1C3 HC week 10 Flashcards
celcommunicatie door hormonen
- endocriene communicatie: hormoon bereikt via de bloedbaan de doelwitcellen
- paracriene communicatie: hormoon bereikt via de interstitiële vloeistof tussen cellen de doelwitcellen
- autocriene communicatie: hormoon uit een bepaalde cel bindt aan receptor op deze cel zelf
hormonen uit hypofysevoorkwab
TSH, ACTH, FSH, LH, GH, prolactine, endorfines
hormonen uit hypofyseachterkwab
ADH/vasopressine, oxytocine
communicatie hypothalamus en hypofyse
via uitlopers van neuronen: ofwel lange uitlopers die uitkomen in hypofyseachterkwab en daar hormonen afgeven, ofwel korte uitloperd die uitkomen in de bloedbaan en daar hormonen afgeven die de hypofysevoorkwab bereiken
hypothalamus-hypofyse bijnier as
- hypothalamus maakt CRH en vasopressine, wat de hypofysevoorkwab stimuleert om ACTH te maken
- ACTH stimuleert in de bijnier de productie van cortisol en bijnierandrogenen
- cortisol en bijnierandrogenen hebben een negatieve feedback op de hypothalamus en hypofyse
hypothalamus-hypofyse schildklier as
- hypothalamus maakt TRH, wat in de hypofysevoorkwab de productie van TSH stimuleert
- TSH stimuleert de schidlklier om T4 te maken
- T4 kan in de organen omgezet worden in T3 en geeft negatieve feedback op de hypothalamus en hypofyse
hypothalamus-hypofyse groeihormoon as
- in de hypothalamus worden somatostatine en GHRH gemaakt
- somatostatine remt de hypofysevoorkwab, GHRH stimuleert de hypofysevoorkwab
- o.i.v. somatostatine en GHRH maakt de hypofysevoorkwab GH
- GH stimuleert in de lever de productie van IGF-1
- IGF-1 geeft negatieve feedback op hypothalamus en hypofyse
- Ghreline (maag) kan direct de afgifte van GHRH en GH stimuleren
hypothalamus-hypofyse gonaden as
- hypothalamus produceert GnRH, wat in de hypofysevoorkwab de afgifte van LH en FHS stimuleert
- LH stimuleert in ovaria de vorming van het gele lichaam en stimuleert in testes de testosteronproductie
- FSH stimuleert oestradiolproductie
- LH en FSH geven negatieve terugkoppeling op hypothalamus en hypofyse
prolactine-dopamine
- dopamine onderdrukt constant de prolactineproductie
- als het lichaam meer prolactine nodig heeft, zal de dopamineafgifte door de hypothalamus onderdrukt worden zodat de hypofysevoorkwab prolactine kan produceren
- tegelijkertijd geeft hypofyseachterkwam oxytocine af
hormoonproductie bijnier
- medulla: adrenaline
- (cortex) zona glomerulosa: aldosteron
- (cortex) zona fasciculata: cortisol
- (cortex) zona reticularis: DHEA/androsteendion (voorloper testosteron) m.a.w. androgenen
werking CRH
CRP bindt aan CRH-receptor (GPCR), adenylyl cyclase wordt geactiveerd waardoor ATP wordt omgezet in cAMP. Hierdoor wordt proteïne kinase A geactiveerd, openen Ca-kanalen en stijgt de intracellulaire Ca-concentratie. Verhoogd intracellulair Ca en cAMP is een signaal voor de cel om ACTH af te geven.
werking ACTH
ACTH bereikt via de bloedbaan de ACTH-receptor/Melanocortine-2 receptor (GPCR), dit leidt tot activatie van adenylyl cyclase, stimulatie van cAMP=productie en activatie van PKA. In de bijnierschorscellen ook activatie CYP450 en verschillende enzymen voor productie androgenen en cortisol.
