17. POGLAVJE: KATABOLIZEM MAŠČOBNIH KISLIN Flashcards
KATABOLIZEM MAŠČOBNIH KISLIN
Oksidacija maščobnih kislin je v mnogih organizmih glavni vir energije.
* približno ena tretjina energije, ki jo porabimo izvira iz triacilglicerolov v hrani
* približno 80% energije, ki jo porabita srce in jetra pridobimo z oksidacijo maščobnih kislin, tudi skeletne mišice potrebujejo maščobo (predvsem ko mirujemo)
* za mnoge hibernirajoče živali, kot je npr. medved, so maščobe pozimi skoraj edini vir energije (zato pred zimo pojejo veliko hrane, da si pripravijo maščobne zaloge), podobno je z grbami pri kamelah (notri ni vode)
Maščobe v primerjavi s polisaharidi:
* maščobne kisline dajo več energije na ogljik, ker so bolj reducirane (na 1C pride več E)
* maščobne kisline imajo zraven manj vode, ker so nepolarne (so hidrofobne; glikogen pa je hidratiran)
Metabolizem: glukoza in glikogen – za kratkoročne energijske potrebe, hitro na voljo, maščobe pa služijo dolgoročnim energijskim potrebam (meseci), optimalno skladiščenje
Belo maščevje je polno adipocitov, kjer so shranjene maščobe:
* vse kar je sive barve je maščobna kapljica
* organeli so zrinjeni na rob celice
PRESNOVA IN TRANSPORT MAŠČOB
Absorbcija maščob
Maščobe iz hrane se pri vretenčarjih absorbirajo skozi tanko črevo.
- V tankem črevesju se maščobe emulzificirajo z žolčnimi kislinami iz žolčnika – kompleksi tvorijo deloma topne soli.
- Triaceilgliceroli se v tankem črevesju razgradijo z lipazami (testinalne lipaze) do prostega glicerola in maščobnih kislin
- Tvorijo se lipidni delci imenovani hilomikroni, ki so topni delci, ki prenašajo lipide (ponovno v obliki triacilglicerolov) po krvi do tkiv in celic, kjer se maščobe porabijo za druge sintetske procese
-Hilomikroni vsebujejo posebne proteine in receptorska mesta, ki usmerjajo transport - Lipaze v krvi razgradijo triacilglicerole do MK in glicerola
-V adipocitih se MK in glicerol ponovno združita v triacilglicerole za zalogo
-V miocitih pa poteka oksidacija MK
Prenos v obliki hilomikronov
- Hilomikroni so veliki lipidni delci (obstajajo tudi manjši delci, npr. LDL, VLDL…)
- Sestavljeni so iz fosfolipidnega enosloja, v katerem je tudi holesterol
- Znotraj je hidrofobno jedro s triacilgliceroli in holesterolnimi estri
- Proteinom, ki sestavljajo lipidne delce pravimo apolipoproteini
-Nekateri so ključni za receptorsko facilitirano endocitozo delcev v celice - Delcev je po obroku z veliko maščobami v krvi veliko
-Ob stradanju je plazma veliko bolj prozorna
-Hilomikroni vplivajo na optične lastnosti
Hormonska regulacija
Hormoni uravnavajo porabo uskladiščenih triacilglicerolov.
- Poleg hrane je vir maščobe tudi zaloga maščob v adipocitih, ki se porablja med obroki – to uravnavajo hormoni
-
Adrenalin in glukagon sta pomembna pri tem uravnavanju – imobilizacija hormonov
-Adrenalin se veže na svoj receptor (največkrat povezan z G proteinom), to sproži beta adrenergično pot
-Pride do aktivacije G alfa podenote G proteina povezaneza z beta adrenergičnim receptorjem
-Pride do izmenjave GDPja z GTPjem
-G alfa podenota se aktivira, lahko aktivira adenilat ciklazo, ki proizvaja cAMP
-cAMP se veže na regulatorno podenoto protein kinaze A (po 2 molekuli na eno podenoto), ki lahko fosforilira svoje substrate – protein perilipin in od hormona odvisna lipaza (fosforilirana je aktivna)
-Ko se perilipini fosforilirajo, lahko od hormona odvisna aktivirana lipaza dostopa do lipidne kapljice, kjer razgrajuje triacilglicerole na proste MK - Naprej po krvi netopne MK prenašajo proteini serumski albumini (veže 10-11 MK) do ekstraadipocitnih tkiv
- Na tarčnih celicah se nahajajo ustrezni transporterji, ki omogočajo vstop MK v celico in oksidacijo
Hidroliza maščob
Zgradba triacilglicerolov
encimsko katalizirana lipaze
S hidrolizo maščob dobimo maščobne kisline in glicerol.
