oxidativa)
La presencia del grupo alfa-amino, asi que se debe de eliminar el grupo alfa-amino para producir energia
¿Que proporcionan la transaminacion y desaminacion oxidativa?
Amoniaco y aspartato, 2 fuentes de nitrogeno para la urea
Transaminacion
Se transfiere el grupo alfa-amino al alfa-cetoglutarato (aceptara los grupos amino) y se producira un glutamato y un alfa-cetoacido, esto pasa gracias a las aminotransferasas o transaminasas que estan en el citosol y mitocondrias de las celulas de todo el cuerpo
Excepcion de aminoacidos que no pasan por la transaminacion
Lisina y treonina
Alanina aminotransferasa
ALT, presente en muchos tejidos y realiza la transferencia del grupo amino de alanina al alfa-cetoglutarato y formara piruvato y glutamato. La reaccion es reversible
Aspartato aminotransferasa
AST, transfiere principalmente grupos amino desde el glutamato al oxaloacetato y forma aspartato, que se usa como fuente de nitrogeno en el ciclo de la urea
Mecanismos de las aminotransferasas
Todas requieren la coenzima fosfato piridoxal (B6), y van a actuar por medio de la transferencia del grupo amino de un aminoacido a la parte piridoxal de la coenzima para generar fosfato de piridozamina, la forma piridoxamina de la coenzima reacciona con un alfa-cetoacido para formar un aminoacido y regenerar la forma aldehido original de la coenzima
¿Que pasa cuando se elevan ALT y AST en plasma?
Se elevan con casi todas las enfermedades hepaticas, pero se elevan aun mas con las que provocan necrosis celular extensa, como: hepatitis viral grave, lesion toxica y colapso circulatorio prolongado Son utiles para determinar el curso del daño del higado
Tambien pueden elevarse cuando hay enfermedades no hepaticas que causan daño en el musculo esqueletico o cardiaco
Desaminacion oxidativa
Liberan un grupo amino en forma de amoniaco libre, las reacciones se producen en higado y riñon. Proporcionan alfa-cetoacidos para las vias centrales del metabolismo de energia y amoniaco
Caracteristica especial del glutamato
Es el unico aminoacido que se somete rapido a la desaminacion oxidativa por la glutamato deshidrogenasa (GDH)
Glutamato deshidrogenasa
Enzima mitocondrial que puede usar como coenzimas el NAD: desaminacion oxidativa
Y NADPH: en aminacion reductora
Inhibidor: trifosfato de guanina (GTP)
Activador: difosfato de adenosina (ADP)
¿Como saber si la glutamato deshidrogenasa va a Desaminar o transaminar?
Cuando se ingiere una comida con proteinas, el glutamato en higado se eleva y se deben de degradar los aminoacidos y formar amoniaco. Se necesita estar elevado el amoniaco para poder sintetizar glutamato
D-aminoacido oxidasa (DAO)
Metaboliza los D-aminoacidos hasta alfa-cetoacidos, amoniaco y peroxido de hidrogeno.
Es dependiente de FAD
Transporte de amoniaco al higado
- Usa la glutamina sintetasa para combinar el amoniaco con glutamato, y generar glutamina para que no sea toxico transportar el amoniaco (Requiere ATP). La glutamina se transporta por la sangre hasta el higado y por medio de la glutaminasa se disocia en glutamato y amoniaco. El glutamato se desamina en forma oxidativa hasta el amoniaco y alfa-cetoglutarato por la GDH. El amoniaco se convierte en urea.
- Se forma alanina por la transaminacion del piruvato, la alanina es transportada por la sangre hasta el higado, y ahi se transamina por la ALT para obtener piruvato, que se utiliza para obtener glucosa, que entra a la sangre y se puede usar en el musculo por la via glucosa-alanina. El glutamato producto de la ALT se desamina por GDH y genera amoniaco
Urea
Principal forma de eliminacion de los grupos amino de los aminoacidos. El amoniaco provee un nitrogeno de la urea y el aspartato otro. Se produce en el higado y se transporta a la sangre a los riñones para su excrecion en la orina
Destino de la urea
Se excreta en la orina
Una parte de la urea difunde de la sangre al interior del intestino, donde se degrada hasta CO2 y amoniaco por la ureasa bacteriana, una parte del amoniaco se pierde en las heces y la otra se reabsorbe en la sangre
Insuficiencia renal
Los niveles de urea en el plasma estan elevados y promueven una mayor transferencia de urea desde la sangre hacia el intestino y la ureasa actua sobre la urea y se vuelve en una fuente importante de amoniaco y contribuye a la hiperamonemia. Los antibioticos eliminan a las bacterias intestinales responsables por la produccion de amoniaco
Regulacion en la ciclo de urea
El NAG es el activador para la CPS I, asi que se vuelve en el paso limitante en el ciclo de la urea. El NAG incrementa la afinidad de la CPS I por ATP.
