1C3 HC week 11 Flashcards
hypothalamus-hypofyse schildklier as
- hypothalamus geeft TRH af, wat de hypofyse stimuleert tot afgifte van TSH
- TSH stimuleert de schildklier tot afgifte van schildklierhormonen (vnl T4, beetje T3)
- T4 wordt in de hypothalamus en hypofyse lokaal omgezet in T3 en geeft daar negatieve feedback
- T3 heeft effect op de doelweefsels
normaalwaarden TSH
0.4-4.3 mU/L
normaalwaarden FT4:
11-25 pmol/L
primaire hyperthyreoïdie
TSH verlaagd, FT4 verhoogd
primaire hypothyreoïdie
TSH verhoogd, FT4 verlaagd
waarom TSH gevoeligere parameter voor schildklierfunctie dan FT4?
TSH varieert 10-voudig binnen normaalwaarden bij FT4 2-voudig. TSH is dus zeer gevoelig in kleine veranderingen van schildklierhormoonwerking.
schildklierhormoonsynthese
- opname jodium uit bloedbaan in de thyrocyt door NIS
- jodide komt in colloïd terecht, waarin zich Tg bevindt
- TPO zorgt voor jodering en koppeling, hierbij is waterstofperoxide nodig (wordt geleverd door DUOX)
- TPO katalyseert als eerst het positief maken van jodium, vervolgens zorgt het voor een reactie tussen het positieve jodium met een tyrosine reside waardoor MIT ontstaat
- MIT wordt gejodeerd tot DIT
- TPO zorgt voor koppeling van 2 DIT’s tot thyroxine (T4), hierbij komt DHA vrij
- T4 zit gebonden aan Tg
- Tg komt via endocytose in de thyrocyt terecht in de vorm van vesicles
- enzymen in de vesicles breken Tg af tot afzonderlijke aminozuren, waarbij T4 MIT en DIT vrijkomen
- het MIT en DIT worden door DEHAL gedejodeerd zodat het jodium opnieuw gebruikt kan worden
- T4 komt vrui uit de blaasjes, wordt voor een klein deel door D1,2 omgezet in T3 (dejodering), maar komt grotendeels in de vorm van T4 terecht via MCT8
NIS/natrium-jodide symporter
eiwit dat verantwoordelijk is voor de opname van jodide in de thyrocyt
* co-transport I- met s Na+
* indirect ATP afhankelijk (Na/K-ATPase)
* gestimuleerd door TSH
* geremd door hoog [I-]
* competitors/liganden: CIO4-, TcO4-
schildklierhormoon in de circulatie
- T3: 99.7% gebonden, 0.03% FT3
- T4: 99.7% gebonden, 0.03% FT4
- serumeiwitten waaraan schildklierhormoon bindt: TBG, albumine, TTR
TSH en signaaltransductie
- TSH-receptor is een GPCR
- TSH bindt aan TSH-R en zorgt aan de ene kant voor schildklierhormoon synthese en aan de andere kant voor groei en proliferatie van schildkliercellen
metabolisme T4
- T4: 2 jodiumatomen aan buitenring, 2 jodiumatomen aan binnenring
- T3: dejodering buitenring
- reverse T3: dejodering binnenring
- T2: ontstaat na verdere dejodering van T3 en reverse T3
dejodases
enzymen betrokken bij dejodering van schildklierhormoon, bevatten het aminozuur selenocysteïne (U), dit amonizuur bevat selenium.
