3. Causas de la variación genética en los humanos

Question 1

Recombinación (definición)

Answer 1

Proceso en el que dos cromosomas homólogos intercambian información genética durante la meiosis de eucariotas

Question 2

Quiasma (definición)

Answer 2

Punto de intercambio durante la recombinación

Question 3

SPO11 (definición)

Answer 3

Enzima encargada de romper la doble hebra en células gametogénicas

Question 4

Estructura Holliday

Answer 4

Estructura en forma de cruz que se forma durante el proceso de recombinación genética, cuando dos moléculas de DNA de doble hebra se separan en cuatro hebras para intercambiar segmentos de información genética

Question 5

En la reparación del DNA, (no / sí) se requiere que haya crossing over.

Answer 5

No

Question 6

El proceso principal en la variación en la secuencia de DNA es:

Answer 6

La replicación del DNA

Question 7

Cuál es la tasa de mutación final en los humanos?

Answer 7

3x10^17 mutaciones somáticas / vida

40-60 mutaciones de novo por generación

Question 8

Por qué la mayoría (80%) de las mutaciones de novo son de origen paterno?

Answer 8

Los ovarios sufren aproximadamente 30 divisiones celulares en total.
Los espermatozoides 35 antes de la pubertad, y posteriormente 23 por año.

Como las mutaciones se fijan durante las divisiones de las células germinales, y las células del padre se dividen más, tendrán más mutaciones.

Question 9

Tipos de daños al DNA

Answer 9

Intrínsecos: modificaciones espontáneas; mismatches, inserciones, deleciones, roturas de hebras

Agentes químicos exógenos o endógenos: provocan modificaciones de bases, roturas de hebras, aductos de DNA

Radiaciones (UV o ionizante): provocan dímeros de pirimidina, modificaciones de bases

Question 10

Tipos de errores que resultan en “mismatch” de bases:

Answer 10

Deaminación espontánea de C –> T
Deslizamiento de hebras durante la replicación –> expansión / contracción de STRs
Errores de la polimerasa
Formación de heterodúplex durante la recombinación homóloga (lo más común)

Question 11

Mecanismo de MMR (mismatch repair)

Answer 11

Mismatch reconocido por MSH2/MSH6
Dímero MSH2/MSH6 recluta MLH1/PMS2 y forman un tetrámero
MSH6 recluta PCNA, que induce la actividad endonucleasa de MLH1/PMS2 que provoca una mella a un lado del daño a reparar
Se crea una mella al otro lado del complejo y se elimina el trozo de DNA que contiene el daño
La DNA polimerasa delta sintetiza un nuevo trozo de DNA y rellena el hueco
DNA ligasa se encarga de reparar las mellas

Question 12

Mecanismo alternativo de MMR con Exo 1

Answer 12

Exo 1 reconoce una mella pre-existente (por MLH1/PMS2?)
Exo 1 digiere la hebra dañada
Polimerasa delta arregla la mella y la ligasa junta la hebra

Question 13

Qué ocurre si el sistema MMR falla?

Answer 13

Se producen más mutaciones y tenemos expansiones de microsatélites, lo cual lleva a enfermedad

Question 14

Base molecular del síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no poliposo - HNPCC)

Answer 14

Mutaciones en un alelo de una proteína del mecanismo MMR

Question 15

Microsatellite instability (MSI) (definición)

Answer 15

Situación en la que el tamaño de los microsatélites puede aumentar (más común) o disminuirse
Común en tumores

Question 16

Cómo se diagnostica el el HNPCC?

Answer 16

Análisis de la estabilidad de microsatélites cerca del promotor del oncogen o el gen supresor de tumor

Question 17

Fenómeno de anticipación en enfermedades de expansión trinucleotídica CAG

Answer 17

Las expansiones son cada vez más largas según las generaciones continúan
Se transmite por la línea paterna, no materna

Question 18

Enfermedades de expasión de trinucleótidos CAG (definición)

Answer 18

Enfermedades de ganancia de función causadas caundo se generan más de 40 repeticiones de CAG (glutamina) en la región codificante de genes

Question 19

Primer mecanismo de la enfermedad de Huntington

Answer 19

Mutación en el gen H causa repeticiones CAG, dando lugar a una proteína aberrante con conformación distinta a la normal, provocando que se agregue formando fibras