cortisol
- glucocorticoïd
- remming eiwitsynthese in weefsels
- stimulering gebruik van vetzuren als energiebrok en verlaging glucoseverbruik
- stimulweing gluconeogenese en verhoging bloedsuikerspiegel
metabole effecten cortisol vet
daling insulinegevoeligheid, daling verestering vetzuren, stijging lipolyse, stijging glucosespiegel
metabole effecten cortisol lever
daling insulinegevoeligheid, stijging glycogenolyse, stijging gluconeogenese, stijging glucosespiegel
metabole effecten cortisol skeletspier
daling insulinegevoeligheid, daling eiwitsynthese, stijging eiwitafbraak, stijging glucosespiegel
productie aldosteron
afhankelijk van RAAS, niet van cortisol
aldosteron
zorgt ervoor dat je natrium vasthoudt en kalium uitscheidt, wat leidt tot een toename van circulerend volume, extracellulaire vloeistof en bloeddruk
potentie cortisol en aldosteron
cortisol heeft een grotere potentie dan aldosteron en moet daarom snel onactief gemaakt worden
11bèta-HSD2
zet cortisol in de nier om in cortison (inactieve vorm) om onbedoelde mineralocorticoïde effecten te voorkomen
catecholamine synthese
In de bijnier medulla (merg) vindt de productie van adrenaline en noradrenaline plaats in chromaffine cellen. Het aminozuur tyrosine/L-tyrosine wordt via een aantal stappen door TH omgezet in L-dopa, wat omgezet wordt in dopamine. Dopamine wordt opgenomen in de granulae en omgezet in noradrenaline dat weer omgezet wordt in adrenaline.
Cushing sydroom
- ACTH-afhankelijk: hypofyseadenoom (Ziekte van Cushing), ectopische ACTH productie
- ACTH-onafhankelijk: bijnier adenoom, bilaterale bijnier hyperplasie, bijnier carcinoom
klinische kenmerken Cushing
centrale adipositas, plethorisch gelaat, glucose intolerantie, spierzwakte, hypertensie, psychopathologie, hematomen, hirsutisme, oligo/amennorie, abdominale striae, oedeem, osteoporose
wanneer screenen voor Cushing
- aanwezigheid meerdere en progressieve symptomen
- ongebruikelijke symptomen in relatie tot leeftijd
- therapieresistente DM en/of HT
- patiënten met bijnierincidentaloom
- kinderen met groeiretardatie
screeningstesten Cushing
- cortisol in 24-u urine
- 1 mg dexamethason suppressie test: cut-off waarde 50 nmol/L (1.8 ugr/dL)
- midderlanchts speeksel cortisol concentratie
klinische kenmerken pseudo-Cushing
- BMI >30 kg/m2
- vollemaansgezicht
- hypertensie
- verhoogde urine cortisol secretie
- verstoorde dexamathasom suppressietest
differentiëren tussen Cushing en pseudo-Cushing
middernacht speeksel cortisol concentratie: bij psuedo-Cushing lager dan bij Cushing
vervolgstap diagnostiek Cushing
onderscheid ACTH-afhankelijk/onafhankelijk (serum ACTH: verhoogd = ACTH-afhankelijk, verlaagd = ACTH-onafhankelijk).
Bij ACTH-afhankelijk onderscheid tussen hypofysaire en ectopische oorzaak d.m.v. MRI hoofd/hypofyse.
Bij ACTH-onafhankelijk CT van bijnieren.
Bilaterase sinus petrosus inferior sampling (BSPIS)
- bij hypofyselaesis <6mm of niet zichtbaar hypofyseadenoom
- ACTH afgifte wordt ter plekke gemeten
behandeling ziekte van Cushing
- transsfenoïdale adenomectomie (eerste keus): 60-90% kans op succes, 25% kans op recidief
- tweede transsfenoïdale operate: lagere kans op remissie, wel risico op hypopituitarisme
- radiotherapie: remissie bij ong. 60-80%, duurt lang, vaak hypopituitarisme
- bilaterale bijnierextirpatie: gelijk curatief, levenslange bluco-en mineralocorticoïd substitutie
- medicamenteus
ligging bijnieren
retroperitoneaal
embryologie bijnieren
- medulla: neural crest
- cortex: mesoderm
histologie bijnierschors
- zona glomerulosa (5-10%): produceert aldosteron
- zona fasciculata (70%): lange bundels van sponsachtige cellen (ceel vetbundeltjes in cytoplasma) die cortisol produceren