* D1: onder normale condities activatie, maar kan ook voor inactivatie zorgen. functies zijn plasma T3 productie en rT3 klaring
* D2: alleen activatie. functie is lokale T3 productie
* D3: alleen inactivatie. functies zijn T3 en T4 inactivatie, rT3 productie
Allan-Herndon-Dudley syndroom/AHDS
- mutatie in MCT8 (schildklierhormoon transporter), wordt ook wel MCT8-deficiëntie genoemd
- MCT8-mutaties leiden tot inactivatie van schildkliertransport door MCT8
- MCT8-gen op X-chromosoom, dus vnl. mannelijke patiËnten
klinisch beeld Allan-Herndon-Dudley syndroom/AHDS
- neurologisch: centraly hypotonie, niet/beperkt hoofd omhoog houden, distale hypotonie, spastische quadriplegie, niet kunnen zitten/staan/lopen
- ernstig beperkte cognitieve ontwikkeling, geen spraakontwikkeling
- MRI hersenen: vertraagde myelinering
- lichamelijk: gereduceerde lengte, zeer laag gewicht, verminderde spiermassa, tachycardie
patiënten met Allan-Herndon-Dudley syndroom/AHDS
Hebben zowel hyper- als hypothyreoïdie verschijnselen: hypo in hersenen, hyper in periferie
* in hersenen MCT8 vrijwel enige schildklierhormoon transporter, in perifere weefsels andere transporters aanwezig die functie MCT8 kunnen overnemen
oorsprong lymfocyten
- T-lymfocyten: thymus
- B-lymfocyten: beenmerg
componenten tolerantie
- centrale tolerantie: alle lymfocyten die potentieel lichaamseigen componenten gaan herkennen worden verwijderd (apoptose)
- perifere tolerantie: controle door regulatoire T-lymfocyten/Treg -> lymfocyten gericht op lichaamseigen componenten worden niet geactiveerd
auto-immuunziekte
afweersysteem richt zich tegen het eigen lichaam
* systemische auto-immuunziekte: alle weefsels in hele lichaam kunnen aangedaan zijn
* orgaanspecifieke auto-immuunziekte: m.n. één orgaan is aangedaan
Hashimoto’s thyreoïditis
hele schildklier gaat eraan waardoor klinische symptomen van hypothyreoïdie ontstaan.
* kan zich aan het begin ook uiten als hyperthyreoïdie omdat als reactie op de schade heel veel schildklierhormoon vrij komt, uiteindelijk kan de schildklier geen hormoon meer maken en krijg je de kenmerkende hypothyreoïdie
pathofysiologie Hashimoto
- cytotoxische CD8+ T-cellen veroorzaken direct schade aan schildklierepitheel
- CD4+ T-cellen produceren cytokines waardoor de macrofagen geactiveerd worden en schildklierepitheel beschadigd wordt
- auto-antistoffen tegen TPO binden aan thyrocyten, deze antistoffen worden herkend door natural killer-cellen waardoor schidlklierepitheelcellen vernietigd worden (antistof afhankelijk cellulaire cytotoxie)
pathologie Hashimoto
- forse infiltratie T- en B-lymfocyten en andere immuuncellen in schildklier
- veel schildklierschade, ook met fibrose
- lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten (Tg)
diagnostiek Hashimoto
TPO Ab en Tg Ab in correlatie met hoeveelheid weefselschade
* TSH verhoogd, FT4 & FT3 verlaagd
* TPO Ab: hoog bij 95% pt
* Tg Ab: 50-60% pt
* TSH-R Ab: 6% pt
Ziekte van Graves
klinische symptomen a.g.v. hyperthyreoïdie
* lijkt syndroom te zijn dat bestaat uit hyperthyreoïdie, struma, ophthalmopathie en dermopathie
pathofysiologie Graves
auto-antistoggen binden aan TSH-receptor (TSH-R Ab), waardoor de productie van schildklierhormoon gestimuleerd wordt
pathologie Graves
- minimale infiltratie T-lymfocyten in schildklier
- beperkte schildklierschade
- lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten (TSH-R)
diagnostiek Graves
- TSH verlaagd, FT4 en FT3 verhoogd
- TPO Ab: 45-80% pt
- Tg Ab 12-30% pt
- TSH-R Ab: 95-100% pt
Graves ophthalmopathie
kenmerkt zich door oedeem, exophtalmus, ontsteking, corneale ulceraties en blindheid
* 25-50% pt met Graves
