3. Génétique des hypertensions Flashcards
Quelle est l’association entre la tension artérielle et la mortalité CV?
Dès 115/75mmHg, chaque augmentation de 20mmHg est associée à un doublement du risque de décès CV.
La PA augmente chez tout le monde avec l’âge (liéairement)
La tension artérielle est linéairement et quantitativement liée à la mortalité et la morbidité cardiovasculaire.
Donner les valeurs de tension artérielle:
- Optimale
- Normale
- Normale haute
- HTA stades 1, 2 et 3
- HTA systolique isolée
- HTA disatolique isolées
Quel est le principal facteur de risque cardiovasculaire modifiable?
L’hypertension artérielle (HTA).
C’est le premier facteur de mortalité dans le monde, surpassant le tabac et l’obésité ou le manque d’eau!!!
Combien de personnes souffrent d’hypertension dans le monde?
Plus de 1,5 milliard.
41% des femmes et 51% des hommes ne sont pas diagnostiqués.
V/F: 4 personnes hypertendues sur 5 n’ont pas leur PA normalisée
Vrai
Causes de cet épidémie d’HTA et de la non normalisation de la tension des gens? (5)
- Adhésion thérapeutique
- Intolérance aux médicaments
- Non accès aux soins
- Gradient socio-économique
- «Diabésité»
Quelle est la prévalence de l’hypertension artérielle?
3-12%.
Cela varie selon les populations et les critères de diagnostic.
Quel % de la population adulte mondiale souffre d’HTA?
30 %
Quel % d’HTA chez > 65 ans ?
70%
Définissez l’hypertension artérielle.
≥ 140/90 mmHg ou prise d’un traitement antihypertenseur.
Tueur n°1!!!
C’est le critère utilisé pour diagnostiquer l’HTA.
V/F: Si si on contrôlait efficacement l’HTA (mesures d’hygiène et médicaments), cela sauverait plus de vies que n’importe quelle intervention médicale
Vrai!
Parmis ceux qui sont dx, __% des femmes et __% des hommes reçoivent le traitement dont ils ont besoin. Parmi les individus traité seul __% des femmes et __% des hommes atteignent la cible < 140/90 mmHg.
Parmis ceux qui sont dx, 47% des femmes et 38% des hommes reçoivent le traitement dont ils
ont besoin. Parmi les individus traité seul 23% des femmes et 18% des hommes atteignent
la cible < 140/90 mmHg.
V/F: La pression artérielle est contrôlée chez < 1 homme sur 5, et chez < 1 femme sur 3, présentant une HTA.
Faux:
La pression artérielle est contrôlée chez < 1 homme sur 5, et chez < 1 femme sur 4, présentant une HTA.
Quelles sont les causes de l’hypertension artérielle?
Multiples facteurs, incluant :
* Système nerveux autonome sympathique (SNaS)
* Angiotensine II
* Facteurs cardiaques
* Indurcissement des artérioles
* Style de vie
* Pollution
* Stress
D’autres facteurs comme l’inflammation et le poids de naissance influencent également.
QU’est-ce qui est responsable de l’augmentation de la pression avec l’âge?
L’indurcissement des artèrioles avec l’âge en est responsable
En quoi l’environnement joue-t-il un rôle de l’environnement qui favorisent le développement de l’HTA?
Donner les 10 causes environnementales possibles
- Age, sexe
- Statut socio-économique
- Exposition et gestion du stress (pression)
- Alimentation (sodium, alcool, fructose, drogues)
- Anti-inflammatoires, prednisone, réglisse, anti-dépresseurs, anti-cancer
- Pollution, particules fines, bruits
- Facteurs physiques et chimiques
- Poids de naissance si bas, RCIU
- Poid (linéaire), type d’adiposuté
- Ethnie
- Troubles hypertensifs de la grossesse (transgénérationnel)
- Sommeil, rythme circadien
Sytle de vie (cigarette, sédentarité, alimentation, stress, qualité de vie)
Quels facteurs tendent à faire baisser la tension artérielle (3)
- Potassium
- Café
- Activité physique
Qu’est-ce que l’hypertension primaire?
C’est l’hypertension pour laquelle on ne connaît pas la cause exacte, représentant 90% des cas.
L’impact de la génomique sur l’HTA primaire reste à étudier.
