14) Conception du Médicament : identification de cibles et molécules à visée thérapeutique Flashcards
Exemple médicament d’origine chimique
Bêta bloquants pour traitement de l’hypertension artérielle
Exemple médicament d’origine minérale
- Lithium pour traitement de troubles bipolaires
* Hydroxyde d’aluminium
Exemple médicament d’origine végétale
- Digoxine provient de la digitaline
- Atropine provient de la Belladone (dilate pupille)
- Paclitaxel provient de l’if du Canada (anticancéreux)
Exemple médicament d’origine animale
- Insuline héparine
- Anticoagulants
- Hormones
Exemple médicament issu du génie génétique (biotechnologie)
Hormones recombinantes
Exemple dérivé sanguin (origine animale, peut d’obtenir par biotechnologie)
- Albumine
* Éléments figurés du sang
Questions à se poser avant conception d’un médicament (5)
1) existe-t-il un marché potentiel pour la thérapeutique envisagée ?
2) y a t-il déjà des médicaments efficaces pour la pathologie considérée ?
3) quelle place reste-t-il pour un mouvrai médicament ?
4) quels sont les moyens techniques à mettre en œuvre ?
5) quelles sont les compétences des acteurs du projet ?
Stratégies de conception
- Développement de la synthèse chimique (fin 19ème siècle) : synthèse s’un grand nombre de molécules et augmentation du nombre de molécules
- Développement des tests haut débit in vitro (2ème moitié du 20ème siècle) : innocuité et efficacité des molécules synthétisées
- Développement de la biologie moléculaire (fin 20ème siècle) : approche réceptorielle plus spécifique
Faible originalité/…..rentabilité
Faible originalité / forte rentabilité
1) copies thérapeutiques ME TOO
2) nouvelles indications thérapeutiques
3) incitation à l’automédication
Exploitations d’observations externes
1) à partir des effets indésirables
2) observation fortuite d’un composé naturel/chimique
Médicaments originaux
1) procédés de criblage systématique
2) nouvelles technologies
3) approches rationnelles
Les médicaments originaux nécessitent un …. ….. , lequel est attribué par :
🇫🇷…. en France
🇪🇺…. au niveau de l’UE
🇺🇸…. aux USA
🇯🇵…. au Japon
Brevet d’invention
🇫🇷 INPI en France
🇪🇺 EPO pour l’UE
🇺🇸 USPTO pour les USA
🇯🇵 JPO pour le Japon
Durée du brevet d’invention ?
Possibilité de le rallonger ?
Durée réelle post commercialisation ?
20 ans
+ 5 ans si Certificat complémentaire de protection
10-15 ans
Copie thérapeutique ME-TOO : définition ? Structure chimique ? Dénomination ? Différences ? ASMR ?
👭 Produit similaire mais pas identique : PAS LA MÊME SA !
👭 Structure chimique proche avec léger changement permettant dépôt d’un brevet
👭 DCI avec suffixe commun :
- statine pour hypocholestérolemiants
- sartan pour traitement HTA
👭 Molécules d’intérêt thérapeutique
👭 Différences :
- pharmacocinétiques (voie, absorption…)
- rarement au niveau de l’efficacité
- meilleure tolérance
👭 ASMR III à V
ME-TOO : succès marketing = … ?
Succès thérapeutique
Analogues ME TOO : Provastatine VASTEN
🍟 HYPOCHOLESTÉROLEMIANTS
🍟Simvastatine
🍟Lovastatine
🍟Atorvastatine
🍟Cirévastatine (retiré du marché pour cause de rhabdomyolyse)
Analogues ME TOO : Losartan COZAAR (1986-1994)
❣ Traite HTA
❣ ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS À L’ANGIOTENSINE DE TYPE II = ARA II
❣Valsartan
❣Irbésartan
❣Candisartan
❣Talmisartan
Exception des génériques : définition ? Commercialisation ? Efficacité ? Forme galénique ? Dosage ? Test effectué ? Prix ?
💊 SA IDENTIQUE mais excipients différents
💊 Commercialisé après la fin de la validité du brevet du princeps
💊 Même efficacité, mêmes effets
💊 Forme galénique semblable
💊 Même dosage unitaire
💊 Démonstration de la bioéquivalence
💊 Substitution par le pharmacien
💊 Prescription en DCI (obligatoire depuis janvier 2015)
💊 Moins cher
Nouvelles indications thérapeutiques : description ? Orientation thérapeutique en fonction … (2) ? AMM ?