- zona reticularis (20%): kleinere cellen en minder vetdruppels, produceren androgenen en oestrogenen
histologie bijniermerg
netjes van basofiele/chromaffiene cellen (HE-kleuring) omgeven door sustentaculaire cellen (S100-kleuring)
hyperplasie
vergroting van ene orgaan o.b.v. toename van het aantal cellen
hypertrofie
vergroting o.b.v. toename van de celgrootte
neoplasie
autonome groei, niet meer terugkoppelbaar/gevoelig voor feedbacksignalen, geen mogelijkheid tot regressie. (tumor in de klinische praktijk). O.b.v. klinisch gedrag spreken van ben benigne en maligne
anaplasie
volledig verlies van orde en regelmaat
pathologie hyperaldosteronisme
- op biopt zijn spironolacton bodies te zien
- bilaterale idiopathische hyperplasie: schorsadenoom, soms carcinoom
pathologie viriliserend syndroom (overproductie geslachtshormonen)
bilateraal hyperplasie 10-15x zo zwaar, cortex vaak bruin, carcinoom meer waarschijnlijk dan adenoom
oorzaken bijnierinsufficiëntie
- acuut: Waterhouse-Friderischsen syndroom (bilaterale bijnierbloeding bij kinderen met sepsis), plots stoppen met langdurig corticosteroïdgebruik
- chronisch: ziekte van Addison, auto-immuun adrenalitis, infecties (tuberculose, HIV), metastasen
vuistregels onderscheid adenoom vs carcinoom
- gewicht: adenoom <50 gr, carcinoom >100 gr
- grootte: adenoom <5 cm, carcinoom >5-6 cm
- classificatie systeem o.b.v. histologische kenmerken (Weiss): mate van kernatypie, diffusie groeiwijze, necrose, aantal mitosen, vaso-invasie, kapseldoorbraak
- enige definitieve criterium voor maligniteit is metastasen of invasie in aangrenzende organan
feochromocytoom
- catecholamine-producerende tumor uit bijniermerg, ontstaat uit chromaffiene cellen, leidt tot overproductie (nor)adrenaline en dopamine
- meestal benigne, 10-15% maligne
- circa 30% ergelijke aanleg: MEN type 2, NF1, VHL, familiair paraganglioom syndroom (SDHB/SDHC/SDHD)
prevalentie feochromocytoom
0.05-2% van hypertensieve patiënten. Vnl in de bijnier bij pt >60 jr, vnl extra-adrenaal bij pt <20 jr
symptomatologie feochromocytoom
hypertensie, hoofdpijn, transpireren, palpitaties, bleekheid, tremor, angst, buikpijn, gewichtsverlies, flushing
diagnostiek feochromocytoom
- geen punctie!
- plasma: (nor)metanefrine, (nor)adrenaline heeft korte halfwaardetijd
- urine: (nor)metanefrine
- CT of MRI bijnieren
- 123I-MIBG scan**
therapie feochromocytoom
- medicamenteus: alfablokkers, Ca-antagonisten, eventueel nitraten. Medicatie wordt een week voor OK gestart
- adrenalectomie: curatief, medicamenteuze voorbehandeling noodzakelijk i.v.m. risico hoge bloeddruk pieken tijdens OK
domeinen GPCR
- hormoonbinding: extracelluair deel, zorgt voor affiniteit en specificiteit van de hormoonbinding
- transmembraan: 7 transmembraan domeinen (3 extracellulaire loops, 3 intracellulaire loops)
- transductie: geeft het signaal door, bestaat uit intracellulaire loop-staarts samen met intracellulaire loops
werkingsmechanisme GPCR
- alfa-subunit splits na activatie van bètagamma-subunit en geeft het signaal door
- GDP laat los van alfa-subunit en wordt vervangen door GTP (nu is alfa-subunit geactiveerd)
- activatie second messengerd: adenylyl cyclase wordt geactiveerd, omzetting ATP in cAMP, cAMP bindt aan PKA en activeert dit, PKA gaat naar de kern en zorgt ervoor dat transcriptie plaatsvindt
alfa-subunits
- alfa-i: inhibitie
- alfa-s: stimulatie
- alfa-q
- alfa-12
In inactieve stand in de alfa-subunit gebonden aan GDP. De alfa-subunit heeft hydrolyse activiteit, waardoor GTP o.i.v. GTPase weer GDP wordt doorda het een fosfaat afstaat en de alfa-subunit dus weer inactief wordt.