Question 20

Segundo mecanismo de la enfermedad de Huntington

Answer 20

La proteína Huntingtina aberrante (cola polyQ demasiado larga) atrae al complejo que estaba unido al promotor, interfiriendo con la expresión de genes importantes para la supervivencia de neuronas

Question 21

Enfermedad de la autofagia por expansión de trinucleótidos CAG

Answer 21

Expansión afecta a la ataxina 3, encargada de desubiquitinar a Beclina 1 (tiene función en la autofagia). Esto causa que se degrade mucho la Beclina 1, y que haya menor autofagia, causando citotoxicidad

Question 22

Enfermedades de expansión de trinucleótidos no-CAG (diferencias con las CAG)

Answer 22

Las mutaciones no causan enfermedad, causan un estadio previo
Las expansiones no están en la región codificante
La expansión no se da durante la replicación

Question 23

Trinucleótido expandido en la enfermedad del X frágil

Answer 23

CGG en el UTR 5’

Question 24

Trinucleótido expandido en la distrofia miotónica DM1

Answer 24

CTG en el UTR 3’

Question 25

Mecanismo del BER

Answer 25

1. Glicosilasa específica del tipo de nucleotido elimina la base mal emparejada
2. Endonucleasa APE1 crea una mella en el sitio donde se ha eliminado la base
3. DNA polimerasa beta introduce la base correcta
4. DNA ligasa 3 repara la mella

Question 26

Desmetilación pasiva

Answer 26

Por replicación del DNA se generan dos hebras nuevas desmetiladas

Question 27

Desmetilación activa

Answer 27

No existe enzima que elimine la metilación de la 5-metilcitosina
La TET oxida la citosina para que se convierta en un nt anormal que active la BER, la cual introduce una C desmetilada

Question 28

Mecanismo del NER

Answer 28

1. DDB y XPC reconocen distorsiones en el DNA
2. XPA se une a DDB y XPC
3. Este complejo atrae al complejo XPB / XPD / TFIIH
4. TFIIH abre la doble hélice con su actividad helicasa
5. RPA se une a la hebra inferior del DNA
6. Endonucleasas XPF y XPG cortan a ambos lados de la hebra dañada
7. Todo el complejo se va, dejando el DNA roto y separado
8. Polimerasas epsilon y delta reparan la secuencia y la DNA ligasa 1 repara la mella

Question 29

Transcription couple repair (TCR) (definición)

Answer 29

Tipo de NER que se produce durante la transcripción de un gen en la que la RNA polimerasa II es la que reconoce el daño

Question 30

Base molecular del Xeroderma Pigmentosum

Answer 30

Fallo en las proteínas XPG –> fallo del NER

Question 31

Base molecular del síndrome de Cockayne

Answer 31

Fallo del transcription coupled response

Question 32

Causas de la aparición de double stranded breaks (DSB)

Answer 32

Agentes externos (radiación)
Causas endógenoas
Procesos especiales (procesos de recombinación en la célula)

Question 33

ATM (definición)

Answer 33

La primera molécula que reconoce el DSB y detiene el ciclo celular para que se pueda dar la reparación del DNA

Question 34

Mecanismos de reparación de DSB

Answer 34

Non-homologous end-joining (NHEJ): antes de la fase S del ciclo celular
Homologous recombination repair (HRR): después de la fase S del ciclo celular

Question 35

Mecanismo del NHEJ

Answer 35

1. Dímero KU80/KU70 se une a los extremos del DSB
2. Se une DNAPKcs al dímero KU80/KU70
3. Se recluta la proteína artemisa, que procesa y digiere los extremos del DSB para que puedan ser ligados
4. Complejo XRCC4/DNA ligasa 4 se une y sella los extremos
5. DNA reparado, pero se han eliminado nts (problema si en CDS)

Question 36

Mecanismo de HRR

Answer 36

1. Los extremos 5’ del DSB son procesados y se crean 3’ overhangs por complejo RAD50
2. La cromatina entera se abre, y la hebra rota entra por el lado 3’ en el cromosoma entero
3. La DNA polimerasa alarga las hebras utilizando la complementaria como molde
4. Formación y resolución de las estructuras de Holliday