208, 293 : Polynucleaires neutrophiles (Physiologie, Polynucleoses, Neutropenies Et Agranulocytose médicamenteuse) Flashcards
Morphologie du PNN :
V/F : Le PNN contient deux types de granulations.
VRAI
Morphologie du PNN :
- Noyau dense post mitotique
- Ensemble d’organes vitaux classiques, peu abondants
- Granules primaires = azurophiles (peroxydases et autres enzymes)
- Granules spécifiques = neutrophiles (enzymes protéolytiques, phosphatages alcalines)
Anomalies morphologiques des PNN (4)
Familiales et bénignes :
- Anomalie de Pelger Huet (hyposegmentation)
- Anomalie de Undritz (hypersegmentation)
- Anomalie de May-Hegglin (inclusions basophiles = corps de Döhle)
Pathologique : Maladie de Chediak (granulations géantes)
Propriétés remarquables du PNN (5)
- Mobilité : capable de mouvements amoeboides conduisant à la diapédèse
- Chimiotactisme : mise en mouvement selon le gradient de concentration des fractions activées de C3,C5,C6 et C7, et des granules d’autres PNN apres degranulation
- Phagocytose : Inclusion de corps étrangers (++ si opsonisés ou recouverts d’Ac) dans des vacuoles intracytoplasmiques
- Bactericide : Action du peroxyde d’oxygène, de la myeloperoxydase, de l’iode, du brome et du chlore produits par le PNN => Lyse intra vacuolaire de la paroi de la bactérie + relargage dans le MEC (rôle dans l’inflammation)
- Bacteriolyse : Digestion du contenu de la vacuole par les hydrolases lysosomales du PNN
Anomalies fonctionnelles des PNN (8)
Liées a des médicaments :
- Corticoïdes : Perturbations de la mobilité => Favorise les infections
- Salicylés et AINS : Stabilisation de la membrane des lysosomes
Anomalies du chimiotactisme :
- Maladies congénitales
- Diabète
- Éthylisme chronique
Anomalies de la phagocytose :
- Déficit majeur en gammaglobulines
- Déficit en complément
Anomalie de la bactericidie :
Surtout la Granulomatose chronique familiale liée a l’X, avec défaut de production de peroxyde d’oxygène (infections sévères, ADP, HMG, SMG, lésions osseuse et pulmonaires)
D’où vient le pus ?
Correspond aux PNN morts, apres leur degranulation (= destruction de bactéries).
Granulopoiese :
V/F : Les granulations azurophiles sont les premières à être formées au cours de la granulopoiese.
VRAI : Elles marquent le début de la différenciation, Et sont présentes des Le stade de myéloblaste. Les granulations spécifiques dites neutrophiles apparaissent lorsque ces premières ne sont plus synthétisées, au stade de myélocyte.
Rappel : Hemoblaste > Myéloblaste > Promyelocyte > Myélocyte > Metamyelocyte (ne se divise plus) > Polynucléaire (maturation atteinte en 4-5 jours dans la moelle avant mise en circulation)
Proportion des cellules granuleuses sur un myélogramme normal
50 à 70% des cellules médullaires !
Durée moyenne de la granulopoiese
10 jours
Stockage des PNN (3 zones)
- Réserves médullaires (maturation dans la MO, mobilisables meme prématurément si besoin)
- Secteur circulant du sang (Le seul à être évalué par l’hemogramme)
- Secteur marginé du sang (PNN collés aux parois vasculaires, mobilisables dans la circulation ou vers les tissus au besoin)
Réponses physiologiques à un besoin accru en PNN et manifestations paracliniques (2)
- Mobilisation précoce des PNN en cours de maturation dans la MO = Myélémie (metamyelocytes et myélocytes circulants)
- Accélération de la différenciation neutrophile sous l’action du GM-CSF et du G-CSF (plus spécifique) = Aspect d’hyperplasie granuleuse à la BOM
Norme définissant la polynucléose neutrophile
Nb de PNN circulants > 7 x 10^9 /L
10^9/L = G/L
Étiologies des Polynucleoses neutrophiles
Quelles sont les 5 causes de polynucleoses neutrophiles dites “physiologiques” ?