Tambien esta regulado por la disponibilidad de sustrato (corto plazo) e induccion de la enzima (largo plazo)
Sintesis de NAG
Se sintetiza a partir de acetil CoA y glutamato por NAGS, y la arginina es un activador
Fuentes de amoniaco
Aminoaciodos
Glutamina: higado y riñones generan amoniaco a partir de la glutamina por medio de la glutaminasa
Bacterias intestinales: el amoniaco se forma a partir de la urea por la ureasa bacteriana
Aminas y monoaminas: sirven como hormonas o neurotransmisores dan lugar a amoniaco por monoaminooxidasa
Purinas y pirimidinas
Glutamina
Forma no toxica de almacenamiento y transporte de amoniaco, se sintetiza al combinar amoniaco con glutamato por medio de la glutamato sintetasa y es dependiente ATP. Y ocurre principalmente en musculo esqueletico e higado, pero tambien es importante en el SNC, donde es el mecanismo principal para la elimiacion de amoniaco en el cerebro
Hiperamonemia
Es una emergencia medica porque el amoniaco tiene un efecto neurotoxico directo sobre el SNC y causan los sintomas de intoxicacion por amoniaco, temblores, lengua pastosa, somnolencia o aturdimiento, vomito, edema cerebral, vision borrosa. Altas concentraciones puede causar coma y muerte
Puede ser
-Adquirida: enfermedad hepatica, la sangre no tiene acceso al higado, la conversion de amoniaco en urea esta deteriorada
-Congenita: deficiencia de OTC ligada al cromosoma X, se administran compuestos que se unen de manera covalente a los aminoacidos no esenciales, para producir moleculas que tienen nitrogeno y se excretan en orina, un ejemplo es el fenilbutirato–>fenilacetato, se condensa con la glutamina, forma fenilacetilglutamina y se excreta
¿En que consiste la degradacion de aminoacidos?
En la elimincacion de los grupos alfa-amino, seguida por el catabolismo de los alfa-cetoacidos (esqueletos carbonados). Estas vias convergen para formar 7 productos intermedios: oxalacetato, piruvato, alfa-cetoglutarato, fumarato, succinil CoA, acetil CoA y acetoacetato
Aminoacidos glucogenicos
Aminoacidos cuyo catabolismo produce piruvato o uno de los intermediarios del ciclo de los ATC. Son sustratos para la gluconeogenesis
Aminoacidos cetogenicos
Su catabolismo produce acetoacetato o uno de sus precursores (acetil CoA o acetoacetil CoA)
Leucina y lisina son los unicos aminoacidos exclusivamente cetogenicos
Aminoacidos que forman OAA
La asparagina se hidroliza por la asparaginasa, liberando amoniaco y aspartato. El aspartato pierde su grupo amino por la transaminacion para formar OAA por medio de la aminotransferasa
¿Por que se le administra asparaginasa a los `pacientes con leucemia?
Porque las celulas leucemicas usan la asparagina para mantener su crecimiento y al administrar asparaginasa reduce el niveles de asparagina
Aminoacidos que forman alfa-cetoglutarato via glutamato
Glutamina: por la glutamato deshidrogenasa
Prolina: se oxida a glutamato para formar alfa-cetoglutarato
Arginina: hidrolizado por arginasa para producir orginitina (y urea) y despues la orgitina se convierte a alfa-cetoglutarato
Histidina: se desamina oxidativamente por la histidasa para dar acido urocanico que formara FIGlu, FIGlu dona su THF y da lugar a glutamato y se degrada
Aminoacidos que forman piruvato
Alanina: pierde su grupo amino
Serina
Glicina: se puede convertir a serina
Cisteina: desulfuracion para producir piruvato
Treonina: no es tan importante para humanos
Aminoacidos que forman fumarato
Fenilalanina y tirosina: la hidroxilacion de la fenilalanina produce tirosina, es una reaccion irreversible catalizada por fenilalanina hidroxilasa (PAH) que requiere tetrahidrobiopterina, estas dos dan lugar a fumarato y acetoacetato.