* Nekatere lipaze regulirata hormona glukagon in adrenalin
-adrenalin pomeni: “takoj potrebujemo energijo”
-glukagon pomeni: “zmanjkalo nam je glukoze”
Zgradba triacilglicerolov
* Glicerol in zaestrene MK
* cis-nenasičene prispevajo k večji fluidnosti (onemogočajo interakcije maščobnih repkov), tekoče (nasičene so navadno trdne, npr. maslo)
Glicerol
Glicerol iz maščob lahko vstopi v glikolizo:
* glicerol-kinaze aktivirajo glicerol in za to porabijo en ATP
* reakcije, ki sledijo več kot nadomestijo ta ATP
* ta proces omogoča omejen anaerobni katabolizem maščob
glicerol gre v glikolizo v obliki gliceraldehid 3-fosfata
Maščobne kisline
Maščobne kisline se pretvorijo v maščobni acil-CoA (prvi korak oksidacije MK!)
- Maščobne kisline se morajo najprej aktivirati – nastane acil-CoA
-To reakcijo katalizira maščobno kislinska acil-CoA sintetaza (ATP se porablja) - V prvi stopnji karboksilna skupina napade ATP v aktivnem mestu encima, nastane acilni adenilatni intermediat – MK je sedaj aktivirana (porabili se je ATP), intermediat ima primerno izstopajočo fosfatno skupino, napadel jo bo CoA-SH z elektronskim parom na žveplu, dobimo acil CoA
- Izstopili sta 2 fosfatni skupini v obliki pirofosfata
- Če želimo, da je reakcija ireverzibilna, poskrbimo da pirofosfataza razcepi pirofosfat v 2 fosfata (termodin. ugodno)
Transport MK v mitohondrij
- Maščobe se razgradijo v maščobne kisline in glicerol v citoplazmi
- β-oksidacija maščobnih kislin poteka v mitohondrijih
- Majhne (< 12 ogljikov) maščobne kisline lahko prosto difundirajo preko mitohondrijskih membran
- Večje maščobne kisline se transportirajo preko acil-karnitin/karnitinskega transporterja
karnitin moraš prepoznat!! - Acil se veže na OH skupino, nastane ester acil karnitin
Acil-karnitin/karnitinski transport
* Acil karnitin v matriks mitohondrija ,karnitin ven
* Karnitin aciltransferaza prenese acilno skupino iz CoA na karnitin, CoA izstopi, acil karnitin pa se prenese preko notranje membrane preko transporterja
* V matriksu se nahaja karnitinska aciltransferaza 2, ki acil prenese nazaj na CoA in dobimo prosti karnitin, ki se prenese nazaj v citosol
Prehranski dodatki: več karnitina, več MK se bo preneslo v mitohondrij in tako bomo hitreje shujšali -> ni ga potrebno zauživati, ker ga telo dovolj sintetizira samo!