cf point 4
Étiologies des Polynucleoses neutrophiles
1) Causes infectieuses et inflammatoires :
- Infection bactérienne localisée ou généralisée, aiguë évidente ou chronique cachée
- Maladies inflammatoires (PR, Still)
- Réactions allergies aiguës
- Nécroses tissulaires (IdM, Pancréatite)
- Cancers évolués, Maladie de Hodgkin
2) Causes toxiques ou médicamenteuses :
- Tabagisme (cause fréquente)
- Corticoïdes
- Lithium
- Facteurs de croissance (G-CSF)
- Benzol
- Irradiation (au début)
- Intoxication alcoolique aiguë
3) Causes vasculaires :
- Hémorragies aigues
- Hyperhemolyses aiguës
4) Polynucleoses physiologiques :
- Nouveau né
- Grossesse (derniers mois)
- Menstruations
- Exercice violent, stress
- Post chirurgie
5) Diagnostics d’elimination :
- Révélateur d’un syndrome myeloproliferatif debutant (leucémie myéloïde chronique, thrombocytelue essentielle, Maladie de Vaquez, splenomegalie myéloïde)
- Polynucleose constitutionnelle (exceptionnel)
V/F : Le tabagisme entraîne une polynucleose neutrophile sans gravité
FAUX : Le tabagisme entraîne une polynucleose chronique modérée, responsable de complications vasculaires ! Elle est toutefois réversible en quelques semaines à l’arrêt de l’intoxication.
V/F : Face à une polynucleose neutrophile il faut rechercher d’emblée un syndrome myeloproliferatif débutant en raison de sa sévérité.
FAUX : Rechercher d'abord : - une origine réactionnelle (infection, inflammation) - une explication physiologique - une cause toxique ou médicamenteuse
Puis, par élimination, un sd myeloproliferatif debutant
Normes définissant la neutropenie, la neutropenie sévère et l’agranulocytose
Neutropenie =
Nb de PNN circulants < 1.7 x 10^9 /L
Neutropenie sévère =
Nb de PNN circulants < 0.8 x 10^9 /L
Agranulocytose =
Nb de PNN circulants < 0.2 x 10^9 /L
V/F : Le pourcentage des polynucléaires à l’hémogramme est un bon indicateur de neutropenie.
FAUX : Cette donnée n’a AUCUN intérêt diagnostique. Seul le taux de PNN circulants importe.
Exemple : Chez l’enfant, ce pourcentage est “normalement bas” en raison d’une hyperlymphocytose physiologique.
Étiologies des neutropenies
V/F : En cas d’insuffisance médullaire globale on retrouve une neutropenie associée à une thrombocytopenie et une anémie hypochrome regenerative.
FAUX : Anémie normochrome aregenerative
Étiologies des neutropenies
1) Neutropenies centrales (insuffisance de production médullaire)
- Insuffisance médullaire globale (thrombocytopenie et anémie normochrome aregenerative associées) : Lymphome, leucémie aiguë, métastase médullaire, carence vitaminique B9/B12, myelodysplasie
- Reaction immunoallergique
- Agranulocytose post chimiothérapie
- Causes rares (toxicité notamment benzène et pesticides, destruction auto immune élective des granuleux, Maladie de Kostmann récessive)
2) Neutropenies immunes
- Causes bactériennes ou parasitaires (typhoïde, brucellose, septicémies, paludisme, kala azar)
- Infections virales (hépatite virale, rougeole, grippe, VIH)
- Neutropenie allo immune du nouveau né, transitoire
- Neutropenie auto immune (isolée ou dans le cadre d’un LED, d’un Sd de Sjogren, ou d’une PR = Sd de Felty)
- Syndrome des grands lymphocytes à grains (LGL)
3) Neutropenies par hypersplenisme (associées à une thrombocytopenie modérée)
4) Neutropenies asymptomatiques bénignes :
- Neutropenie chronique idiopathique ou Neutropenie mineure (femme ++), souvent par Trouble de répartition (secteur marginé +++)
- Constitutionnelle, chez les sujets d’ascendance africaine subsaharienne
5) Neutropenies cycliques :
- Anomalie constitutionnelle de régulation
- Prise cyclique d’un médicament
Indications du myélogramme face à une neutropenie (4)
D’emblée si :
- sévère / profonde, ou agranulocytose
- anomalies des autres lignées
- prise de médicament suspect (++ si pris depuis <3 mois ou AMM récente)
Sinon, seulement si :
- autres causes éliminées (notamment infections, LES, Sjogren, rhumatisme inflammatoire dont Sd de Felty, excès de LGL)
- aggravation de la neutropenie en quelques jours
Étiologies des agranulocytoses pures (5)
- Agranulocytose aiguë immunoallergique
- Agranulocytose toxique
- Sd de Felty et clones T NK Et LGL
- Agranulocytose constitutionnelle