Tirer profit de la NON SÉLECTIVITÉ D’UNE MOLÉCULE (pouvant se fixer sur plusieurs récepteurs)
1 même molécule utilisée pour plusieurs indications potentielles
Orientations thérapeutiques en fonction :
• impératifs économiques
• créneau thérapeutique
AMM différente (AMM successives) pour chaque nouvelle indication même si la SA est la même ⚠️
Escitalopram SEROPLEX (5)
Nouvelles indications thérapeutiques
Premier anti dépresseur en France
- épisode dépressif majeur
- trouble anxieux GÉNÉRALISÉ ( anxiolytiques pour troubles AIGUS)
- phobie sociale
- Troubles Obsessionnels Compulsifs (TOCs)
- état de stress post-traumatique
Prégabaline LYRICA (3)
Nouvelles indications thérapeutiques
- troubles neuropathiques centraux et périphériques (ADULTE)
- trouble anxieux GÉNÉRALISÉ
- épilepsie
Propanol AVLOCARDYL (9)
Nouvelles indications thérapeutiques
Béta bloquant ➡️ traitement HTA
- traitement de l’hypertension artérielle
- prévention de la crise d’angor
- post infarctus du myocarde
- HYPERTHYROÏDIE (manifestation cardiovasculaire)
- troubles du rythme supra ventriculaire
- migraines et algies de la face
- traitement ruptures des varices œsophagiennes (dues à une cirrhose du foie causée par alcoolisme ou HTA )
- anxiété (manifestation cardiovasculaire)
- tremblements
Aspirine
Nouvelles indications thérapeutiques
Acide acétyl salicylique
Indication dépend de la posologie :
- ASPÉGIC : antalgique/anti inflammatoire à FORTE DOSE
- KARDEGIC : anti agrégant plaquettairre à FAIBLE DOSE
Amitryptiline LEROXYL (3)
Nouvelles indications thérapeutiques
ANTI DÉPRESSEUR
- épisode dépressif majeur
- troubles neuropathiques périphériques et centraux (ADULTE)
- énurésie nocturne (ENFANT)
Sildénafil REVATIO
Nouvelles indications thérapeutiques
Sildénafil = cardiotonique / hypotenseur
• hypertension artérielle pulmonaire
Sildénafil VIAGRA
Nouvelles indications thérapeutiques
Sildénafil = cardiotonique / hypotenseur
• dysfonctionnement érectile
Incitation à l’automédication : description ? Dosage ? Dénomination ? Prescription ?
Commercialisation d’un principe actif existant :
- dosage plus faible
- nouveau nom commercial
Non soumis à prescription médicale = OTC (Over The Counter) = médicament grand public, sur le comptoir = médicament conseil donné par pharmacien
OTC : 3 grands types de médicaments
- rhume
- anti douleurs (paracétamol, ibuprofène…)
- digestif (constipation, diarrhées,…)
PANTOZOL Control
OTC
SA : PANTOPRAZOL (acidités gastriques, ulcères )
Prescription médicale : EUPANTOL (liste 2)
IMODIUM CAPS
OTC
RISQUE D’OCCLUSION INTESTINALE
SA : LOPÉRAMIDE (diarrhées)
Prescription médicale : IMODIUM (liste 2)
ALLI 60 mg
OTC
DIMINUE L’ABSORPTION DES GRAISSES
SA : Orlistat (perte de poids)
Prescription médicale : XENICAL 120 mg (liste 1)
DOLIRHUMEPRO
OTC
SA : paracétamol (antipyrétique) + pseudoéphédrine (vasoconstricteur, empêche écoulement nez) + doxylamine (sommeil)
Source de mésusages (usage détourné du médicament de manière volontaire)
Pseudoéphédrine : peut provoquer AVC
Exploitation effets indésirables : description ?
🔴 Étape 1 : observation du prescripteur de l’EI
🔴 Étape 2 : amplification de l’EI avec la synthèse d’analogies structuraux pour traiter un autre symptôme
Phénothiazines : structure chimique ? Équivalent ? Mécanisme ? Effet(s) ?
🔎 Molécules tri cycliques
= PROMÉTHAZINE
🔎 Antagonistes des récepteurs â l’histamine H1
🔎 Effet anti-allergique et sédatif
Exploitation effet indésirable des phénotiazines (PROMÉTHAZINE) : molécules obtenues ?
