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ICM > 14) Conception du Médicament : identification de cibles et molécules à visée thérapeutique > Flashcards

14) Conception du Médicament : identification de cibles et molécules à visée thérapeutique Flashcards

1
Q

Exemple médicament d’origine chimique

A

Bêta bloquants pour traitement de l’hypertension artérielle

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2
Q

Exemple médicament d’origine minérale

A
  • Lithium pour traitement de troubles bipolaires

* Hydroxyde d’aluminium

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3
Q

Exemple médicament d’origine végétale

A
  • Digoxine provient de la digitaline
  • Atropine provient de la Belladone (dilate pupille)
  • Paclitaxel provient de l’if du Canada (anticancéreux)
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4
Q

Exemple médicament d’origine animale

A
  • Insuline héparine
  • Anticoagulants
  • Hormones
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5
Q

Exemple médicament issu du génie génétique (biotechnologie)

A

Hormones recombinantes

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6
Q

Exemple dérivé sanguin (origine animale, peut d’obtenir par biotechnologie)

A
  • Albumine

* Éléments figurés du sang

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7
Q

Questions à se poser avant conception d’un médicament (5)

A

1) existe-t-il un marché potentiel pour la thérapeutique envisagée ?
2) y a t-il déjà des médicaments efficaces pour la pathologie considérée ?
3) quelle place reste-t-il pour un mouvrai médicament ?
4) quels sont les moyens techniques à mettre en œuvre ?
5) quelles sont les compétences des acteurs du projet ?

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8
Q

Stratégies de conception

A
  • Développement de la synthèse chimique (fin 19ème siècle) : synthèse s’un grand nombre de molécules et augmentation du nombre de molécules
  • Développement des tests haut débit in vitro (2ème moitié du 20ème siècle) : innocuité et efficacité des molécules synthétisées
  • Développement de la biologie moléculaire (fin 20ème siècle) : approche réceptorielle plus spécifique
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9
Q

Faible originalité/…..rentabilité

A

Faible originalité / forte rentabilité

1) copies thérapeutiques ME TOO
2) nouvelles indications thérapeutiques
3) incitation à l’automédication

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10
Q

Exploitations d’observations externes

A

1) à partir des effets indésirables

2) observation fortuite d’un composé naturel/chimique

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11
Q

Médicaments originaux

A

1) procédés de criblage systématique
2) nouvelles technologies
3) approches rationnelles

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12
Q

Les médicaments originaux nécessitent un …. ….. , lequel est attribué par :

🇫🇷…. en France

🇪🇺…. au niveau de l’UE

🇺🇸…. aux USA

🇯🇵…. au Japon

A

Brevet d’invention

🇫🇷 INPI en France

🇪🇺 EPO pour l’UE

🇺🇸 USPTO pour les USA

🇯🇵 JPO pour le Japon

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13
Q

Durée du brevet d’invention ?
Possibilité de le rallonger ?
Durée réelle post commercialisation ?

A

20 ans

+ 5 ans si Certificat complémentaire de protection

10-15 ans

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14
Q

Copie thérapeutique ME-TOO : définition ? Structure chimique ? Dénomination ? Différences ? ASMR ?

A

👭 Produit similaire mais pas identique : PAS LA MÊME SA !

👭 Structure chimique proche avec léger changement permettant dépôt d’un brevet

👭 DCI avec suffixe commun :

  • statine pour hypocholestérolemiants
  • sartan pour traitement HTA

👭 Molécules d’intérêt thérapeutique

👭 Différences :

  • pharmacocinétiques (voie, absorption…)
  • rarement au niveau de l’efficacité
  • meilleure tolérance

👭 ASMR III à V

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15
Q

ME-TOO : succès marketing = … ?