PKA/proteïne kinase A
- bestaat uit 2 regulatoire subunits: hier bindt cAMP aan, 2 cAMP per subunit
- en 2 catalystische subunits: zorgen ervoor dat andere eiwitten in de cel gefosforyleerd worden
Gs eiwit
- stimuleert adenylyl cyclase
- stijging cAMP
- PKA
Gi eiwit
- remming adenylyl cyclase
- daling cAMP
- PKA
Gq
- fosfolipase C (PLC)
- stijging calcium en DAG
- PKC
G12/13
- RhoGEF
- Rho actief
- rock
signaaltransductie route ACTH
- ACTH
- MC2-receptor
- activatie Gc
- activatie adenylyl cyclase
- toename cAMP
- activatie PKA
- fosforylering en genregulatie
- cortisol
signaaltransductie route TSH
- TSH
- TSH-receptor
- activatie Gc
- activatie adenylyl cyclase
- toename cAMP
- activatie PKA
- fosforylering en genregulatie
- T4
TRH signalering
- TRH
- GPCR
- activatie Galfa-q
- activatie fosfolipase C
- stijging IP3
- calcium komt vrij in cel
- activatie PKC
agonist GPCR
bindt met hoge affiniteit aan receptor, induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
co-repressors
- interactie met onbezette factor
- versterken van de repressor functie van de receptor
- intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
- dissociatie van de receptor na binding hormoon
partiële agonist GPCR
bindt met variabele affiniteit aan receptor, induceert signaaltransductie met variabele effectiviteit
inverse agonist GPCR
bindt bij voorkeur aan receptor met inactieve conformatie, remt basale of constitutieve activiteit van receptor
antagonist GPCR
bindt aan receptor, induceert geen signaaltransductie, competitie met endogene ligand
co-activatoren
- interactie met ligand-gebonden receptor
- versterken activatorfunctie van de receptor
- intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren
- dissociatie van receptor na dissociatie van het hormoon
antagonist kernreceptor
geen effect op transcriptie, blokkeert effect van agonist door competitieve binding, conformatie verandering van receptor ten gunste van co-repressor binding
agonist kernreceptor
activatie transcriptie, confomatie verandering van de receptor ten gunste van co-activator binding
inverse agonist kernreceptor
remt basale of constituitieve activiteit van kernreceptor
selectieve receptor modulators kernreceptor
agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels, conformatieverandering van receptor is een balans tussen agonisme en antagonisme (richting balans is afhankelijk van concentratie co-activatoren en co-repressors).
primaire bijnierschorsinsufficiëntie/ziekte van Addison
probleem ligt in bijnieren, dDe bijnier is atrofisch geworden wat leidt tot een afname van de cortisolproductie en dus een afname in de negatieve feedback. Er treedt een toename op van CRH en ACTH productie in een poging om de bijnieren meer cortisol te laten maken.
klinische verschijnselen ziekte van Addison
gewichtsverlies, hyperpigmentatie, hypotensie, orthostatische hypotensie, zouthonger, vitiligo, moeheid, spierzwakte, anorexie, psychische klachten, misselijkheid en braken, buikpijn
laboratorium bij pt met Addison
- hyponatriëmie en hyperkaliëmie (te verklaren door aldosteron tekort)
- hypercalciëmie: vaak mild, komt niet vaak voor
- hypoglycemie: door tekort aan cortisol
- anemie
- eosinofilie, lymfocytose
- hoog ACTH, laag cortisol
diagnostiek ziekte van Addison
- cortisolwaarde ‘s ochtends meten
- SynACTH-test: iv/intramusculaire toediening ACTH, in gezonde situatie zal de bijnier als respons cortisol aanmaken, bij ziekte van Addison geen normale cortisol respons. Normale respons: basale/gestimuleerde waarde >525 nmol/L of stijging cortisol >190 nmol/L
therapie ziekte van Addison
- equivalent 15-30 mg hydrocortison per dag verdeeld in 2 à 3 doses
- 9alfa-fludrocortison: 0.1 mg 1dd (dosis aan te passen op grond van bloeddroek, natrium en kalium)
- vrouwen: DHEA 50 mg per dag
klinische verschijnselen secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