Quelles sont les causes de l’hypertension secondaire?
Incluent :
* Atteintes rénales = n°1 (diabète, HTA, parenchymateuses, polykystose , glomérulonéphrites, reflux urétéral, agénésie, rénovasculaire (sténoses art. Rénale)
* Hyperaldostéronisme primaire
* Cushing (rare)
* Phéochromocytome (rare)
* Coarctation de l’aorte
Autres : coarctation de l’aorte (rare, dysthyroïdie , acromégalie, hyperparathyroïdisme primaire, pré-éclampsie, monogénique)
Sur une courbe de gauss, où sont les maladies monogéniques rares?
Dans les extrêmes de distribution de PA
Milliers de variants génétiques associés à PA et HTA
⚠︎ Les études génétiques ne permettent pas d’expliquer une portion significative de l’héritabilité de la pression artérielle
Quelle est l’héritabilité de la pression artérielle?
30-65%.
L’héritabilité est + élevée pour la pression ambulatoire nocturne
- 15-40% PAS, 15-30% PAD clinique
- 69% PAS et 51% pAD ambulatoire
- Pression ambulatoire nocturne : héritabilité plus élevée : PAS 32-70% et PAD 32-50%
Def héritabilité
Fraction du trait expliquée par les gènes
Si un patient arrive avec une HTA stade 3, donc de 198/118. Le premier truc à faire c’est quoi?
Lui ui donner une double combinaison hypertensive, dans un seul comprimé pour être sûr de ne pas se tromper.
Quel est le lien entre l’hypertension et les jumeaux?
La corrélation pour l’héritabilité de la pression artérielle est plus grande chez les jumeaux monozygotes que dizygotes.
L’hypertension est 4 fois plus fréquente si 2 parents sont hypertendus.
V/F: L’HTA paternelle et maternelle sont fortement et indépendamment associée à une PA plus haute chez l’enfant
Vrai
Il existe des milliers de variants génétqiues associés à la PA et HTA. De plus, les syndrome monogéniques rares représentent les extrêmes de distribution de la PA. Les études génétiques ne permettent aps d’expliquer une portion significative de l’héritabilité de la pression artérielle.
À quoi est due la haute héritabilité de la PA?
C’est du au partage du même environnement ainsi qu’à la susceptibilité génétique
Epigénétique est lien manquant : les gènes et l’environnement interagissent pour réguler et contrôler un phénotype donné
Qu’est-ce que l’hypertension sensible au sodium?
C’est lorsque certaines personnes voient leur pression augmenter avec une consommation accrue de sel.
D’autres restent insensibles à l’augmentation de sodium.
Quelle est l’importance de l’environnement dans l’HTA primaire?
L’environnement interagit avec les gènes via l’épigénétique, influençant la pression artérielle.
La pression artérielle est un phénotype tensionnel polygénique régulé par génétique et l’épigénétique
Le mode de vie peut moduler cette influence épigénétique.
L’influence de l’ épigénétique sur la PA est modulable par quoi?
Par des chgt d’hygienne de vie
Étant donné que “LE” gène de l’HTA primaire (essentielle) n’existe pas, qu’est ce que ça implique sur le TTT de l’HTA?
On ne peut pas traiter l’HTA primaire en se basant sur un seul gène (sauf HTA monogéniques)
Par ailleurs, on est sur que l’environnement intéragit avec les gènes via l’épigénétiques et donc que si on module l’hygiène de vie, on peut moduler cette influence épigénétique et réduire la PA.
Donner un phénotype tensionnel particulier à très haut risque d’HTA
Le phénotype de sensibilité au sodium de la pression artérielle
Conséquences du phénotype de sensibilité au sodium de la pression artérielle
__% des HTA sont «sensibles au sodium»
- ↑↑↑ PA si apports de sodium augmentent
- ↓ ↓ PA si restriction sodique
- Phénotype à haut risque CV
30-50% des HTA sont «sensibles au sodium»
Causes/facteurs favorisants du phénotype de sensibilité au sodium de la pression artérielle (5)
- Obésité
- Origine (Afrique ++)
- Âge
- Dénutrition in utero
- Qqs gènes candidats (transport Na/bicarbonate)
Expliquer le rpincipe d’insensibilité au sodium
Il y a certaines personnes qui voient leurs pression augmenter lorsque leurs consommation de sel augmente tandis que d’autre ont une tension constante malgré une augmentation de la consommation de sodium; on parle alors de personnes insensibles au sel.
