2. Biosynthèse et catabolisme des nucléotides Flashcards
Cinq bases des nucléotides
- Cytosine (pyrimidine)
- Uracil (pyrimidine)
- Thymine (pyrimidine)
- Adenine (purine)
- Guanine (purine)
Nucléoside
Sucre + base
Nucléotide
Sucre + base + phosphate
Combien de reactions pour synthetiser une purine?
11
Réaction 1 biosynthèse des purines *
Activation avec ATP du ribose 5-phosphate avec ribose-phosphate pyrophosphokinase (un des produits de la voie des pentoses phosphate) qui devient du PRPP = aussi dans voie de synthèse des pyrimidines
Réaction 2 biosynthèses des purines *
Intégration de l’atome N9 par amidophosphoribosyl transférase avec glutamine et H2O
Réaction 3 biosynthèses des purines
Intégration des atomes C4, C5 et N7 du cycle purique
Réaction 4 biosynthèses des purines
Intégration de l’atome C8
Réaction 5 biosynthèses des purines
Intégration de l’atome N3
Réaction 6 biosynthèses des purines
Fermeture du cycle
Réaction 7 biosynthèses des purines
Intégration de l’atome C6
Réaction 8 biosynthèses des purines
Intégration de l’aspartate
Réaction 9 biosynthèses des purines
Relache de fumarate
Réaction 10 biosynthèses des purines
Intégration de l’atome C2
Réaction 11 biosynthèses des purines *
Fermeture du cycle avec IMP cyclohydrolase donnant IMP
L’IMP se transforme en quoi immédiatement?
AMP et GMP
Quelles enzymes forment l’AMP?
Adénylosuccinate synthétase (GTP dependant) et adénylosuccinate lyase
Quelles enzymes forment l’GMP?
IMP déshydrogénase et GMP synthétase (ATP dépendant)
Qu’est qui inhibe IMP déhydrogénase?
Acide mycophénolique (MPA)
Qu’est ce que MPA?
- Utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes
- MPA forme une liaison covalente (avec atome S de Cys 331) avec IMP deshydrogénase
Principes des médicaments anti-rejet ciblant la voie de biosynthèse des nucléotides (4)
- Les organes greffés sont attaqués par le système immunitaire (lymphocytes T et B)
- Les lymphocytes doivent se multiplier via la division cellulaire (donc réplication de l’ADN).
- Bloquer la synthèse des nucléotides peut donc diminuer la réplications des lymphocytes et donc le rejet de l’organe greffé
- Les autres cellules (autre que B et T) ont des voies de recyclage des purines et peuvent donc échapper
GMP + ATP = GDP + ADP via quelle enzyme?
Via nucléoside monophosphate kinase
GDP + ATP = GTP + ADP via quelle enzyme?
Via nucléoside diphosphate kinase
Régulation de la synthèse des purines
- Ribose-5-phosphate —> PRPP (inhibé par ADP et GDP)
- PRPP —> 5-phosphoribosylamine (inhibé par AMP, ADP, ATP, GMP, GDP et GTP)
- IMP —> adénylosuccinate (inhibé par AMP)
- IMP —> XMP (inhibé GMP et MPA)
- ATP active XMP —> GMP
- GTP active IMP —> adénylosuccinate
Catabolisme des purines – survol
AMP/XMP/GMP/IMP —> Xanthine —> Acide urique —> Allantoine (pas chez les humains)
Qu’est qui inhibe la formation d’acide urique
Allopurinol
Catabolisme des purines (dégradation des purines) — 3 réactions
- Déphosphorylation
- Hydrolyse de liaisons glycosidiques par les purine nucléoside phosphorylase (PNP)
- Désamination par désaminases
Combien d’acide urique est excrété par le rein chez l’humain
70%
Qu’est ce qu’un défault dans l’excrétion de l’acide urique au niveau du rein peut causé?