OKSIDACIJA MAŠČOBNIH KISLIN
1) oksidativna pretvorba 2-C enote v acetil-CoA in nastanek NADH in FADH2 (β-oksidacija)
2) oksidacija acetil-CoA v CO2 preko cikla citronske kisline in nastanek NADH in FADH2
3) nastanek ATP iz NADH in FADH2 preko dihalne verige
OKSIDACIJA MAŠČOBNIH KISLIN
β-oksidacija
- Oksidacija poteka na β C atomu
- V vsakem koraku se kot acetil-CoA odstrani ena acetilna skupina
16 C atomov -> 7-krat se reže
(v zadnjem koraku dobimo 2 acetil-CoA) - Po prvi oksidaciji nastane dvojna vez (FAD pa se reducira)
- Sledi adicija vode
- V tretji stopnji se alkohol oksidira do ketona in NAD+ reducira
- V zadnji stopnji se prekine C vez, vstopi CoA
- Reakcije so zelo potobne, analogne reakcijam v ciklu citronske kisline od sukcinata naprej (isti prenašalci elekrtonov)
če je na izpitu vprašanje redox reakcije pri beta oksidaciji, moraš napisati obe strani redox reakcije (tudi to da se recimo reducira FAD, če se oksidira palmitoil-CoA)
Oksidacija alkanov v alkene
Adicija vode na alken
Oksidacija alkohola
Prenos verige maščobne kisline
β-oksidacija
1. Oksidacija alkanov v alkene
- Reakcijo katalizirjo izocimi acil-CoA dehidrogenaze (AD) na notranji mitohondrijski membrani, razlikujejo se po tem, kako dolgo MK spoznajo/katalizirajo:
-dolgo-verižna AD (12-18 ogljikov)
-srednje-verižna AD (4-14 ogljikov)
-kratko-verižna AD (4-8 ogljikov) - Reakcija je analogna reakciji sukcinat-dehidrogenaze TCA
- Sprejemnik je FAD, ki se reducira v
FADH2 - Prvi intermediat, ki nastane z oksidacijo MK je trans-delta2- enoil-CoA (so dobri substrati za naslednjo reakcijo, tudi če vstopi nenasičena MK šele v tej stopnji)
FAD kofaktor
* FAD se reducira (sprejme 2 elektrona)
o prenos H-, ki mu sledi protonacija
* Elektroni se s FADH2 prenesejo na elektron-prenašalni flavoprotein (ETF)
* Je prostetična skupina, potrebujemo še dodaten prenašalec
β-oksidacija
2. Adicija vode na alken
- Reakcijo katalizirata dve izo-obliki enoil-CoA hidrataze:
-topna kratko-verižna hidrataza (krotonaza)
-na membrano vezana dolgo-verižna hidrataza, ki je del trifunkcijskega
kompleksa (hidratazna aktivnost + dehidrogenaza in tiolaza) - Adicija vode na dvojno C-C vez da alkohol
- Reakcija je analogna reakciji fumaraze v ciklu TCA
- Ko nastane dvojna vez, navadno sledi adicija vode
- Enoil-CoA hidrataza katalizira reakcijo, adira vodo na dvojno vez (na beta C atom adita OH skupino, na sosednji C atom pa H)
- Nastane beta-hidroksi-acil-CoA
β-oksidacija
3. Oksidacija alkohola
- Reakcijo katalizira β-hidroksiacil-CoA dehidrogenaza
- Encim uporabi NAD kofaktor kot akceptor za hidridni ion
- Le L-izomera hidroksiacil CoA je lahko substrat
- Reakcija je podobna reakciji malat-dehidrogenaze v ciklu TCA
hidroksilna skupina se oksidira do karbonilne
* Sprejemnik je NAD+
isti mehanizem kot pri oksidaciji malata
* Produkt je β -ketoacil-CoA
β-oksidacija
4. Prenos verige maščobne kisline
- Prenos katalizira acil-CoA acetiltransferaza (tiolaza) preko kovalentnega intermediata
-karbonilni ogljik v β-ketoacil-CoA je elektrofilen
-tiolat v aktivnem mestu deluje kot nukleofil in sprosti acetil-CoA
-žveplo na koncu CoA-SH deluje kot nukleofil in prevzame verigo maščobne
kisline z encima - Vsota reakcije je v bistvu tioliza C-C vezi .
- Karbonilni ogljik je tarča napada elektronskega para (CoA), dobimo za 2 C enoti skrajšano MK
- Acetil-CoA je produkt
tri-funkcijski protein
* za zadnje tri reakcije, 12 ali več C
* hetero-oktamer
o štiri α podenote
§ enoil-CoA hidratazna aktivnost
§ β-hidroksiacil-CoA dehidrogenazna aktivnost
§ vezava na membrano
o štiri β podenote
§ dolgo-verižna tiolazna aktivnost
- Neposreden prenos substrata (usmerjanje substrata – za 12 ali več C atomov)
o Večja učinkovitost reakcij in manj stranskih reakcij, ker se intermediati
prenašajo znotraj istega kompleksa - Povezan je z notranjo mitohondrijsko membrano
- Procesira verige maščobnih kislin z 12 ali več ogljiki; štirje topni encimi v matriksu so
za krajše verige
Cikel citronske kisline
Energija
Reackije od sukcinata naprej do oksaloacetata so analogne z reakcijami beta oksidacije MK.