Sélection analogue : Chlorpromazine LARGACTIL (neuroleptique, sédatif utilisé pour traiter Schizophrénie, psychose)
Synthèse d’autres analogues : CYAMÉMAZINE, LÉVOMÉPROMAZINE (neuroleptiques encore très sédatifs, utilisés aux urgences pour traiter états d’anxiétés aigus)
Chlorpromazine LARGACTIL : obtenue à partir de ? Effet ? Mécanisme ?
À partir de la PROMÉTHAZINE (exploitation effet indésirable : sédatif)
Anti H1 (histamine) et Anti D2 (dopamine)
1er neuroleptique découvert : traitement de la psychose et de la schizophrénie
Neuroleptiques utilisés en urgences pour traiter anxiétés aigus
CYAMÉMAZINE, LÉVOMÉPRAZINE
= neuroleptiques très sédatifs, analogues structuraux (EI de la PROMÉTHAZINE)
= remplacés aujourd’hui par molécules agissant sur sérotonine, moins sédatifs
= découverte d’une famille de psychotropes : les antidépresseurs tri cycliques = IMIPRAMINE (inhibiteur de la recapture de la NAD et de la 5HT)
IMIPRAMINE : description ? Mécanisme ? Traite ? Effet(s) ?
- Nouvelle famille de PSYCHOTROPES
- Anti dépresseur tri cyclique
- Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline NAD et de la sérotonine 5HT
- Traite la dépression et phénomène d’anxiété chronique
- Aucun effet sur le délire mais conserve un effet sédatif car anti H1
Pourquoi la cyamémazine et la lévomépromazine ont été remplacé par l’imipramine ?
Car créent artificiellement un défaut en dopamine = syndrome parkinsonien plus ou moins réversible selon la durée du traitement
Pour éviter cet EI : nouvelle famille de psychotropes agissant sur la sérotonine = IMIPRAMINE
Anti dépresseurs tricycliques (2)
Amitriptyline
Imipramine
Observation fortuite due à ? (2)
Hasard
Curiosité de l’observateur
Observation fortuite : à partir d’un solvant
Valproate DÉPAKINE :
- anti épileptique
- thymorégulateur
- EI - risque de malformation élevé pour le fœtus surtout au premier trimestre
Observation fortuite : à partir d’un explosif
Trinitrine • puissant vasodilatateur • anti angoreux (Angor : artères coronaires qui se rétrécissent : risque d'AVC) • ne prévient pas l'AVC mais le retarde • NITRIDERM, NATISPRAY
Observation fortuite : pénicilline
Antibiotique
Découverte par serendipity : contamination culture staphylocoque
Criblage systématique : synonyme ? Étapes (3)
SCREENING
🔴 Étape 1 : sources biologiques ou synthèse chimique
🔴 Étape 2 : banque de molécules originales d’intérêt pharmaceutique
🔴 Étape 3 : criblage haut débit
Criblage haut débit : définition ?
Tests automatisés pour des milliers de molécules
- Extensif
- Ciblé
Criblage haut débit extensif
Sans orientation thérapeutique ( in vitro surtout et en vivo)
Mesure de l’affinité de molécules pour des cibles biologiques souvent des récepteurs
Criblage haut débit ciblé
Dans un domaine thérapeutique (essais in vitro et in vivo)
Essais sur cibles en lien avec la pathologie
SCREENING primaire
1 000 000 ➡️ 200 molécules
- identifier activité principale
- éliminer molécules inefficaces, toxiques
- retour des informations aux chimistes
Tests SIMPLES, RAPIDES, REPRODUCTIBLES, FIABLES, PEU COÛTEUX
SCREENING secondaire
200 molécules ➡️ 10 molécules
- Pharmacologie orientée
- Tests plus élaborés in vitro puis modèles animaux
+ études toxicologiques en parallèle (innocuité et estimation des doses de phase 1) début administration chez l’homme
Paclitaxel
Médicament original obtenu par SCREENING sur extrait d’écorce de l’If du Canada (Taxusbrevifolia)
ANTI CANCÉREUX
Baisse de la croissance cellulaire par destruction du fuseau mitotique
Découvert en 1962, commercialisé en 1992 (TAXOL)
Ciclosporine A
SCREENING de souches de levures d’un échantillon de sol norvégien
- de base : on cherche des substances antifongiques, antibiotiques
- finalement, la ciclosporine s’avère être une molécule IMMUNO SUPPRESSIVE
Traite : • rejet de greffe • polyarthrite rhumatoïde • spondylarthrite ankylosante • psoriasis
Nouvelles technologies : ère des … et …
Utilisation en …. et ….. …..