- Neutropenie chronique idiopathique sévère
Bilan indiqué face à une myelemie hors contexte physiologique (nouveau né, grossesse)
- Bilan inflammatoire +/- infectieux
- Myélogramme
- Recherche de la mutation JAK2 sur sang périphérique
- Autres selon l’anamnese et l’examen physique
Orientation diagnostique devant une myelemie (7)
Myelemie = Presence anormale dans le sang de myéloblastes, promyelocytes, myélocytes, metamyelocytes
1) Myelemie primitive
- Syndromes myeloproliferatifs : Leucémie myéloïde chronique, Splenomegalie myéloïde, Thrombocytelue essentielle, Maladie de Vaquez)
- Leucémie aiguë myéloïde (blocage de maturation avec excès de myéloblastes)
- Leucémie myelomonocytaire chronique
2) Myelemie réactionnelle
- Infection sévère
- Regeneration médullaire : Post agranalulocytose, Post administration de facteurs de croissance
- Syndrome inflammatoire
- Envahissement médullaire
Définition de l’agranulocytose médicamenteuse
- Leuconeutropenie profonde <0.5 G/L
- Généralement isolée
- Par destruction des précurseurs médullaires granulocytaires
- Secondaire a une prise médicamenteuse
Cas à part : Neutropenies obligatoires post chimiothérapie anticancéreuse
Médicaments responsables d’agranulocytose médicamenteuses
- Par definition, tout médicament pris depuis <3 mois et tout médicament ayant une AMM récente
Mais aussi, frequemment en cause :
- Antalgiques : Amidopyrine, Noramidopyrine
- Antibiotiques : Sulfamides (Bactrim) , Chloramphenicol
- AINS : Phenylbutazone
- ATS : Carbimazole (Neomercazole)
- Anti ag plaque taire : Ticlopidine
- Sels d’or
- D penicillamine
Manifestations cliniques de l’agranulocytose médicamenteuse
- Parfois asymptomatique (découverte fortuite sur hémogramme de surveillance)
- Sd infectieux possible : Fièvre, Angine ulceronécrotique, Pneumopathie, Cellulite périnéale, Infection sévère…
- Peu de signes d’infection à l’examen physique et radiologique car pas de PNN = pas de pus, moins d’inflammation !
- Absence de syndrome tumoral associé (diagnostic différentiel)
- Rechercher signes de choc septique et tout foyer infectieux
Quelles sont les deux méthodes pour déterminer l’imputabilité d’un médicament face à une agranulocytose ?
1) Méthode intrinsèque : chronologie et sémiologie
2) Methode extrinsèque : données de la littérature et pharmacovigilance
Bilan paraclinique indiqué face à une suspicion d’agranulocytose medicamenteuse fébrile (5)
- Hémogramme : PNN bas, autres lignées non atteintes
- Myélogramme : atteinte élective de la lignée granuleuse (soir par absence de précurseurs, soir par pseudo blocage de maturation au stade promyelocytaire), absence de corps d’Auer (LAM3), absence de cellule maligne
Et si fièvre :
- Hémocultures
- ECBU
- RX thorax
- Et selon clinique : coprocultures, prélèvements de gorge…
Arguments en faveur d’une agranulocytose médicamenteuse de type immuno allergique (5)
Immuno allergique VS Toxique :
Physiopath :
Fixation médicament / anticorps sur le PNN VS Toxicité directe du médicament
Chronologie :
Sensibilité antérieure au médicament ou traitement depuis > 8j VS pas de sensibilité antérieure et réaction rapide
Dose :
Indépendant de la dose VS effet dose dépendant
Cinétique :
Installation brutale VS progressive
Littérature :
Exemples : Noramidopyrine donne plutôt une réaction AI VS phenothiazine plutôt toxique
Taux de mortalité associé aux agranulocytoses médicamenteuses
5%
=> Pour les autres, guérison en 1-2 semaines
CAT devant une fièvre avec agranulocytose
= Suspicion d’agranulocytose médicamenteuse !
- Hospitalisation et pose d’une VVP
- Prendre d’urgence des précautions d’asepsie (personnel et visiteurs) : isolement et hygiène stricte
- Supprimer tout médicament suspect et tous les médicaments non indispensables
- Proscrire toute injection IM
- Surveillance rapprochée (clinique + biologie)
- CI à VIE du médicament soupçonné, éducation du patient
- Déclaration au centre de pharmacovigilance
Si fièvre authentifiée (>38.5 ou 2x >38 à 1h d’intervalle), hypothermie, signes de choc ou frissons :
- Prélèvements bactériologiques
- Antibiothérapie bactericide a large spectre IV : généralement Tazocilline + aminoside. Si porte d’entrée cutanée, ajouter vancomycine.
En l’absence de sd infectieux : Pas d’ATB.