Energija iz katabolizma maščobnih kislin
* če prej naštete štiri korake ponovimo še šestkrat, (skupaj 7x) to zadostuje za oksidacijo palmitinske kisline v osem molekul acetil-CoA
-v vsakem ciklu dobimo FADH2
-v vsakem ciklu dobimo tudi NADH
* Acetil-CoA vstopi v cikel citronske kisline, kjer se popolnoma oksidira v dve molekuli CO2
-v tem ciklu dobimo še GTP, 3xNADH in FADH2
NADH in FADH2 kot vir ATP
* FADH2 so vredni 1.5 ATP
* NADH so vredni 2 ATP
tukaj smo pri izračunu izpustili prvo
reakcijo aktivacije; razlika med palmitinsko kislino in palmitoilom-CoA
poleg energije dobimo tudi veliko vode (npr. kamele)
Oksidacija propionil-CoA (MK z lihim številom C atomov)
- večina maščobnih kislin v hrani ima sodo število ogljikov
- mnogo rastlin in nekateri morski organizmi sintetizirajo maščobne kisline z lihim številom ogljikov
- propionil-CoA nastane z β-oksidacijo maščobnih kislin z lihim številom C-atomov
- tudi bakterijski metabolizem prežvekovalcev da propionil-CoA
- Encim je propionil-CoA karboksilaza (2 aktivni mesti)
- Dobimo D-metilmalonil-CoA
- Nastopa tudi prostetična skupina biotin, ATP se porablja
- Potrebna je epimerazna pretvorba (D->L), nastane substrat za metil-malonil-CoA mutazo, ki zamenja skupini
Koencim B12
obroč podoben hemu (namesto železa kobalt)
moraš znat prepoznat molekulo in narisati vez, ki je pri reakciji ključna!!
Za oksidacijo propionata je potrebna intramolekularna premestitev za katero je potreben koencim B12
* Iz L-metilmalonila-CoA nastane sukcinil-CoA
* Sukcinil-CoA je intermediat cikla trikarboksilnih kislin
* Pri zamenjavi bi pričakovali, da vodik pride iz raztopine (tukaj izvira iz samega substrata)
Oksidacija propionil-CoA (MK z lihim številom C atomov)
Reakcija, ki omogoča zamenjavo skupin
RADIKALNA REAKCIJA
* V aktivnem mestu mutaze imamo kobalamin (B12), vez z CH2 z deoksiadenozinom se razcepi tako, da vsaka komponenta dobi 1 elektron od vezi (homolitska cepitev vezi) -> Co 3+ postane 2+, deoksiadenozin pa postane radikal
* V reakcijo vstopi substrat, katerega vodik se veže na radikal, dobimo deoksiadenozin, nastane substratni radikal
* Radikali so zelo reaktivni, skupina X se lahko zamenja
* V naslednjem koraku pride do prenosa vodika nazaj na radikal -> produkt z zaenjanima skupinama in obnovljen kobalamin
Oksidacija nenasičenih MK
Mono-nenasičene MK
* Nenasičene MK imajo v naravi vedno cis konfiguracijo, v metabolizmu beta oksidacije pa nastaja trans intermediat
* Beta oksidacija lahko nemoteno poteka vse dokler ne doseže dvojne vezi
* Cis dvojno vez je potrebno prestaviti v trans konfiguracijo – to stori delta3-delta2-enoil-CoA izomeraza
-trans konfiguracija lahko sodeluje naprej v beta oksidaciji
Poli-nenasičene MK
* Če imamo poli-nenasičene MK se stvar lahko malo bolj zakomplicira
* Najprej lahko nemoteno poteka beta oksidacija
* Encim izomeraza lahko cis spremeni v trans
* Ko imamo kombinacijo trans in cis pa vmes poteče redukcija (encim 2,4-dienoil-CoA reduktaza)
-dvojna vez se reducira, NADPH se oksidira
-dobimo trans-delta3 izomer
* Izomeraza pretvori delta3 v delta2
Trans maščobne kisline – hidrogenirane maščobe (npr. margarina)
* Umetnega izvora, škodljive za zdravje (slabo vplivajo na raven holesterola, zmanjšajo HDL, povečajo LDL, slabo vplivajo na srčno- žilne bolezi)