gewichtsverlies, moeheid, spierzwakte, anorexie, psychische klachten, misselijkheid en braken, buikpijn
secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
oorzaak ligt in hypofyse. Er is een afname van ACTH productie wat uiteindelijk leidt tot atrofie van de bijnier en afname van de cortisol productie. Hierdoor ontstaat een toename van CRH productie
oorzaken secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- hypofysepathologie
- hoofd trauma
- geïsoleerde ACTH deficiëntie
- onttrekken van corticosteroïden na langdurig gebruik
diagnostiek secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- metopirontest (voorkeur): metopiron remt de laatste stap in cortisolproductie, door toediening van metopiron zal 11-desoxycortisol zich ophopen, grenswaarde is 200 nmol/L
- insuline tolerantietest: toediening insuline om hypoglycemie te veroorzaken, indien respons op insuline onvoldoende: bijnierschorsinsufficiëntie
therapie secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- equivalent 15-30 mg hydrocortison per dag verdeeld in 2 à 3 doses
- vrouwen: DHEA 50 mg per dag
glucocorticoïd stress schema
bij medische ingrepen en ernstige ziekte (dus in tijden van fysieke stress)
* kleine chirurgische ingrepen: 50 mg/dag
* grote chirurgische ingrepen: 75-150 mg.dag
* critical illness: 200-300 mg/dag
acute complicaties corticosteroïd therapie
ontregeling (subklinische) DM, vochtretentie, ulcus/gastritis, psychose
chronische complicaties corticosteroïd therapie
obesitas, huid/spieratrogiem hirsutisme, hemorrhagische diathese, menstruatiestoornissen, oedeem, depressie, hypertensie, DM, osteopenie, osteoporose, glaucoom, cataract
oorzaken hypertensie
- primair/essentieel (oorzaak onbekend): 90%
- renovasculaire: 9%
- endocrien: primair hyperaldosteronisme 0.4%, syndroom van Cushing 0.3%, feochromocytoom 0.2%
RAAS
- angiotensinogeen wordt in de nier door renine omgezet in angiotensine I
- angiotensine 1 wordt door ACE omgezet in angiotensine 2
- angiotensine 2 is een sterke vasoconstrictor en stimuleert de afgifte van aldosteron
- afgifte van aldosteron leidt tot natrium retentie en excretie van kalium (en water)
effect aldosteron in de nier
- aldosteron bindt aan mineralocorticoïd receptor
- natriumretentie en kaliumexcretie
- natriumretentie leidt tot toename ECV, toename HMV, stijging bloeddruk waardoor hoeveelheid renine weer daalt
- toegenomen kaliumexcretie leidt tot hypokaliëmie en metabole alkalose
kliniek primair hyperaldosteronisme
hypertensie, hypokaliëmie (niet altijd, vaak laag-normaal), verhoogd plasma aldosteron, onderdrukt plasma renine
oorzaken primair hyperaldosteronisme
- bilaterale bijnierhyperplasie
- (eenzijdig) aldosteron producerend adenoom
- glucocorticoïd suppressible hyperaldosteronisme
- angiotensine 2 gevoelig adenoom
- familiair hyperaldosteronisme
- aldosteron producerend carcinoom
- ectopische aldosteron productie
wanneer screenen voor primair hyperaldosteronisme?
- hypertensie en hypokaliëmie (spontaan of door diuretica, onverklaard)
- ernstige hypertensie (syst >160 mmHg en/of dia >100 mmHg)
- behandeling met 3 of meer antihypertensiva
- hypertensie op jonge leeftijd
- bijnierincidentaloom
- hypertensieve familieleden van pt met PHA
diagnostiek PHA
- eerste screening: plasma aldosteron/renine ratio. renine + aldosteron verhoogd: secundair hyperaldosteronisme. renine laag, aldosteron hoog: primair hyperaldosteronisme. renine + aldosteron laag: congenitale adrenale hyperplasie, Cushing, excessief gebruik drop/zoethout
- bevestiging d.m.v. zoutbelastingstest, 24-uur urine (kalium >30 mmol/24u, aldosteron >10 ug/24u, 18-hydroxycortisol), rust-inspanningstest, Captopril test
- beeldvorming: CT of MRI bijnieren
- bilaterale bijniervene sampling
therapie PHA
- chirurgisch: adrenalectomie. Resulteert in normokaliëmie, maar 50% behoudt hypertensie
- medicamenteus: MR antagonist (spironolactone, eplerenon), diureticum (amiloride, thiazide-diureticum)