Ces personnes là présentent des phénotypes à risque.
Donne 3 exemples d’HTA modulés par l’épigénétique
- Chez les enfants malnutris: ↑ le risque d’HTA et de risques cv → HTA sensible au sel
- Chez l’obèse, les adipocytes vont pouvoir produire de la Leptine et des cytokines, mais également de laldostérone → HTA sensible au sel
- Chez les personnes agées: déficience de klotho, → méthylation aberrante dans les vaisseaux → vasoconstriction périphérique et rénal. → ↓ du flux sanguin rénal et donc de la perte d’eau + ↑ de la résistance périphérique → ↑ de la résistance
Expliquer pourquoi les enfants malnutris risque une HTA sensible au sel (mécanisme)
Malnutrition induit des taux élevés de cortisol → méthylation de l’ADN codant pour les récepteurs à l’angiotensine II → ↑ de la résistance périphérique + ↑ du tonus sympathique ⟹ HTA sensible au sel
V/F: Les SNPs sont des substitution d’un nucléotide qui sont dit “communs” si touchent 1% de la population
Vrai
Donner tous les gènes d’interêt découverts en rapport avec l’HTA (5)
- ACE2: si ↓ → HTA
- AGT (angiotensinogène): vasoconstriction, polymorphisme gain de fonction.
- NOS3 (code NO synthase) polymorphisme → HTA
- ADD1 (⍺-adducin), homéostasie du sodium, effet diurétiques
- ADRB2: récepteur adrénergique β-2 : variabilité PA, effet β-bloquants
Quels sont les SNPs et leur effet sur l’HTA?
Les SNPs (faible taille) ont un effet faible, causant seulement 1mmHg pour la PAS et 0.5 pour la PAD.
De plus, les variants ne sont pas proche des gènes d’HTA monogénique, et ne sont pas codants.
Il est donc très difficile de lier les SNPs à des gènes causals.
Combien de locis associés aux HTA ont été identifiés?
Dans quoi sont ils impliqués?
1500 locis
Impliqués dans des voies de signalisation, ou sur des traitements comme l’IECA, anticalciques, ß-bloquants… (mais pas hyper clair)
Qu’est-ce que l’uromoduline ou protéine de Tamm Horsfall?
C’est la protéine responsable de la formation des cylindres dans l’urine
Où l’uromoduline est elle exprimée?
Elle est exprimée dans le membre ascendant large de l’anse de Henle, ou 25% du Na+ est filtré.
Comment s’appelle le gène codant pour l’uromoduline?
Que permet il?
L’Umod (gène) est le gène qui code pour l’uromoduline.
Il permet de réguler l’acitvitié du NKCC2 qui réabsorbe du Na+ dans le rein.
Quel est le rôle de l’uromoduline dans l’hypertension?
Elle régule l’activité du NKCC2 qui réabsorbe le Na+ dans le rein
Elle régule réabsorption Na+ via TNF-⍺ et NKCC2
= agit en déterminant de la PA (c’est un variant hein)
Un variant Umod peut influencer la pression artérielle chez certains patients.
Que fait le Variant Umod chez l’homme (2)?
- Active NKCC2
- HTA (fonction rénale)
Traitement spécifique: diurétique de l’anse → médecine de précision!
Chez les patients ayant le variant Umod qui active le NKCC2 et agit en déterminant de la PA, quel médocs on utilise? Permet quoi?
L’utilisation des diurétiques de l’anse permettent de baisser leur PA
Que fait le GWAS (Genome-wide association studies)?
- Scan de tout le génome (mios de SNPs)
- Taille échantillon GWAS immense, mais faible pouvoir statistique
- Non fondé sur gènes candidats (non biaisé)
→ pour détecter SNPs prévalents ds HTA vs normotendus
Variants: pas proches des gènes d’HTA monogéniques, et pas codants
Loci découverts par GWAS n’expliquent que ≈2% de l’héritabilité de la PA (missing heritability)
On vous demande de voir un homme de 52 ans, diabétique II, connu pour HTA traitée, avec valeurs de pression 198/118 mmHg.
