1C2 HC week 7 Flashcards
regulatie lichaamsgewicht
Lipostat/energie-thermostaat in hypothalamus heeft een setpoint voor het lichaamsgewicht. Bij dreiging om aan te komen zorgt de lipostat ervoor dat het energieverbruik omhoog gaat, bij dreiging om af te vallen zorgt de lipostat ervoor dat het energieverbruik daalt en de eetlust verhoogd wordt.
afferente signalen die eetlust verlagen en energieverbruik verhogen
- GI: glucagon, CCK, glucagon-like peptides, bombesin peptides
- endocrien: adrenaline
- vetweefsel: leptine
- perifere zenuwstelsel: noradrenaline
- centraal zenuwstelsel: dopamine, serotonine, CCK
afferente signalen die eetlust verhogen en energieverbruik verlagen
- GI: opioïden, neurotensine, GH-releasing factor, somatostatine
- endocrien: adrenaline, androgenen, glucocorticoïden, insuline, progesteron
- perifeer zenuwstelsel: noradrenaline
- centraal zenuwstelsel: galanine, opioïden, GR-releasing factor, somatostatine
Lipostat bij obesitas
Bij obesitas is het setpoint van de Lipostat verkeerd (te hoog) afgesteld. Als gevolg hiervan treedt chronisch een kleine positieve vershcuiving n de energieopslag op die een overmatige opslag van vet veroorzakt. De abnormale status wordt op een gegeven moment ‘normaal’, waardoor een reset van het setpoint optreedt en het setpoint op een hoger ‘normaalgewicht’ wordt ingesteld.
metabolisme bij obesitas
energieverdeling is gelijk, maar totale stofwisseling is hoger dan bij normaal persoon
oorzaken obesitas epidemie
- beweging: we bewegen veel minder
- voeding: gemiddelde calorie-intake is toegenomen, voedsel is bewerkt, gezond voedsel is duurder dan ongezonde voeding
- omgevingsfactoren: minder vraag naar fysieke arbeid door elektrische apparaten
- erfelijke aanleg: speelt zeker een rol, maar omgevingsfactoren zijn de trigger
criteria succesvolle obesitas therapie
- niet verder aankomen
- gewichtsverlies van minimaal 5-10%
- gewichtsverlies zou langdurig moeten zijn
therapeutische opties obesitas
- dieet: op veilige manier 3-10 kg afvallen in 1 jaar, meer is mogelijk maar komt meestal snel terug
- lichaamsbeweging: zeker 4 kg afvallen in 1 jaar i.c.m. gezond dieet. Alleen bewegen veel minder effectief dan i.c.m. dieet
- farmacotherapie
- bariatrische chirurgie
farmacotherapie bij obesitas
- remmers energie-intake (onderdrukken hongergevoel)
- stimulatoren energieverbruik
- stimulatoren vetmetabolisme
- remmers van vetopname uit voedsel
bariatrische chirurgie bij obesitas
- indicaties zijn BMI >40 of BMI >35 i.c.m. morbiditeit
- restrictieve procedures: verkleinen maaginhoud, resulteren in 10-15 kg minder gewichtsverlies omdat mensen in staat zijn het bandje open te rekken, op lange termijn niet heel effectied, vaak herhaling procedure nodig
- malabsorptie procedures: maaginhoud verkleinen + veroorzaken malabsorptie in de darm (Roux-en-Y bypass), kan leiden tot 50-75% gewichtsverlies, veel complicaties
functies cholesterol
- bouwsteen celmembraan
- voorloper gal
- voorloper steroïdhormonen
- voorloper vitamine D
cholesterolsynthese
- begint met acetyl-CoA en acetoacetyl-CoA
- veel stappen, kost veel energie
- HMG-CoA reductase is het sleutelenzym in de pathway van cholesterolsynthese (snelheidsbepalende stap)
- statines grijpen aan op HMG-CoA reductase (remmend)
triglyceriden
1 glycerol met 3 vetzuren
* verzadigd: geen dubbele binding in vetzuurstaarten
* onverzadigd: 1 of meer dubbele bindingen in vetzuurstaarten
lipoproteïnen
- kern: neutrale lipiden (bv triglyceriden, cholesterol-esters)
- schil: cholesterol en fosfolipiden met daarop apolipoproteïnen
indeling lipoproteïnen
- chylomicron: veel triglyceriden en lipiden, weinig eiwit, lage dichtheid