Une augmentation des niveaux sanguins
Catabolisme des purines — Voies de récupération des purines (3)
- Vu la vitesse de renouvellement importante des acides nucléiques (surtout ARN)
- Une voie de récupération est intéressante (sauve de l’énergie)
- Cela récupère le produit du catabolisme des purines que sont l’adénine, la guanine et l’hypoxanthine
Chez les mammifères les purines sont récupérées par 2 enzymes différentes:
- APRT (adénine phosphoribosyltransférase)
- adénine + PRPP <—> AMP + PPi
- adénine est récupérée en AMP - HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphorybosyl transférase)
- hypoxanthine + PRPP <—> IMP + PPi
- guanine + PRPP <—> GMP + PPi
Caractéristiques syndrome de Lesh-Nyhan (4)
- Par déficit sévère de HGPRT Xq26-q27.2
- Lié à l’X (atteint que les garçons)
- Tableau clinique: spasticité, retard mental, agressivité, automutiation
- Accumulation de PRPP, augmentant la synthèse de novo d’IMP et par contre coup d’acide urique. Résultat: goutte (entre autre)
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions —> UMP —> UTP (par phosphorylation) et CTP (par amination) —> dTTP (par UTP)
Certains mutants de la moisissure du pain (Neurospora crassa) sont incapables de synthétiser des pyrimidines, donc comment font-ils?
Doit trouver dans son milieu de la cytosine et de l’uracile
Ces mutants croissent aussi si on substitue la cytosine et l’uracile par l’acide orotique
Dégradation des pyrimidines - survol
UMP —> uracil —> alanine —> malonyl-CoA —> synthèse des acides gras
Biosynthèse des pyrimidines —Biosynthèse de novo a besoin de … (5)
- 1 glutamine
- 1 aspartate
- Quinone (étape 4)
- Bicarbonate
- ATP
Biosynthèse des pyrimidines (3)
- Seulement les NDP peuvent être converti en dNDP
- Seulement le dUMP peut être converti en dTMP
- Seulement le UTP peut être converti en CTP
Biosynthèse des pyrimidines: conversion de l’UTP en CTP
UTP + glutamine + ATP + H2O (par CTP synthétase) = Glutamate + ADP + Pi + CTP
La dihydro-orotate déshydrogénase
Cible thérapeutique du A77 1726 (métabolite de la léflunomide [Arava], médicament utilisé dans certains cas d’arthrite rhumatoïde (effet immunosupresseur) (inhibe étape 4)
Catabolisme des pyrimidines
Comme pour les purines: 3 étapes —> desamination, déphosphorylations et hydrolyses de liaisons glycosidiques
Formation des désoxyribonucléotides (3)
- Les désoxyribonucléotides sont synthétisés à partir des ribonucléotides par réduction de leur position 2 et NON pas synthèse de novo
- Cette réduction est catalysée par les ribonucléotide réductases (RNR)
- Les RNR (E. coli) sont inhibées par l’hydroxyurée et par la 8-hydroxyquinoline
Origine de la thymine (3)
- Thymine = uracile méthylé
- dUMP dérivé de dUTP par dUTPase
- Méthylation du dUMP
Pourquoi convertir le dUTP en dUMP, puis en dTMP qui doit être rephosphorylé en dTTP (gaspilage d’énergie)?
La cellule doit minimiser la quantité dUTP disponible afin d’éviter l’incorporation dans l’ADN (pas d’UTP dans l’ADN)
Qu’est ce que la triméthroprime?
Un agent antibactérien
Qu’est ce que la FdUMP?
Traitement des cancers
Principe des médicaments anti-cancer ciblant la voie de biosynthèse des nucléotides (4)
- Les cellules cancéreuses sont des cellules avec un indice mitotique élevé (division cellulaire élevée)
- La mitose requière la réplication de l’ADN, donc des nucléotides
- Bloquer la synthèse des nucléotides peut donc diminuer la réplications des cellules cancéreuses
- Évidemment cibler la division cellulaire peut avoir des effets secondaires importants sur les tissus sains du corps (cheveux, peau, cellules immunitaires)