A. Vos connaissances sur les SNPs vous aident immédiatement à prendre ce patient en charge de façon précise (médecine personnalisée)
B. Vous lui donnez une double combinaison anti-hypertensive, dans un seul comprimé d’emblée,
C. Une pression artérielle aussi élevée! vous cherchez un syndrome d’HTA monogénique
Réponse B
Les formes monogéniques d’HTA aident à comprendre et traiter certains phénotypes d’HTA
Combien de gène monogéniques agissent sur la PA?
~ 30 gènes monogéniques sur la PA
Poursquoi on dit qu’il a une contribution disproportionnée des HTA monogéniques, comparé à GWAS dans découverte de gènes de l’HTA
Car la mutation d’un seul gène a un impact ++ sur PA, indépendamment de facteurs environnementaux
Connaissances génétique HTA : formes rares, mendéliennes d’hyper- et hypotension
La majorité des mutation des formes monogéniques mendéliennes d’hyper- (hypo) tension agissent sur quoi (2)?
- Transporteurs rénaux sodium → importance des reins dans régulation PA
- Voie minéralocorticoïdes (production aldostérone surrénalienne)
Quelles sont les 4 formes familiales d’hyperaldostéronisme primaires autosomales dominantes?
- FH I
- FH II
- FH II
- FH IV (forme pédiatrique)
- Sy neurol (PASNA) (forme pédiatrique)
Expliquer la forme FH I d’hyperaldostéronisme primaires autosomales dominantes
Quand est-ce qu’on le recherche? Comment on le diagnostique?
On la recherche si HTA < 20 ans, ATCD fam. HAP, AVC < 40 ans
Répond à la cortisone
⟹ Gène hybride CYP11B1/B2
HAP = Hyperaldostéronisme primaire
Transmission génétique de FHI?
Autosomique dominant
FH I est caractérisée par quoi? (5)
- Aldostérone plasmatique haute
- Rénine basse
- Hypokaliémie
- Alcalose métaboliqu
- ↑ urines 18-OH et 18-oxo (= métabolites) corticostérone
Si l’aldestérone et la rénine étaient haute, il faudrait penser à quoi?
À l’hypertension rénovasculaire
= sténose de l’artère rénale uni ou bilatérale
Quelle forme de sténose de l’artère rénale (hypertension rénuvasculaire) a un backgroud génétique? Touche qui en particulier?
Fibrodysplasie (plymorphisme)
Surtout chez femmes caucasiennes
Atteintes de plusieurs lits artériels (mais cause 1ère reste l’artériosclérose)
Comment on taite l’hyperaldostéronisme familiale de type 1 (FH I)?
Si on donne des glucocotricoides, on supprime complètement la sécrétion d’aldostérone
Expliquer le problème génétique à l’origine de l’hyperaldostéronisme familiale de type 1 (FH I)
On parle aussi d’hyperaldostéronisme traitable par glucocorticoides
Formation d’un gène chimérique à base de CYP11B2 et CYP11B1.
Ça code pour une protéine avec activité aldostérone synthase exprimée ectopiquement dans la zone fasciculaire dont l’expression est régulée par l’ACTH plutot que l’angiotensine II
Expliquer la forme FH II d’hyperaldostéronisme primaires autosomales dominantes
Quand est-ce qu’on le recherche? Comment on le diagnostique?
On recherche si + de 2 membres de la famille sont atteints
Pour dx, on exclut FH I et FH III car pas de gène causal
Expliquer la forme FH III d’hyperaldostéronisme primaires autosomales dominantes
Quand est-ce qu’on le recherche? Comment on le diagnostique?
Si HAP < 20 ans, hypokaliémie, ATCD fam < 20 ans, hyperplasie surrénalienne des 2 côtés
Pour dx, on exclut gène hybride CYP11B1/ B2 et on cherche la mutation gain fonction gène KCNJ5
= Mutation d’un canal potassique
HAP = Hyperaldostéronisme primaire
Pour quelles Fh n’y a-t-il pas d’indications opératoires?
FH I et FH III
Décrivez le syndrome de Liddle.
Expliquer la mutation
Origine autosomique dominante, induit une hypertension avec hypokaliémie et alcalose métabolique.
