3. Métabolisme des eicosanoïdes et leurs fonctions biologiques Flashcards
Les eicosanoides on étaient découverts dans quoi?
Le sperme humain par Ulf von Euler en 1930
Qu’est ce que Ulf von Euler pensait que les eicosanoides étaient?
Il pensait que ces molécules provenaient de la prostate, d’où le nom «prostaglandines». En fait, elles proviennent des vésicules séminales, mais le nom est resté.
Que veut dire eikosi?
20 (contient 20 carbones)
Les eicosanoides se lient où?
À des récepteurs liés aux protéines G
Les eicosanoides sont-ils stables?
Non. Ils se décomposent en moins d’une minute
Les eicosanoides sont-ils des médiateurs locaux (hormones locales)?
Oui. Effet intracellulaire (paracrine) (effet proche de leur lieu de formation) et auto-cellulaire (autocrine)
Quelle est la source des eicosanoides?
L’acide arachidonique
L’acide arachidonique
Acide gras polyinsaturé (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid)
Rôles physiologiques des eicosanoides (6)
- Réponse inflammatoire
- Production de la douleur et de la fièvre
- Induction de la coagulation du sang
- Régulation de la pression artérielle
- Contrôle de plusieurs fonctions de la reproduction comme le déclenchement de l’accouchement
- Régulation du cycle sommeil / éveil
Réaction avec phospholipases
Diacylglycerol or phospholipid into arachidonic acid
La phospholipase est inhibé par quoi?
Stéroïdes anti-inflammatoires
Réaction de l’acide gras arachidonate (3)
- L’acide gras arachidonate est souvent estérifié en OH sur le C2 du phosphatidyl inositol
- Arachidonate est relâché de son phospholipide par
hydrolyse catalysée par la Phospholipase A2 - Cet enzyme hydrolyse la liaison ester entre l’acide gras et le groupe OH en C2 du résidu glycérol, relâchant l’acide gras & un lysophospholipide comme produits de réaction
Par quelle autre voie l’arachidonate peut etre relaché?
La voie du phosphatidyl inositol
La voie du phosphatidyl inositol
- Après phosphorylation du PI en PIP2, la molécule est scindée via Phospholipase C et produit du diacylglycerol (et du IP3)
- La relâche de l’arachidonate du diacylglycerol est ensuite catalysée par la Diacylglycerol Lipase
Pourquoi les corticosteroïdes sont-ils anti-inflammatoires?
Car ils inhibent l’expression des Phospholipases A2, réduisant ainsi la relâche d’arachidonate
Platelet activating factor
Impliquées dans l’activation de variants de la Phospholipase A2
Quelle est la conclusion des essais infructueux afin de développer des médicaments pouvant inhiber certaines isoformes particulières des Phospholipase A2, ce afin de traiter les maladies inflammatoires?
Les succès ont été «limités» par la diversité des Phospholipases A2, et par le fait que les arachidonates peuvent être convertis en eicosanoïdes inflammatoires ou anti-inflammatoires dans différents tissus
Structure prostaglandines et thromboxanes (voie cyclique) (3)
- PGE2 (prostaglandin E2)
- Les Prostaglandines ont un anneau cyclopentane
- Le code lettre est basé sur les modifications apportées à l’anneau (e.g., hydroxyl or keto groups)
- L’ indice numérique = nombre de liaisons doubles dans les 2 chaînes latérales - Les Thromboxanes sont similaires mais ont un anneau cyclohexane
Récepteurs des prostaglandines (PG) (5)
- Les PG & composés associés sont transportés en dehors de la cellule qui les a synthétisée
- Interagissent avec d’autres cellules via les récepteurs couplés aux G-protéines (à la surface de la cellule)
- Suivant le type de cellules, et le type de sous-unités des G- protéine qu’elles contiennent, les PG peuvent stimuler ou inhiber la formation de cAMP, ou peuvent activer la voie du phosphatidylinositol conduisant à la relâche intracellulaire de Ca++
- Les récepteurs prostaglandines sont nommés par les lettres codes des prostaglandines & co. correspondants (E.g., receptors for E-class prostaglandins = EP; Thromboxane receptors = TP)
- Récepteurs multiples pour une classe de prostaglandine sont spécifiés par un indice numérique (E.g., EP1,EP2,EP3,etc.)
Comment les effets d’une prostaglandine particulière peuvent varier dans différents tissus?
Dépendamment des récepteurs exprimés par un tissu particulier
E.g., dans différentes cellules, PGE2 peut activer ou inhiber des G-proteins, conduisant soit à une augmentation ou à une diminution de la formation de cAMP
Récepteurs de prostaglandines (4)
PGE2 into
1. EP1 (second messenger increase Ca++ and IP3)
2. EP2 (second messenger increase cAMP)
3. EP3 (second messenger decrease cAMP)
4. EP4 (second messenger increase cAMP, alternative pathways)
Enzyme clé de la voie cyclique: PGH synthase / COX
- PGH synthase = prostaglandine H synthase = COX (1 et 2)
- 2 activités: cyclo-oxygénase (inhibé par aspirine) et peroxydase
Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (3)
- Inhibent l’activité cyclooxygenase de la PGH2 Synthase
- Inhibent la formation de prostaglandines impliquées dans la fièvre, la douleur, & l’inflammation
- Inhibent la formation de caillot sanguin en bloquant la formation de thromboxane par les plaquettes (thrombocytes)
Deux exemples AINS
- Aspirine
- Ibuprofen et ses dérivés
Ibuprofen et ses composés associés bloquent quoi?