A

Succès thérapeutique

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16
Q

Analogues ME TOO : Provastatine VASTEN

A

🍟 HYPOCHOLESTÉROLEMIANTS

🍟Simvastatine
🍟Lovastatine
🍟Atorvastatine
🍟Cirévastatine (retiré du marché pour cause de rhabdomyolyse)

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17
Q

Analogues ME TOO : Losartan COZAAR (1986-1994)

A

❣ Traite HTA
❣ ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS À L’ANGIOTENSINE DE TYPE II = ARA II

❣Valsartan
❣Irbésartan
❣Candisartan
❣Talmisartan

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18
Q

Exception des génériques : définition ? Commercialisation ? Efficacité ? Forme galénique ? Dosage ? Test effectué ? Prix ?

A

💊 SA IDENTIQUE mais excipients différents

💊 Commercialisé après la fin de la validité du brevet du princeps

💊 Même efficacité, mêmes effets

💊 Forme galénique semblable

💊 Même dosage unitaire

💊 Démonstration de la bioéquivalence

💊 Substitution par le pharmacien

💊 Prescription en DCI (obligatoire depuis janvier 2015)

💊 Moins cher

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19
Q

Nouvelles indications thérapeutiques : description ? Orientation thérapeutique en fonction … (2) ? AMM ?

A

Tirer profit de la NON SÉLECTIVITÉ D’UNE MOLÉCULE (pouvant se fixer sur plusieurs récepteurs)

1 même molécule utilisée pour plusieurs indications potentielles

Orientations thérapeutiques en fonction :
• impératifs économiques
• créneau thérapeutique

AMM différente (AMM successives) pour chaque nouvelle indication même si la SA est la même ⚠️

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20
Q

Escitalopram SEROPLEX (5)

A

Nouvelles indications thérapeutiques

Premier anti dépresseur en France

  • épisode dépressif majeur
  • trouble anxieux GÉNÉRALISÉ ( anxiolytiques pour troubles AIGUS)
  • phobie sociale
  • Troubles Obsessionnels Compulsifs (TOCs)
  • état de stress post-traumatique
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21
Q

Prégabaline LYRICA (3)

A

Nouvelles indications thérapeutiques

  • troubles neuropathiques centraux et périphériques (ADULTE)
  • trouble anxieux GÉNÉRALISÉ
  • épilepsie
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22
Q

Propanol AVLOCARDYL (9)

A

Nouvelles indications thérapeutiques

Béta bloquant ➡️ traitement HTA

  • traitement de l’hypertension artérielle
  • prévention de la crise d’angor
  • post infarctus du myocarde
  • HYPERTHYROÏDIE (manifestation cardiovasculaire)
  • troubles du rythme supra ventriculaire
  • migraines et algies de la face
  • traitement ruptures des varices œsophagiennes (dues à une cirrhose du foie causée par alcoolisme ou HTA )
  • anxiété (manifestation cardiovasculaire)
  • tremblements
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23
Q

Aspirine

A

Nouvelles indications thérapeutiques
Acide acétyl salicylique
Indication dépend de la posologie :

  • ASPÉGIC : antalgique/anti inflammatoire à FORTE DOSE
  • KARDEGIC : anti agrégant plaquettairre à FAIBLE DOSE
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24
Q

Amitryptiline LEROXYL (3)

A

Nouvelles indications thérapeutiques
ANTI DÉPRESSEUR

  • épisode dépressif majeur
  • troubles neuropathiques périphériques et centraux (ADULTE)
  • énurésie nocturne (ENFANT)
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25
Q

Sildénafil REVATIO

A

Nouvelles indications thérapeutiques
Sildénafil = cardiotonique / hypotenseur

• hypertension artérielle pulmonaire

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26
Q

Sildénafil VIAGRA

A

Nouvelles indications thérapeutiques
Sildénafil = cardiotonique / hypotenseur

• dysfonctionnement érectile

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27
Q

Incitation à l’automédication : description ? Dosage ? Dénomination ? Prescription ?