Il est causé par des mutations dans le canal ENaC: gain de fonction des ss-unit (⍺), β ou 𝛾 de ENaC
QUe cause la mutation gain de fonction des sous-unit de ENaC dans le syndrome de Liddle?
= ↑ réabsorption sodium causant:
- Hypervolémie → ↓ rénine ↓ aldostérone plasma et U
- Hypokaliémie et alcalose métabolique: ↑ réabsorption Na+ → force pour ↑ sécrétion de K+ et H+
Quelles sont les conséquences d’une augmentation de l’aldostérone?
Augmentation de l’expression des ENaC, réabsorption de sodium, rétention d’eau, hypokaliémie.
Cela peut causer des faiblesses musculaires et des arythmies cardiaques.
Quel TTT pour syndrome de Liddle?
Amiloride, Spironolactone
Aspects moléculaires de syndrome de Liddle: comparer le normal au syndrome
Normal:
- C-terminal cytosolique: site de régulation de ENaC
- PPPXY*: interaction WW avec Nedd4
- Ubiquitination lysine → endocytose ENaC, dégradation par lysosomes
Liddle:
- Perte motif PPPXY des sous- unites β- or γ
- → incapacité ENaC à se lier avec Nedd4
- ↑ demi-vie canaux à la surface
* PPPXY = motif riche en proline (P=proline, X= ac aminé, Y=tyrosine)
Quel est le rôle de l’ubiquitinyler des résidus lysines des extrémités N-terminales ?
Permet l’endocytose des ENaC et leur dégradation dans les lysosomes
Quelle conséquence a la perte de l’extrémité C-terminale des ENaC ?
Absence de recrutement des protéines permettant la dégradation des ENaC
Quelles sont les conséquences d’une augmentation des ENaC dans le corps ?
- ↑ de réabsorption de sodium
- ↓ de sécrétion de potassium
- ↓ de sécrétion d’H+
- Alcalose
Qui est-ce que le syndrome de Liddle touche le plus? Expliquer
Mutation PARTIELLE de ENaC chez ascendants d’Afrique (ou autres ethnies, Sri Lanka, Indiens, métis)
→ hypertensions sévères, sensibles au sel, qui répondent très bien amiloride (et spironolactone)
- Phénotype particulier (Liddle like, aldostérone inappropriée par rapport balance sodique, ou HTA à rénine basse)
- Risque CV 3 fois plus élevé
Signature épigénomique transgénérationnelle
Avec quel canal se fait la réabsorption de Na+ ?
ENaC → canal d’union et canal collecteur
Quel canal est impliqué dans la sécrétion de K+ ?
BK ou ROMK → canal collecteur cellule principale
Quel est le mécanisme de sécrétion de H+ dans le rein ?
H+/K+ ATPase -> canal collecteur cellule intercalaire type A
Quel type d’hyporaldostéronémie est associé à une réabsorption accrue de sodium ?
Hyporaldostéronémie secondaire
Quel est le traitement recommandé pour les patients avec des mutations partielles des ENaC ?
Amiloride
Qu’est-ce que le syndrome de Gordon ?
Forme monogénique d’hypertension, autosomique dominant
Touche le tube distal
Quelles mutations sont impliquées dans le syndrome de Gordon ?
Entraîne quoi?
- Kinases WNK4 (perte)
- WNK1 (gain)
- CUL3, KLHL3 (gain)
→ Gain fonction NCC (codé par SLC12A3)
Quel est l’effet du gain de fonction de NCC dans le syndrome de Gordon ?
Augmentation de la réabsorption de sodium dans le tubule distal
Quelles sont les conséquences de l’hypervolémie (↑ réabsorption Na tube distal) dans le syndrome de Gordon (6)?
- Hypertension
- SRAA ↓
- Hyperkaliémie
- Acidose métabolique
- Hypercalciurie
Quel traitement est utilisé pour le syndrome de Gordon ?
Thiazide
Qu’est-ce que l’AME ?
Anomalie ou absence de 11-ß-hydroxystéroïde déshydrogénase
Dans quel syndrome on a une mutation (anomalie ou bascence) de l’AME?
Expliquer + transmission
Syndrome d’excès apparent de minéralocorticoides
= Forme monogénique d’hypertension, autosomique récessif (mutation rare)
Cortisol uniraire augmenté
Quel est le rôle de 11 β-HSD2 ?