- chylomicron remnant: restant
- VLDL: grote deeltjes met lage dichtheid, weinig eiwit
- LDL, relatief meer eiwit en minder lipiden
- Lp(a): variant van LDL, lijkt erg op plasminogeen, zeer athrogeen, plakt makkelijk aan vaatwand
- HDL: klein deelte met hoge dichtheid
functie apolipoproteïnen
- ligand voor receptoren
- beïnvloeding van binding van andere apo’s aan receptoren
- co-factoren voor enzymen
indeling Apo’s
- Apo A1
- Apo A2
- Apo B100
- Apo B48
- Apo C1
- Apo C2
- Apo C3
- Apo E
Apo A1
HDL, chylomicronen
* sturctuureiwit voor HDL, activator voor LCAT
Apo A2
HDL
* structuureiwit voor HDL, activator hepatisch lipase
Apo B100
VLDL, IDL, LDL, Lp(a)
* sturctuureiwit ligand voor LDL-receptor, nodig voor opbouw en secretie VLDL
Apo B48
Chylomicronen en -remnants
* nodig voor opbouw en secretie chylomicronen
Apo C1
Chylomicronen, VLDL, HDL
* activator voor LCAT
Apo C2
Chylomicronen
* cofactor voor LPL
Apo C3
Chylomicronen, VLDL, HDL
* remt LPL
Apo E
Chylomicronen, IDL, VLDL, HDL
* nodig voor opbouw en secretie chylomicronen, ligand voor LDL-receptor
exogene cholesterol pathway
- vetten (triglyceriden en cholesterol) worden vanuit de darmen opgenomen en door chylomicronen via de bloedbaan naar de lever vervoerd
- als chylomicron aankomt in een capillair zorgt LPL (lipoproteïne lipase) voor binding aan vetzuren uit het chylomicron waardoor de vetzuren uit het chylomicron komen
- als het chylomicron half leeg is, gaat deze als chylomicron remnant naar de lever
microsomaal transfer protein (MTP)
is nodig voor de vorming van chylomicronen
endogene cholesterol pathway
als de remnants door de lever zijn opgenomen door de remnant receptor, maakt de lever zelf VLDL, die ik weer door het bloed gaan en vetzuren afgeven aan weefsels
LDL-receptor gen
- 18 verschillende exonen
- mutaties in exonen of zelfs intronen zorgen vrijwel altijd voor mindere werking van LDL-receptor
- LDL-receptor mutatie is meest voorkomende erfelijke afwijking die leidt tot verhoogd cholesterol en vroegtijdige ontwikkeling van HVZ
LDL-receptor metabolisme
- LDL bindt aan LDL-receptor en wordt als complex opgenomen in een vesicle
- lipiden gaan naar een lysosoom om afgebroken te worden
- receptor gaat weer terug naar plasmamembraan
PCSK9
eiwit dat circuleert in bloed
* als het in een vesicle met LDL-receptor terechtkomt wordt de LDL-receptor afgebroken i.p.v. gerecycled
* bij weinig PCSK9 gaat de LDL-receptor dus langer mee
* met meer LDL-receptoren kan cholesterol beter opgenomen en afgebroken worden, mensen met weinig PCSK9 hebben dus minder HVZ
* als je PCSK9 remt zal het cholesterol afnemen
familiaire hypercholesterolemie
- mutatie in LDL-receptor waardoor veel cholesterol in bloed
- goed te behandelen met statines (grijpen aan op HMG-CoA-reductase)
- symptomen hypercholesterolemie: arcus lipoides, xanthomen, xanthelasmata
HDL en reverse cholesterol transport
HDL: goed cholesterol
* begint als klein deeltje en vult zich langzaam met cholesterol (o.a. uit vaatwand)
* cholesterol wordt via LCAT in HDL getransporteerd
* HDL kan in de lever opgenomen worden, maar ook vie CETP aan LDL gegeven worden
processen farmacokinetiek
absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie
biologische beschikbaarheid
fractie van de toegediende dosis die de systemische circulatie bereikt (iv 100%, oraal 0-100%)
* AUCoraal / AUC iv x 100%
AUC = area under the curve
Henderson Hasselbalch vergelijking
pH = pKa + log([A-]/[HA])
formule Ka
Ka = [H+] x [A-] / [HA]
verdelingsvolume (Vd)
hoeveelheid geneesmiddel in lichaam / concentratie geneesmiddel in bloed
vrije fractie geneesmiddel
alleen de vrije fractie van het geneesmiddel is actief.