Regulacija razgradnje in sinteze MK
- Razgradnja ni smiselna, da poteka med sintezo in obratno
- Če pojemo obrok bogat z OH, se nam poveča koncentracija glukoze, sproži izločanje inzulina iz beta pankreatičnih celic, aktivirajo se fosfataze, ki defosforilirajo ACC (acetil koencim A karboksilaza)
-ACC sintetizira malonil-CoA - Malonil-CoA je inhibitor karnitin acilne transferaze 1, ki je nujna za nastanek acil karniitna, da se dolgoverižne MK lahko prenašajo v mitohondrij
- Tako ne poteka beta oksidacija
- Produkt prve reakcije sinteze MK inhibira prenos MK v mitohondrij (en od načinov regulacije)
- Drug način regulacije je preko glukagona (premalo glukoze v krvi), aktivira PKA, ne proizvaja se malonil- CoA, ni inhibicije, lahko poteka beta oksidacija, potrebujemo energijo iz maščob
dovolj energije -> inhibicija beta-hidroksil-CoA dehidrogenaze in tiolaze: regulacija na ravni transkripcije
Druge vrste oksidacije MK
β-oksidacija v peroksisomih pri rastlinah
- mitohondrijska acil-CoA dehidrogenaza prenese elektrone v dihalno verigo preko flavoproteina
-energija v obliki ATP - peroksisomalna acil-CoA dehidrogenaza prenese elektrone direktno na kisik
-energija se sprosti kot toplota
-katalaza odstrani vodikov peroksid - Razlika je v prvi reakciji oksidacije
-v mitohodndrijh se elektroni prenesejo na FAD in dihalno verigo
-v peroksisomih pa gredo elektroni na kisik, nastane vodikov peroksid, ki se v peroksisomih razgradi (dobimo toploto) - Ostale reakcije potekajo na enak način
- V rastlinah je razgradnja MK pomembna za sintezo glukoze, ki je sestavni del celuloze za celično steno (rastline poženejo klične liste, ki pozneje omogočajo fotosintezo)
evolucijska divergenca encimov β-oksidacije
- Encimi so organizirani na različne načine
o V mitohondriju so vsi 4 encimi skupaj povezani v kompleks
o Pri bakterijah imamo posamične encime (gram pozitivne bakt.) ali komplekse (gram negativne)
o V peroksisomalnih in glioksisomalnih sistemih v rastlinah imamo pa kompleks 6ih encimov - Evolucijska divergenca; lahko ugotavljamo kdaj je prišlo do evolucijske ločitve različnih organizmov
Druge vrste oksidacije MK
ω- oksidacija
- V ER jeter in ledvic
- Oksidira se zadnji C atom
- Pomembno za tvorbo prekurzorskih molekul za energijo
- Oksidaze tukaj direktno vgradijo en kisik
Druge vrste oksidacije MK
α- oksidacija
- Pride, ko je beta C atom zaseden/razvejan
- Potem se oksidacija začne na alfa C atomu; mehanizem je nekoliko drugačen
mehanizma ne rabiš poznat, potrebno pa je poznati pojem alfa C atoma (recimo, da ga označiš)
KETONSKA TELESCA
Nastanek
Ketonska telesca = niso telesca, so tri topne molekule (aceton, acetoacetat in beta-hidroksibutirat)
Nastanek:
-primanjkuje glukoze
-oksaloacetat se porablja za sintezo glukoze (glukoneogeneza)
-vendar je oksaloacetat potreben tudi za vstop acetil-CoA v cikel citronske kisline?
-?cikel citronske kisline? ne more potekat
cikel trikarboksilnih kislin ne more potekati
-kopiči se acetil-Co-A
-shranjuje se v obliki ketonskih telesc
* Ketonska telesca lahko potem organizem porablja kot gorivo (običajna pot)
* Ko je ketonskih telesc preveč, lahko zakisajo kri! -> ketoacidoza lahko povzroči smrt (zadah po acetonu)
* Možgani lahko porabijo tudi ketonska telesca, razgradijo se po enaki/ obratni poti, kot so bila pridobljena