Convertit le cortisol actif en cortisone inactive sur le site de liaison de l’aldostérone
Quelles sont les conséquences de la persistance du cortisol dans le corps ?
- Hypokaliémie
- Alcalose métabolique
- Activité rénine et aldostérone abaissées
- Patients peu masculinisés
Cortisol uniraire augmenté
L’augmentation du cortisol conduit à une augmentation de l’activité minéralocorticoïde due à son affinité plus élevée sur le récepteur MC que l’aldostérone
Quel est le ratio anormal observé chez les patients avec excess de minéralocorticoïdes ?
Ratio cortisol/cortisone urinaire anormal
Le gène de l’HTA essentielle existe-t-il ?
Non, il n’existe pas
Qu’est-ce que la ‘missing heritability’ en lien avec l’HTA ?
Faible portion d’héritabilité expliquée, suggère un mécanisme inconnu
Quel type d’étude a amélioré la compréhension des mécanismes régulatoires du sodium ?
GWAS (SNPs)
Les scores génétiques composites ont quelle utilité ?
Utilité limitée au niveau individuel
Car détermination génétique de l’HTA et de complications en partie éclipsée par un mode de vie sain
Quel est un écueil dans l’étude de l’HTA ?
Contribution interaction gène-environnement sous-estimée
Comment est décrite la théorie des phénotypes hétérogènes de l’HTA ?
Théorie mosaïque de l’HTA
Quels sydrôme existent sous des formes partielles?
- Liddle: mutations partielles ENaC chez ascendants Afrique → TT: Réduction apport sodiques, amiloride
- Gordon: mutations partielles (hétérozygotes) altérant NCC, avec gain de fonction, qui donnent des phénotypes hypertendus → TT: thiazides (corrigent l’HTA et l’hyperkaliémie)
- Bartter et Gitelman: mutations partielles (hétérozygotes) sur transporteurs du sodium qui donnent des phénotypes _hypo_tendus, protecteurs de l’HTA
Quel médoc fait l’inhibition harmacologique de NKCC2?
Les diurétiques de l’anse efficace pour ↓ PA chez hypertendus homozygotes pour des variants de UMOD
En quoi coniste le syndrome de Gitelmann?
Mutation gène SLC12A3 codant pour NCC → perte fonction
= Mime effet thiazide:
- ↑ flux distal NaCl
- perte Na+
- hypovolémie
AUSSI Hyperaldostéronisme secondaire: aldo et rénine plasma élevées
Quelle compensation a lieu lors d’un syndrome de Giltemann?
Quelles conséquences (4)?
- Stimulation compensatoire ENaC pour conserver Na+
↑ sécrétion K+ → Hypokaliémie
↑ sécrétion H+ → Alcalose métabolique - Hypocalciurie:↑ réabsorption passive Ca++ TP (couplée avec ↑ NaCl compensatoire sur contraction volume cellulaire)
- Atrophie TD: TRPM6 réprimé: Hypermagnésiurie et hypomagnésémie
Quelles sont les types de mutations dans le syndrome de Bartter? QUelle partie du néphron est touchée?
Mutations inhibitrices de gènes qui régulent la réabsorption de Na+ anse ascendante large et TCD
Touche anse asc. Henlé et TCD
Donner 4 mutations possibles à l’origine du syndrôme de Bertter
- Classique: NKCC2 (types 1 et 2, variants SLC12A1)
- ROMK (types 1 et 2, variants KCNJ1)
- ClC-Kb TCD (types 3 et 5, CLCNKB)
- Barttin (type 4 régule canal Cl)
En italique = pas à apprendre
Les sydrômes de Gitelmann et de Bertter miment respectivement quels médocs?
Gitelamnn: mime effet des thazides
Bartter: mime effet des diurétiques de l’anse
Que se passe-t-il lors du syndrome de Bartter?
↓ réabsorption NaCl , perte sodium; Hypotension
ET Contraction volumique: ↑ rénine et aldo plasma
= entraîne:
* Stimulation compensatoire ENaC
* Polyurie-polydipsie
* Hypokaliémie
* Alcalose métabolique
* Hypercalciurie (néphrocalcinose, ostéopénie)
* Hypermagnésiurie