De vrije fractie neemt toe onder de volgende condities:
* gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen die aan eiwit binden (competitie)
* nierinsufficiëntie (eiwitverlies)
* leverinsufficiëntie (< eiwitaanmaak)
fase 1 reacties
- oxidatie: CYP45 enzymen
- hydrolyse: esterases
- reductie: reductases
fase 2 reacties:
conjungatie
* acetyl (N-acetyltransferases)
* glucuronide (glucuronyltransferases)
* sulfaat (sulfotransferases)
genetische variatie geneesmiddelafbraak
- acetylering: langaam (homozygoot rr) bij blanken, snel (heterozygoot Rr/homozyfoor RR) bij Japanners, Eskimo’s (hebben dus hogere dosis nodig)
- atypisch cholinesterase: 1 in 3000 heeft trage suxamethonium (spierverslapper) afbraak
- aldehyde dehydrogenase: alcohol afbraak traag bij Aziaten
- cytochroom P450 enzymsysteem: komen in lever voor en zijn betrokken bij talloze processen, er zit een enorme genetische variatie in
enzymatische afbraak
- 0e-orde: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid, er kan geen halfwaardetijd berekend worden (bv. alcohol)
- 1e-orde: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid, halfwaardetijd kan wel berekend worden, lijkt op radioactief verval, meeste geneesmiddelen hebben 1e-orde kinetiek
steady state concentratie (Css)
(D x t1/2) / (Vd x ln2 x τ)
D/τ
dosis / doseringsinterval, bv 100 mg per 24 uur
klaring
aantal mL wat per tijdseenheid volledig van het betreffende geneesmiddel wordt ontdaan
Klaring = Q x (Cin - Cuit) / Cin
hoeveelheid eiwitten in menselijk lichaam
slanke jonge man, 70 kg heeft 12 kg eiwit in zijn lichaam
eiwitturnover in het lichaam
ong. 280 gram per dag (20% van rustmetabolisme)
eiwitbehoefte gezonde volwassene (niet zwanger, geen borstvoeding)
- absolute minimum: 0.65 gr/kg/dag
- aanbevolen hoeveelheid: 0.83 gr/kg/dag
- situaties met hogere behoefte: zwangerschap, borstvoeding, groei, ingectie, obesitas etc
essentiële aminozuren
histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine
niet-essentiële aminozuren
alanine, arginine, asparagine, aspartaat, cystine, glutamic, glycine, ornithine, proline, serine, tyrosine
waarom is er eiwitturnover?
- mechanisme om beschadigde, verkeerd gevouwen of overbodige eiwitten te verwijderen en te vervanden door nieuwe functionele eiwitten
- tijdens vasten/ziekte wordt de skeletspier gebruikt als eiwitbron, om andere weefsels van aminozuren te voorzien
klinische relevantie stikstofbalans
- positieve stikstofbalans: groei, wondgenezing, zwangerschap, bodybuilding
- negatieve stikstofbalans: ondervoeding/vasten, grote (brand)wonden, koorte, cachexie, hyperthyreoïdie
afbraak aminozuren
tijdens de afbraak van aminozuren komt stikstof vrij, wat ingebouwd wordt in ammoniak waardoor ammonium ontstaat. Ammonium is extreem giftig, dus hier wil je geen te hoge waardes van hebbben. Het ammonium wordt via de ureumcyclus verwerkt tot ureum.
ureumcyclus
- vindt plaats in lever, voor groot deel in mitochondria
- ammoniak komt mitochondrium binnen en wordt uiteindelijk omgezet in ureum
- citruline en arginine worden tijdens de ureumcyclus gemaakt
- in de ureumcyclus wordt 80-90% van het ammoniak omgezet, het laatste wordt door glutamine synthase omgezet in glutamine
hyperammoniemie
definitie:
* volwassenen & kinderen: >50 umol/L
* pasgeborenen: >80 umol/L
maar: tot ong 80 is valspositief mogelijk
hyperammoniemie acuut vs chronisch
- acuut: geeft hersenoedeem (in korte tijd aanmaak van veel glutamine in de hersenen, dit trekt water aan), vaak niet meer te behandelen waardoor patiënt zal komen te overlijden, triggers zijn katabolie/eiwitoverload
- chronisch: geen hersenoedeem
oorzaken hyperammoniemie
- lever
- infectie/sepsis
- nier-darm problematiek
- medicatie
- erfelijke metabole ziekten
- ondervoeding, eiwitoverload, gastric bypass
klinische symptomen hyperammoniemie
- neonaten: progressieve sufheid, slecht drinken, braken, hypotonie, convulsies
- kinderen/volwassenen: hoofdpijn, anorexie, braken, buikpijn, tremor/ataxie.convulsie, progressieve sufheid/coma, vergeetachtigheid, geprikkeldheid/psychose, weigering eiwitrijk voedsel, ontwikkelingsachterstand, hyperventilatie
indicaties ammoniakbepaling