* vaker bij vrouwen, mannen vaak ernstiger beloop
* roken verhoogt kans 7-8x
pathofysiologie graves ophthalmopathie
- fibroblasten in zachte weefsels rond ogen brengen TSH-R tot expressie
- cellen raken geactiveert door stimulerende TSH-R Ab: ze gaan delen, differentiëten, ontstekingsstoffen produceren, hyaluran en collageen produceren
- 2 extreme vormen: volumetoename orbitaalvet of oogspieren, samen met compressie n. opticus leidend tot visusverlies
behandeling Graves ophthalmopathie
- goed controleren hyperthyreoïdie
- mild: afwachtend beleid, evt selenium supplementatie
- matig-ernstig: corticosteroïden, rehabilatieve chirurgie
- visusbedreigend: hoge dosis corticosteroïden, operatieve decompressie n. opticus
- overig: iv immunoglobulines, cyclosporine, octreotide, biologicals, anti-B-cellen, orbitale radiotherapie
risicofactoren omgeving auro-immuun schildklierziekten
- voedselinname van jodium: groter aantal jodium residuen in Tg-molecuul, waardoor deze meer immunogeen wordt en beter herkenbaar is voor T-lymfocyten
- roken: verhoogt kans Graves, remt kans Hashimoto
- infectie: hepC, Epstein-Barr virus, Parvovirus, SARS-CoV-2/COVID 19
- stressvolle levensgebeurtenissen
foetale-neonatale Graves
- maternaal IgG tijdens 3e trimester via placenta naar kind, TSH-R Ab zijn IgG antistoffen, dit leidt tot foetale-neonatale Graves
- foetale hyperthyreoïdie (ontwikkelt pas in 3e trim): ca 1-5% vrouwen met Graves, in ca 20% van de gevallen intra-uteriene vruchtdood
- klinische tekenen: tachycardie, rusteloosheid, tachypneu, struma, groeiachterstand, intra-uteriene groeiretardatie, vroeggeboorte, overgeven, diarree
- remisse: meestal binnen 3-12 weken na geboorte (dan afbraak maternaal IgG)
- behandeling noodzakelijk: schildklierremmende medicatie, evt. bètablokkers
genetica Graves en Hashimoto
- HLA-DR3: graves
- CTLA-4: graves, hashimoto
- CD40: graves
- PTPN22: graves, hashimoto
- Tg: graves, hashimoto
- TSH-R: graves
dagelijkse behoefte jodium
150 ug, tijdens zwangerschap 200-250 ug
effect jodiumdeficiëntie op schildklierhormoon
- eerste fase: jodium tekort -> NIS gaat harder werken en TSH-stimulatie -> struma
- tweede fase: jodium tekort -> schildklier gaat preferentieel T3 produceren (t.k.v. T4) -> T4 afhankelijke organen krijgen minder T4
symptomen hypothyreoïdie
- koude intolerantie
- moeheid en zwakte
- dyspnoe d’effort
- gewichtstoename
- cognitieve achteruitgang
- depressieve klachten
- geheugenstoornissen
- droge huid
- heesheid
- spierpijn en tintelingen
- obstipatie
klinische tekenen hypothyreoïdie
- periorbitaal oedeem
- vertraagde achillespees reflex
- dikke tong
- bradycardie
- pleuravocht of pericardvocht
- ascites
- spierzwakte
- myxoedeem (non-pitting)
secundaire hypothyreoïdie
FT4 verlaagd, TSH normaal
oorzaken secundaire hypothyreoïdie
- hypofysaire/geïsoleerde hypothyreoïdie
- Sheehan’s syndroom
- hypofyseadenoom
- suprasellaire oorzaken
behandeling hypothyreoïdie
levothyroxine ong 1.7 ug/kg/dag
* dosis aanpassen na ong 6 weken, varen op TSH
schildklierfysiologie zwangerschap
- tijdens zwangerschap verhoogde behoefte, foetale schildklier pas aan einde 1e trimester, hCG stimuleert maternale schildklier
- pt met hypothyreoïdie zwanger: ophogen levothyroxine met 20-50%, tot halverwege zwangerschap elke 4 wk controle, daarna elke 6 wk
- na bevalling: terug naar oorspronkelijke dosis, controle na 6 wk
thyreotoxicose
teveel aan schildklierhormoon in circulatie en weefsels
hyperthyreoïdie
thyreotoxicose a.g.v. overmatige schildklierhormoonproductie
klinisch beeld thyreotoxicose
- vermoeidheid
- warmte intolerantie, overmatig transpireren
- warme, vochtige huid
- gewichtsverlies