Metionina
Formará succinil CoA y se convierte en S-adenosilmetionina (SAM) que es el donante de grupos metilo más importante. También es la fuente de homocisteina. La homocisteina puede resintetizarse a metionina (B12) o se condensa para formar cistationina (B6) que se hidroliza a alfa-cetobutirato (forma propionil CoA y luego succinil CoA) y cisteina (B6)
Valina, isoleucina y treonina
Son otros aminoácidos que generan succinil CoA, de propionil CoA a metilmalonil CoA y al final succinil CoA necesitan de biotina y B12
La treonina es igual pero primero se deshidrata a alfa-cetobutirato
Aminoácidos cetogenicos y glucogenicos
Fenilalinina, tirosina, triptofano, isoleucina
Aminoácidos que forman acetoacetil CoA o acetil CoA
Triptofano:2
Leucina
Isoleucina: 2
Lisian
Carencia de la deshidrogenasa para isovaleril CoA
Provoca problemas neurologicos y se relaciona con olor a pies sudorosos en los líquidos corporales
Tirosinemia tipo 1
Deficiencia en fumaría-acetoacetato hidrolasa
Fumarilacetoacetato (succinil acetona) se acumula en la orina
Olor a col
Insuficiencia hepatica y acidosis tubular renal
Tx restricción de fenilalanina y tirosina y terapia de reducción del sustrato
Acidemia metilmalonica
Deficiencia en metilmalonil CoA mutasa o en adenosilcobalamina
Niveles elevados de ácido metilmalonico en sangre
Problemas de desarrollo o de acidosis metabólica
Fenilcetonuria
PKU, por la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) , se caracteriza por la acumulación de fenilalanina (hiperfenilalaninemia) y carencia de tirosina
Tx restricción de fenilalanina en la dieta y complementos de tirosina
El fenilpiruvato, fenilacetato y fenilactato se elevan y la orina tiene un olor a moho característico
Hay discapacidad intelectual, retraso del desarrollo, microencefalia y convulsiones si no se trata. También hay una hipopigmentacion, cabello rubio, piel clara, ojos azules
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Deficiencia parcial o total de BCKD ovocando wue se acumule la leucina, isoleucina y valina en sangre y son tóxicos
Hay problemas alimentarios, vomito, cetoacidosis, cambios en el tono muscular y problemas neurologicos que puede no resultar en coma
Tx fórmula sintética libre de BCAA, complementada con una cantidad limitada de leucina, isoleucina y valina que permite el crecimiento y desarrollo normales sin producir niveles tóxicos
Albinismo
Defecto en el metabolismo de tirosina provocando una producción deficiente de melanina. Hay hipopigmentacion, defectos visuales y fotofobia y mayor riesgo de cancer de piel
La forma más grave es el albinismo oculocutaneo tirosina negativo o albinismo tipo 1
Homocistinuria
Defectos en el metabolismo de Hcy y metionina y bajos niveles de cisterna en plasma y orina. Causada por un defecto en la enzima cistationina beta-sintasa que convierte la Hcy en cistationina.
Se presenta luxación de cristalino (ectopía lentis), anomalías esqueléticas, discapacidad intelectual y aumento en el desarrollar trombos, por la trombosis es la principal causa de muerte temprana en estos individuos.
Tx restricción de metionina y complementos de B12 y folato
Alcaptonuria
Acidura orgánica que consiste en la carencia de la ácido homogentisico oxidasa, provocando la acumulación de ácido homogentistico (AH). Hay acidura homogentisica (orina con altos niveles elevados de AH, que se oxida a un pigmento oscuro al reposar), inició temprano de artitris en grandes articulaciones y depósito de un pigmento negro (ocronosis) en cartílagos y tejido colagenoso.