Biomédicaments et biothérapies
Immunologie et biologie moléculaire
Anticorps monoclonaux : description ?
Fusion entre lymphocyte B et 1 antigène couplé à cellule tumorale = fabrication illimitée d’Ac monoclonaux
Ac dirigés contre protéines (médiateurs, récepteurs…)
Propriétés pharmacologiques : anticancéreux et immunosuppresseurs
Anticorps monoclonaux anti VEGF : description et exemples ?
Bloque les facteurs de croissance vasculaire : pas de néo vaisseaux
💊 Ranibizumab LUCENTIS
💊 Bevacizumab AVASTIN
Ranibizumab LUCENTIS
Ac monoclonal anti VEGF
Traite DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l’âge : trop de vaisseaux qui se forment et obstruent la vue)
Bevacizumab AVASTIN
Ac monoclonal anti VEGF
• Traite cancer
⚠️ RTU pour DMLA (Recommandation Temporaire d’Utilisation
Anti TNFalpha : description et exemples ?
Ac monoclonal anti Tumor Necrosis Factor
Traite maladies auto-immunes
💊 Adalimunab HUMIRA
💊 Infliximab REMICADE
Adalimunab HUMIRA
Ac monoclonal anti TNFalpha
Immunosuppresseur
Traite maladies auto-immunes :
• polyarthrite rhumatoïde
• spondylarthrite ankylosante
• rhumatisme psoriasique
Infliximab REMICADE
Ac monoclonal anti TNFalpha
Immunosuppresseur
Traite maladies auto-immunes :
• polyarthrite rhumatoïde
• spondylarthrite ankylosante
• rhumatisme psoriasique
Suffixe commun aux bêta bloquants
-ol
Exemple du propanolOL (AVLOCARDYL)
Suffixe commun aux Ac monoclonaux
-mab
Exemple du RanibizuMAB, BévacizuMAB, AdalimunAB, InflixiMAB
Protéines recombinantes : description ? Intérêt ? Catégories (4) ?
Production de protéines humaines à partir de gènes humains incorporés dans des microorganismes ou cultures cellulaires
Évite les problèmes de contamination (Creutzfeld Jacob, maladie à prion car prélèvement de GH sur bovins) et difficulté de production
- vaccins recombinants
- enzymes recombinantes
- facteurs de coagulation
- médiateurs protéiques recombinants
Vaccins recombinants
TWINRIX
GENHEVAC B, ENGERIX contre hépatite B
Enzymes recombinantes
Maladies métaboliques (digestives par ex)
Glucosidase MYOZYME (contre maladie de la pompe)
Galactosidase FABRAZYME
Facteurs de coagulation
Facteur VII = facteur eptacog alpha = proconvertine
Facteur VIII = facteur octocog alpha = facteur anti hémophilique A (FAH) = traitements préventifs des saignements de l’hémophilie A
Facteur IX = facteur nonocog alpha = facteur anti hémophilique B (FAH B) = traitements préventifs des saignements de l’hémophilie B
EPO EPREX
Nouvelles technologies = protéines recombinantes = médiateurs protéiques recombinants
Erythropoïetine
Traitement de l’anémie de l’insuffisance rénale
Médiateurs protéiques recombinants (3)
EPO EPREX - anémie de l’insuffisance rénale
Hormone de croissance GH - retard de croissance
Interféron alpha - traitement hépatite infectieuse B et C (VHB et VHC)
Approches rationnelles grâce à la connaissance des ….
Conception par le …. d’une molécule ….. d’une … ….(notion de …..)
Protéines (récepteurs ENZYMES)
Connaissance physiologique et physio pathologique
Conception par le chimiste d’une molécule spécifique d’une cible protéique (notion de pharmacogénomique)
Approches rationnelles - exemples (3)
Inhibiteurs tyrosine kinase : rôle des Y kinases dans l’action des médiateurs de la croissance cellulaire (phosphorylation) = intérêt dans le processus cancéreux
Inhibiteurs enzyme de conversion
Morphine
Imatinib GLIVEC
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Traite Leucémie Myéloïde Chronique (LCM)
Erlatinib TARCEVA
Inhibiteur tyrosine kinase
Traite cancers poumons et pancréas
Captopril LOPRIL
Inhibiteur enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II (vasoconstricteur)
Traite HTA
Analogie avec enzyme bovine = modélisation = drug design d’un analogue sélectif
Morphine
Approches rationnelles (médicament original)
Effet antalgique par le canal TREK