A

Commercialisation d’un principe actif existant :

  • dosage plus faible
  • nouveau nom commercial

Non soumis à prescription médicale = OTC (Over The Counter) = médicament grand public, sur le comptoir = médicament conseil donné par pharmacien

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28
Q

OTC : 3 grands types de médicaments

A
  • rhume
  • anti douleurs (paracétamol, ibuprofène…)
  • digestif (constipation, diarrhées,…)
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29
Q

PANTOZOL Control

A

OTC

SA : PANTOPRAZOL (acidités gastriques, ulcères )

Prescription médicale : EUPANTOL (liste 2)

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30
Q

IMODIUM CAPS

A

OTC
RISQUE D’OCCLUSION INTESTINALE

SA : LOPÉRAMIDE (diarrhées)

Prescription médicale : IMODIUM (liste 2)

31
Q

ALLI 60 mg

A

OTC
DIMINUE L’ABSORPTION DES GRAISSES

SA : Orlistat (perte de poids)

Prescription médicale : XENICAL 120 mg (liste 1)

32
Q

DOLIRHUMEPRO

A

OTC

SA : paracétamol (antipyrétique) + pseudoéphédrine (vasoconstricteur, empêche écoulement nez) + doxylamine (sommeil)

Source de mésusages (usage détourné du médicament de manière volontaire)

Pseudoéphédrine : peut provoquer AVC

33
Q

Exploitation effets indésirables : description ?

A

🔴 Étape 1 : observation du prescripteur de l’EI

🔴 Étape 2 : amplification de l’EI avec la synthèse d’analogies structuraux pour traiter un autre symptôme

34
Q

Phénothiazines : structure chimique ? Équivalent ? Mécanisme ? Effet(s) ?

A

🔎 Molécules tri cycliques

= PROMÉTHAZINE

🔎 Antagonistes des récepteurs â l’histamine H1

🔎 Effet anti-allergique et sédatif

35
Q

Exploitation effet indésirable des phénotiazines (PROMÉTHAZINE) : molécules obtenues ?

A

Sélection analogue : Chlorpromazine LARGACTIL (neuroleptique, sédatif utilisé pour traiter Schizophrénie, psychose)

Synthèse d’autres analogues : CYAMÉMAZINE, LÉVOMÉPROMAZINE (neuroleptiques encore très sédatifs, utilisés aux urgences pour traiter états d’anxiétés aigus)

36
Q

Chlorpromazine LARGACTIL : obtenue à partir de ? Effet ? Mécanisme ?

A

À partir de la PROMÉTHAZINE (exploitation effet indésirable : sédatif)

Anti H1 (histamine) et Anti D2 (dopamine)

1er neuroleptique découvert : traitement de la psychose et de la schizophrénie

37
Q

Neuroleptiques utilisés en urgences pour traiter anxiétés aigus

A

CYAMÉMAZINE, LÉVOMÉPRAZINE
= neuroleptiques très sédatifs, analogues structuraux (EI de la PROMÉTHAZINE)

= remplacés aujourd’hui par molécules agissant sur sérotonine, moins sédatifs

= découverte d’une famille de psychotropes : les antidépresseurs tri cycliques = IMIPRAMINE (inhibiteur de la recapture de la NAD et de la 5HT)

38
Q

IMIPRAMINE : description ? Mécanisme ? Traite ? Effet(s) ?

A
  • Nouvelle famille de PSYCHOTROPES
  • Anti dépresseur tri cyclique
  • Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline NAD et de la sérotonine 5HT
  • Traite la dépression et phénomène d’anxiété chronique
  • Aucun effet sur le délire mais conserve un effet sédatif car anti H1
39
Q

Pourquoi la cyamémazine et la lévomépromazine ont été remplacé par l’imipramine ?