Tx dietas bajas en fenilalanina y tirosina en la dieta reducen niveles de AH
Porfirinas
Moleculas planas ciclicas formadas por la union de 4 anillos pirrolicos por puentes de metenilo
Uroporfirinas
Tienen cadenas laterales de acetato y propionato
Uroporfirina III
Son fisiologicamente importante para los humanos, es asimetrica en el anillo D
ALA sintasa (ALAS)
Con una glicina y un succinil CoA forma ALA, es el paso limitante y determinante en la sintesis de porfirina. Se inhibe con la hemina (hemo)
Porfirias
Defectos raros, hereditarios o adquiridos en la sintesis del grupo hemo, que resultan en la acumulacion e incremento en la excrecion de porfirinas o precursores de porfirinas
Puede que la orina sea color rojizo-purpura. Se clasifican en eritropoyeticas o hepaticas
Tx inyeccion intravenosa de hemina y glucosa, que disminuye la sintesis de ALAS1, proteccion contra la luz solar, ingestion de beta-caroteno que elimina radicales libres y flebotomia que elimina porfirinas
Porfiria cutanea tardia
Es una porfiria hepatica cronica que se debe a la deficiencia de uroporfirinogeno descarboxilasa provocando que la uroporfirina se acumule en la orina y los pacientes son fotosensibles
Porfiria aguda intermitente
Porfiria hepatica aguda que se debe a la deficiencia de hidroximetilbiano sintasa
El porfobilinogeno y ALA se acumulan en la orina, la orina se oscurece con la exposicion a luz y aire
Porfiria Variegada (PV)
Porfiria hepatica aguda que se debe por la deficiencia de protoporfirinogeno oxidasa
Protoporfirinogeno IX y otros intermediarios previos a la orina se acumulan. Los pacientes son fotosensibles
Coproporfiria Hereditaria (CPH)
Porfiria hepatica aguda que se debe a la deficiencia de coproporfirinogeno III oxidasa
Coproporfirinogeno y otros intermediarios previos al bloqueo se acumulan en la orina
Los pacientes son fotosensibles
Porfiria Eritropoyetica congenita (PEC)
Deficiencia en uroporfirinogeno III sintasa
Uroporfirinogeno y coproporfirinogeno I se acumulan en la orina. Los pacientes son fotosensibles
Protoporfiria Eritropoyetica (PPE)
Deficiencia en ferroquelatasa, la protoporfirina se acumula en eritrocitos, medula osea y plasma. Los pacientes son fotosensibles
Envenenamiento por plomo
La ferroquelatasa y ALA deshidratasa (ALAD) se inhiben por el plomo
Protoporfirina y ALA se acumulan en la orina
Grados varibles de deficiencia de bilirrubina UGT
Sindromes de Crigler-Najjar I y II y de Gilbert
Bilirrubina UGT= bilirrubina conjugada con acido glucuronico
Sindrome de Dubin-Johnson
Deficiencia rara en la proteina requerida para transportar la BC fuera del higado
Urobilinogeno
Las bacterias intestinales hidrolizan y reducen la BC para dar urobilinogeno
Una parte a las heces (estercobilina) y otra parte participa en el ciclo enterohepatico del urobilinogeno, que es captado por el higado y luego secretado de nuevo a la bilis.
El resto de urobilinogeno se transporta por la sangre a los riñones, donde se convierte en urobilina amarilla y se excreta en la orina
Ictericia hemolitica
Prehepatica, gracias a la hemolisis extensa se produce muy rapido bilirrubina de lo que puede ser conjugada, provocando hiperbilirrubinemia sin conjugar
Ictericia hepatocelular
Hepatica, hay daño hepatico provocando hiperbilirrubinemia sin conjugar porque hay un decremento en la conjugacion, el urobilinogeno aumenta en la orina porque el daño hepatico disminuye su circulacion enterohepatica.
La orina esta oscura, heces de color arcilla palido, niveles elevados de transaminasas de alanina y aspartato.
Ictericia obstructiva
Poshepatica, hay una obstruccion en el conducto biliar comun que impide el paso de BC hacia el intestino.
Dolor gastrointestinal y nausea, heces de color arcilla claro. Urobilinogeno urinario ausente
Enfermedad de Parkinson
Produccion insuficiente de dopamina como resultado de la perdida idiopatica de celulas productoras de dopamina en el cerebro. Tx administracion de L-DOPA (levodopa)
Feocromocitomas
Tumores raros de glandulas suprarrenales por la produccion excesiva de catecolaminas
Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS)
Mantienen los niveles de serotina y funcionan como antidepresivos
Serotonina=percepcion del dolor, regulacion del sueño, apetito, temperatura, tension arterial, funciones cognitivas y estado de animo (causa sensacion de bienestar)