Le tunnel hydrophobe par lequel l’arachidonate entre dans le site actif de la cyclooxygénase
Caractéristiques métaboliques de l’aspirine (3)
- L’aspirine acétyle une sérine un groupe hydroxyle proche du site actif, ce qui empêche la liaison de l’arachidonate.
- L’inhibition par l’aspirine est irréversible
- Cependant comme toutes les cellules du corps re-synthétisent la PGH2 Synthase, cela restore l’activité cyclooxygénase
Le paracétamol (acétaminophène) est-il un AINS?
Non
Le paracétamol a 1. _________ d’effet sur COX-1 ou COX-2, et conséquemment 2. _________ d’effet anti-inflammatoire.
- Peu / pas
- N’a pas
Hypothèse de Paracétamol – Acétaminophène - Tylénol
De là on hypothétise l’existence d’une 3ème isoforme de la PGH2 Synthase, la COX-3, synthétisant des dérivés impliqués dans la douleur et la fièvre et sujette à l’inhibition via l’acétaminophène (Tylenol). Hypothèse récemment infirmée
Le Thromboxane A2 (voie cyclique) stimule quoi?
L’agrégation plaquettaire, étape essentielle à la formation de caillot sanguin
Caractéristiques de l’aspirine
- Beaucoup de personne prennent quotidiennement de l’aspirine pour ces propriétés anti-thrombotiques, attribuée à l’inhibition de la formation de thromboxane par les plaquettes
- Cet effet dure au-delà de la 1⁄2 vie de l’aspirine car les plaquettes n’ont pas de noyaux et ne peuvent pas synthétiser de novo la COX
La PGH2 Synthase a 2 isoformes (gènes)
COX-1 & COX-2 (Cyclooxygénase 1 & 2)
COX-I
Exprimée constitutivement à bas niveaux dans quasiment tous les tissus
COX-2
- L’expression est finement régulée
- La transcription de COX-2 est stimulé par des facteurs
de croissance, des cytokines et des endotoxines - L’expression de COX-2 peut être augmentée par le cAMP, et dans plusieurs cellules le PGE2 produit par COX-2 peut à son tour faire augmenter le cAMP (rétroaction positive: feed forward)
Rôle de COX-1
Essentiel pour la formation du thromboxane dans les plaquettes, et pour le maintien de l’intégrité de l’épithelium gastrointestinal
Rôle de COX-2
Son niveau d’expression est augmenté dans les maladies inflammatoires comme l’arthrite.
L’inflammation est associé avec la sur-expression de COX-2 & l’augmentation subséquente de prostaglandines.
La plupart des _________ inhibent COX-1 & COX-2.
AINS
Exemples d’inhibiteurs sélectifs de COX-2
Rofécoxib et célécoxib
Rofécoxib (AINS)
Le volume du canal du site actif de COX2 est supérieur à celui de COX1 (inhibe COX-2)
Célécoxib (AINS)
Les COXIBs peuvent pénétrés dans le canal COX2 mais pas dans le canal COX1 (inhibe COX-2)
Les inhibiteurs COX-2
Sont anti-inflammatoire & analgésique, et ont moins d’effet secondaire a/n gastrique associés avec prise chronique d’AINS bloquant les COX-1
Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 ont une tendance à développer des caillots en prenant des AINS est attribué à: (2)
- Diminution de production de prostaglandines anti- thrombotique (PGI2) par cellules endothéliales bordant les vaisseaux sanguins
- Pas d’inhibition de la formation de thromboxanes via COX-1 dans les plaquettes
5-Lipoxygenase (voie linéaire) (2)
- Réside dans les leucocytes (WBC)
- Catalyse la conversion de l’arachidonate en 5-HPETE (5-hydroperoxy-eicosatetraenoic acid)
5-HPETE est converti en quoi?
Leucotriène-A4, qui à son tour peut être converti en leucotriènes divers et variés
Lipoxygenase ont besoin de quoi pour fonctionner?
- Un fer (non-lié à l’hème) du site actif par 3 his
- Arachidonate: se place dans une poche hydrophobe adjacente su site actif
- O2 vient de l’Autre coté
Réaction de lipoxygenase
- Extraction du H de l’arachidonate, avec transfert d’e- vers le fer, réduisant celui-ce de Fe3+ —> Fe2+
- Le radical d’acide gras résultant réagit avec O2 pour former un group hydroxyperoxy
- Le H extrait, & la position du groupe hydroperoxy, varie selon les différentes lipoxygénases (e.g., 5-Lipoxgenase ici montrée, 15-Lipoxygenase, etc.)
Les leucotriènes jouent-ils un rôle dans l’inflammation?
Oui
Les leucotriènes sont produit ou?
Dans les sites d’inflammation dans les vaisseaux sanguins dans le cadre de la pathogénèse de l’athérosclérose
Les leukotriènes sont aussi impliquées ou?
Dans la contraction de bronches anormale observé dans l’asthme
Certains leucotriènes agissent via quoi?
Les G-protein coupled receptors (GPCRs) spécifiques sur la membrane cellulaire
Médications anti-asthmatique inclut… (2)
- Inhibiteurs de la 5-Lipoxygenase, e.g., Zyflo (zileuton)
- Médicaments bloquant l’interactions leucotriène- recepteur (muscles lisses des voies respiratoires)