A

Car créent artificiellement un défaut en dopamine = syndrome parkinsonien plus ou moins réversible selon la durée du traitement

Pour éviter cet EI : nouvelle famille de psychotropes agissant sur la sérotonine = IMIPRAMINE

40
Q

Anti dépresseurs tricycliques (2)

A

Amitriptyline

Imipramine

41
Q

Observation fortuite due à ? (2)

A

Hasard

Curiosité de l’observateur

42
Q

Observation fortuite : à partir d’un solvant

A

Valproate DÉPAKINE :

  • anti épileptique
  • thymorégulateur
  • EI - risque de malformation élevé pour le fœtus surtout au premier trimestre
43
Q

Observation fortuite : à partir d’un explosif

A 
Trinitrine 
• puissant vasodilatateur 
• anti angoreux 
(Angor : artères coronaires qui se rétrécissent : risque d'AVC)
• ne prévient pas l'AVC mais le retarde
• NITRIDERM, NATISPRAY
44
Q

Observation fortuite : pénicilline

A

Antibiotique

Découverte par serendipity : contamination culture staphylocoque

45
Q

Criblage systématique : synonyme ? Étapes (3)

A

SCREENING

🔴 Étape 1 : sources biologiques ou synthèse chimique

🔴 Étape 2 : banque de molécules originales d’intérêt pharmaceutique

🔴 Étape 3 : criblage haut débit

46
Q

Criblage haut débit : définition ?

A

Tests automatisés pour des milliers de molécules

  • Extensif
  • Ciblé
47
Q

Criblage haut débit extensif

A

Sans orientation thérapeutique ( in vitro surtout et en vivo)

Mesure de l’affinité de molécules pour des cibles biologiques souvent des récepteurs

48
Q

Criblage haut débit ciblé

A

Dans un domaine thérapeutique (essais in vitro et in vivo)

Essais sur cibles en lien avec la pathologie

49
Q

SCREENING primaire

A

1 000 000 ➡️ 200 molécules

  • identifier activité principale
  • éliminer molécules inefficaces, toxiques
  • retour des informations aux chimistes

Tests SIMPLES, RAPIDES, REPRODUCTIBLES, FIABLES, PEU COÛTEUX

50
Q

SCREENING secondaire

A

200 molécules ➡️ 10 molécules

  • Pharmacologie orientée
  • Tests plus élaborés in vitro puis modèles animaux

+ études toxicologiques en parallèle (innocuité et estimation des doses de phase 1) début administration chez l’homme

51
Q

Paclitaxel

A

Médicament original obtenu par SCREENING sur extrait d’écorce de l’If du Canada (Taxusbrevifolia)

ANTI CANCÉREUX

Baisse de la croissance cellulaire par destruction du fuseau mitotique

Découvert en 1962, commercialisé en 1992 (TAXOL)

52
Q

Ciclosporine A

A

SCREENING de souches de levures d’un échantillon de sol norvégien

  • de base : on cherche des substances antifongiques, antibiotiques
  • finalement, la ciclosporine s’avère être une molécule IMMUNO SUPPRESSIVE
Traite :
• rejet de greffe
• polyarthrite rhumatoïde 
• spondylarthrite ankylosante 
• psoriasis
53
Q

Nouvelles technologies : ère des … et …

Utilisation en …. et ….. …..

A

Biomédicaments et biothérapies

Immunologie et biologie moléculaire

54
Q

Anticorps monoclonaux : description ?

A

Fusion entre lymphocyte B et 1 antigène couplé à cellule tumorale = fabrication illimitée d’Ac monoclonaux

Ac dirigés contre protéines (médiateurs, récepteurs…)

Propriétés pharmacologiques : anticancéreux et immunosuppresseurs

55
Q

Anticorps monoclonaux anti VEGF : description et exemples ?

A

Bloque les facteurs de croissance vasculaire : pas de néo vaisseaux

💊 Ranibizumab LUCENTIS
💊 Bevacizumab AVASTIN

56
Q

Ranibizumab LUCENTIS

A

Ac monoclonal anti VEGF

Traite DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l’âge : trop de vaisseaux qui se forment et obstruent la vue)

57
Q

Bevacizumab AVASTIN

A

Ac monoclonal anti VEGF

• Traite cancer
⚠️ RTU pour DMLA (Recommandation Temporaire d’Utilisation

58
Q

Anti TNFalpha : description et exemples ?