- snelle, onregelmatige pols
- dyspnoe d’effort
- snelle darmpassage
- nervositeit
- tremor van vingers
behandeling Graves
- thyreostatica (block & replace, titratie). NB bij koorts: check leuko’s
- eventueel bètablokkers
- radioactief jodium (I-131)
- thyreoïdectomie
diagnostiek hyperthyreoïdie
- TSH en Ft4
- TSH-R Ab
- 123-I scintigrafie
123-I scintigrafie
- warm: normaal, Graves
- geen opname: thyreoïditis
- gemixt: multinodulair struma
- hete nodus: autonome toxische nodus
beloop thyreoïditis
- thyreotoxische fase
- euthyreote fase
- hypothyreote fase
- herstel euthyreoïdie
etiologie thyreoïditis
viraal, postpartum
postpartum thyreoïditis
- incidentie: ong 5% (kans recidief bij 2e zwangerschap 70%)
- meestal <3 mnd postpartum (tot 12 mnd)
- DD: Graves
- 10-20% permanente hypothyreoïdie
behandeling thyreoïditis
- thyreotoxische fase (mild): expectatief, bètablokker, check TSH elke 6 weken
- hypothyreote fase: overweeg levothyroxine bij symptomen of TSH >10 mU/L, afbouwen na 6-12 mnd, jaarlijkse TSH-check
effect schildklierhormoon cardiovasculaire hemodynamiek
- stijging: weefsel thermogenese, Na-resorptie, bloedvolume, cardiale inotropie (slagkracht) en chronotropie (frequentie), HMV
- verlaging: vasculaire weerstand, effectief arterieel bloedvolume
effect schildklierhormoon cardiale genexpressie
stijging: RYR, SERCA< NCX, MHCa
daling: MHCb
effect schildklierhormoon skeletspier
warmteproductie door futile cycles (begin en eindtoestand gelijk, kost energie, levert warmte op)
* stimulatie Na/K cycling (Na/K-ATPase)
* stimulatie Ca cycling (Ca-ATPase)
effect schildklierhormoon bruin vet
aanmaak UCP1
effect schildklierhormoon bot
stimuleert botontwikkeling en botgroei, is belangrijk voor botdichtheid
* hypothyreoïdie: vertraagde botgroei, verhoogde botdichtheid
* hyperthyreoïdie: versnelde botgroei, verlaagde botdichtheid
effect schildklierhormoon hersenen
stimuleert vorming van neuronen en groei van dendrieten
* transport T4 en T3 naar hersenen door MCT8
* Oatp1c1 neemt T4 op in atrocyten, D2 zet T4 om in T3
* T3 kan ook direct via bloed-hersenbarrière in hersenen komen
effect schildklierhormoon hypofyse
binding aan TRbèta2-receptor, waardoor minder van het TSH-gen afgeschreven wordt m.a.g. minder TSH-afgifte
autosomale dominante tumorsyndromen schildklier
MEN2
* MEN2a: medullair schildklier carcinoom, feochromocytoom, hyperparathyreoïdie o.b.v. multiple gland disease
* MEN2b: medullair schildklier carcinoom, feochromocytoom, marfanoïde habitus, mucocutane neurinomen
vervolgonderzoek schildkliernodus
- TSH: indien normaal echo (met FNA), indien verlaagd TSH-R Ab
- indien TSH-R Ab negatief: 123-I scintigrafie
schildkliercarcinomen
- papillair carcinoom
- folliculair carcinoom
- medullair carcinoom
- anaplastisch carcinoom
papillair carcinoom
- 10-jaars overleving >95%
- meest voorkomend schildkliercarcinoom
- microscopie: Orphan Annie’s eye nuclei (ground-glass), psammoon lichaampjes (kalklichaampjes), geen follikkels meer maar papillen
- BRAF-mutaties, RET-mutaties
follicullair carcinoom
- 10-jaars overleving >90%
- komt vaker voor bij jodiumdeficiëntie
- onderscheid met folliculair adenoom berust op kapseldoorbraak en vaso-invasie
- mutaties in RAS< PI3K/AKT pathway, pax8-ppar-γ translocatie (HR-receptor)
medullair carcinoom
- 10-jaars overleving 65%
- ontstaat uit C-cellen
- produceert calcitonine
- vormt 5% van schildkliercarcinomen
- 25% erfelijk
anaplastisch carcinoom
- overleving 0.5-1 jaar
- zeer snel groeiende tumor, met necrose en veel atypie, hoge mitose index
- geen duidelijk herkenbaar celtype meer, geen follikelepitheel meer herkenbaar
- vaak mutaties in P54