- encefalopathie
- onbegrepen neurologische symptomen
- onbegrepen psychyatrie
- verminderde leverfunctie
- sepsis
- ernstig ziek waarbij je niet begrijpt wat er aan de hand is met pt
- PLUS: signs als familiaire belasting, weerzin tegen vlees, onbegrepen agressie
ureumcyclus defecten
er zijn 7 enzymen nodig voor de ureumcyclus, als er voor 1 een deficiëntie is gaat het fout. Kliniek is min of meer gelijk, behalve arginase deficiëntie. Presentatie kan op elke leeftijd
behandeling ureumcyclus defecten
- o Anabolisme
Geef voldoende energie (glucose 10%)
Vermijd tekort essentiële aminozuren en vitamines/mineralen
Behandel onderliggende oorzaak die energie kost (bv. koorts)
o Verwijdering van ammoniak/stikstof
Geef zo min mogelijk eiwit
Geef stikstofcavengers (natriumbenzoaat en fenylbutyraat)
Geef aminozuren die essentieel zijn voor de ureumcyclus (L-arginine of L-citrulline) en carnitine
Lactulose/rafaximin - Overweeg serieus hemodialyse als ammoniak >200 umol/L
genetica ureumcyclus defecten
autosomaal recessief, behalve OTC deficiëntie (X-gebonden recessief)
veel verschillende genmutaties
dieet bij ureumcyclus defecten
- beperking hoeveelheid stikstof-inname (laag in natuurlijk eiwit, pas op niet te laag)
- aminozuursuppletie
- voorkomen katabolie door zorgen voor voldoende kcal, goed verdelen over de dag, nachtelijke sondevoeding
phenylketonurie
Hoog phenylalanine door tekort/niet goed werkzaam phenylalanine hydroxylase (PAH)
Autosomaal recessieve aandoening, pathogene mutaties in het PAH-gen. 1:18.000 pasgeborenen.
Screening: hielprik
klinische kenmerken phenylketonurie
- ernstige irreversibele psychomotore ontwikkelingsachterstand
- verstandelijke handicap
- epilepsie
- gedragsproblemen (hyperactief en autismespectrum)
- hypopigmentatie: bleek, blond, blauwe ogen
- muizengeur: afbraakproduct phenylacetaat
pathofysiologie phenylketonurie
hersenschade door
* hoog plasma phenylanaline
* laag tyrosine
* competitie bloed-hersen barrière met andere aminozuren
indeling phenylketonurie
- klassieke PKU: enzumactiviteit <1%, Phe waardes >1200 umol/L
- niet-klassieke PHU: enzymactiviteit 1-5%, Phe waardes >600 umol/L
- HPA/hyperphenylalaninaemie: enzymactiviteit gelijk of >5%, Phe waardes <600 umol/L
behandeling phenylketonurie
- natuurlijk eiwit beperkt
- aanvulling eiwit met Phe-loze aminozuurpreparaten (essentiële aminozuren)
- supplementen vitamines en mineralen
- voldoende kcal om negatieve stikstofbalans te voorkomen
porfyrines
voorlopers van stof heem
porfyrie
stofwisselingsziekte. Er bestaan 10 verschillende porfyrieën, waarvan er 4 acute porfyrie zijn.
overerving: autosomaal dominant
klinische manifestatie porfyrie
- acute porfyrie: aanvallen van buikpijn, met of zonder huidafwijkingen, soms pijn in huid bij blootstelling aan licht, eerste manifestatie vaak na puberteit (vc. acute intermitterende porfyrie)
- EPP: ontstaat op kinderleeftijd
- PCT: verworven (bv. alcoholmisbruik)
symptomen acute porfyrie aanval
buikpijn, obstipatie of diarree, hypertensie, tachycardie, vreemd in het hoofd voelen, rode urine, laag plasma natrium, bij onbehandeld psychose/epilepsie/coma
beloop acute porfyrie aanval
- prodromale fase: gedragsverandering, angstig, onrustig, slapeloosheid
- buikpijn met braken en obstipatie
- inwendige afwijkingen: tachycardie, hypertensie, hyponatriëmie, rode urine. NB: geen koorts, geen verhoogd CRP, geen buikafwijkingen!
- neurologische afwijkingen: spierzwakte, epilepsie, paralyse/verlamming
diagnose acute porfyrie stellen of uitsluiten
CITO delta-ALA en PBG in urine
* negatief tijdens aanval: geen acute porfyrie
* positief (ong 10x verhoogd): diagnose gesteld, dan behandelen en herhalen in referentielaboratorium; type porfyrie bepalen
behandeling acute porfyrie
- koolhydraten (enteraal/infuus)
- pijnstillers (morfine)
- bètablokkers
- uitlokkende factor stoppen/behandelen
- heem-arginaat bij ernstige aanval
- overweeg opname IC/MC
zorgpad acute porfyrie
- voorlichting voorkomen aanvallen
- noodplan
- aanspreekpunt andere behandelaren
- perioperatief beleid
- vastleggen relatie klachten en aanvallen
- zorg voor ernstig aangedane patiënten
- family counseling