A

Ac monoclonal anti Tumor Necrosis Factor

Traite maladies auto-immunes
💊 Adalimunab HUMIRA
💊 Infliximab REMICADE

59
Q

Adalimunab HUMIRA

A

Ac monoclonal anti TNFalpha

Immunosuppresseur

Traite maladies auto-immunes :
• polyarthrite rhumatoïde
• spondylarthrite ankylosante
• rhumatisme psoriasique

60
Q

Infliximab REMICADE

A

Ac monoclonal anti TNFalpha

Immunosuppresseur

Traite maladies auto-immunes :
• polyarthrite rhumatoïde
• spondylarthrite ankylosante
• rhumatisme psoriasique

61
Q

Suffixe commun aux bêta bloquants

A

-ol

Exemple du propanolOL (AVLOCARDYL)

62
Q

Suffixe commun aux Ac monoclonaux

A

-mab

Exemple du RanibizuMAB, BévacizuMAB, AdalimunAB, InflixiMAB

63
Q

Protéines recombinantes : description ? Intérêt ? Catégories (4) ?

A

Production de protéines humaines à partir de gènes humains incorporés dans des microorganismes ou cultures cellulaires

Évite les problèmes de contamination (Creutzfeld Jacob, maladie à prion car prélèvement de GH sur bovins) et difficulté de production

  • vaccins recombinants
  • enzymes recombinantes
  • facteurs de coagulation
  • médiateurs protéiques recombinants
64
Q

Vaccins recombinants

A

TWINRIX

GENHEVAC B, ENGERIX contre hépatite B

65
Q

Enzymes recombinantes

A

Maladies métaboliques (digestives par ex)

Glucosidase MYOZYME (contre maladie de la pompe)

Galactosidase FABRAZYME

66
Q

Facteurs de coagulation

A

Facteur VII = facteur eptacog alpha = proconvertine

Facteur VIII = facteur octocog alpha = facteur anti hémophilique A (FAH) = traitements préventifs des saignements de l’hémophilie A

Facteur IX = facteur nonocog alpha = facteur anti hémophilique B (FAH B) = traitements préventifs des saignements de l’hémophilie B

67
Q

EPO EPREX

A

Nouvelles technologies = protéines recombinantes = médiateurs protéiques recombinants

Erythropoïetine

Traitement de l’anémie de l’insuffisance rénale

68
Q

Médiateurs protéiques recombinants (3)

A

EPO EPREX - anémie de l’insuffisance rénale

Hormone de croissance GH - retard de croissance

Interféron alpha - traitement hépatite infectieuse B et C (VHB et VHC)

69
Q

Approches rationnelles grâce à la connaissance des ….

Conception par le …. d’une molécule ….. d’une … ….(notion de …..)

A

Protéines (récepteurs ENZYMES)
Connaissance physiologique et physio pathologique

Conception par le chimiste d’une molécule spécifique d’une cible protéique (notion de pharmacogénomique)

70
Q

Approches rationnelles - exemples (3)

A

Inhibiteurs tyrosine kinase : rôle des Y kinases dans l’action des médiateurs de la croissance cellulaire (phosphorylation) = intérêt dans le processus cancéreux

Inhibiteurs enzyme de conversion

Morphine

71
Q

Imatinib GLIVEC

A

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Traite Leucémie Myéloïde Chronique (LCM)

72
Q

Erlatinib TARCEVA

A

Inhibiteur tyrosine kinase

Traite cancers poumons et pancréas

73
Q

Captopril LOPRIL

A

Inhibiteur enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II (vasoconstricteur)

Traite HTA

Analogie avec enzyme bovine = modélisation = drug design d’un analogue sélectif

74
Q

Morphine

A

Approches rationnelles (médicament original)

Effet antalgique par le canal TREK

ICM (5 decks)

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