ראומטולוגיה Flashcards
CLASSIFICATION OF SYNOVIAL EFFUSIONS
Inflammatory- Volume- more than 3.5 ml Viscosity- Low Color- Yellow to yellow-green Clarity- turbid Leukocytes- 2,000-50,000 Culture- Negative
Crystals Monosodium urate (Gout) Calcium pyrophosphate (pseudogout)
Glucose- Lower than blood levels
Infection-
Leukocytes >50000
culture- positive
rheumatoid noduls
ביטוי לא מפרקי של ראומטויד אטריטיס
ככלל בראומטואיד אטריטיס
80% RF חיובי
כאשר יש נודולות 100% מהפעמים יופיע ראומטויד פקטור חיובי
rheumatoid arthritis joints involvement?
every synovial joint (diarthrosis)
DIP involvement is rare
Axial involvement (part from C1+2) is rare
tenosynovitis
rheumatoid arthritis deformation?
boutonniere deformity- hyperextension, middle joint of the injured finger will not straighten, while the fingertip bends back
Ulnar deviation of MPJ
swan neck deformity of fingers
hallux valgus of first MTP
hammer toe
rheumatoid nodules- pressurized contact points
rheumatoid arthritis histology?
small-vessel vasculitis 🡪
focal central fibrinoid necrosis with surrounding fibroblasts
Sicca syndrome?
=שיוגרן משני
כשליש מהחולים בראומטואיד אטריטיס
טשטוש ראיה שמשתפר עם עפעוף
rheumatoid arthritis additional involvement?
Sicca syndrome 33%
Scleritis 1%
Corneal melt (ulcerative keratitis, vasculitis)
pleural effusion
lung nodules
UIP\NSIP (10% clinical, 30% subclinical, MTX?)
main death risk:
PERICARDITIS 🡪 pericardial effusion
ATHROSCLEROSIS RRx3
Felty syndfrome- neutropenia + enlarged spleen
amyloidosis
lymphoma RRx2
genetic factors cause of RA?
HLADR-susceptibility epitope (SharedEpitope)
PTPN22(R620W) - lymphocyte activation regulation
PADI , CTLA4…
HLADR-susceptibility epitope (SE)?
HLADR-susceptibility epitope (SE)- QKRAA
T-cell antigen presenting domain
HLA DRB101 HLA DRB104
40% genetic RA components- 6xRR
role of rheumatoid factor in joint pathology?
RF bind synovial immune complexes and activated complement
RF- specific B cells capture and present self antigens as immune complexes to T cells
Anti cyclic citrullinated peptide (Anti CCP\ACPA) ?
stress. infection, smoke 🡪 necrosis or apoptosis 🡪 PADI (Ca+2 dependent enzyme) catalyzes
Arginine 🡪 Citrulline
happens at cytoskeletal proteins: vimentin, fibrin 🡪
antibodies against citrullinated proteins
90-96% specifity
קיים בסרום החולים שנים לפני המחלה, נוכחותם בלבד לא גורמת למחלה
RA calcification criteria?
Must-
1 joint with definite clinical synovitis (swelling)
no other explainable disease
after- joints involvement serology (RF +ACPA) Acute phase reactants (CRP +ESR) duration (>6w)
6 points< RA
RA with no antibodies- seronegative RA
RA- medications?
טיפול אגרסיבי מוקדם במחלה (חלון הזדמנויות-3 חודשים)
Treat to target.
מטרה – פעילות מחלה נמוכה או רמיסייה
Synthetic DMARDs-
Methotrexate- first line if not CI (want to get pregnant)
2nd -Sulfasalazine
Leflunomide
Hydroxychloroquine (פלקווניל) (בשילוב עם תרופות אחרות)
מולקולות כימיות פומיות
Biological DMARDs-
anti TNFa- infliximab, adalimumab…
rituximab
abatacept : CTLA-Ig
anti IL6R- Ab- tocilizumab\sarilumab
פגיעה בהומאוסטזיס של אנדותל וסיכוי מוגבר לפרפורצייה מעי בנוכחות גורמי סיכון כמו דיברטיקולויטיס
JAK-STAT - Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib
חלבונים ,ניתנים לוריד או תת עורית
MTX?
דומה לחומצה פולית
מעכב תחרותי של DHFR
עיכוב יצור פורינים
הפעילות האנטידלקתית בריכוזים נמוכים – מתווכת דרך אדנוזין
מטווח דרך אינהיביציה של ATIC
פועלת אחרי 6- 8 שבועות.
ת”ל- – GI, הפרעה בתפקודי כבד (נדיר: פנוימוניטיס, ירידה בספירות הדם)
25-40% שיפור משמעותי
שילוב עם מתותרקסט משפר יעילות מרבית הטיפולים הביולוגים
sulfasalazine?
מורכבת מ-2 חלקים: אספירין וסולפרידין.
דיכוי NFκB
דיכוי אוסטאוקלסטים
אפופטוזיס מאקרופגים ( דיכוי הפרשת ציטוקינים )
עליה באדנוזין
Leflunomide?
DHDDH inhibitor 🡪 purine synthesis inhibition
השפעה על ציטוקינים NFκB
Hydroxychoroquine?
lysosomotropic action 🡪 weak base 🡪 rise PH at lysosome
TLR9 inhibitor
less effective, not given as monotheraphy
steroids in RA?
שימוש במינון הנמוך ביותר האפשרי לזמן הקצר ביותר
(<3 חודשים).
משפיע מהר –גשר עד השפעת הטיפול
DMRAD
כי מוריד שעור הארוזיות אחרי שנתיים
RA treatment?
clinical RA-
give MTX if not CI
if CI give sulfasalazine or leflunomide + shot term steroids
50% reaction in 3m, achived target at 6m?
continue, does reduction in sustained remission
no?
poor prognostic factors present 🡪
bDMARD or JAKi
last resort, change bDMARD if no reaction
בישראל צריך לנסות לפחות 2-3
DMARDS סינטטיים
לפני שמנסים ביולוגיים
ביולוגי- עדיפות לשילוב עם מתותרקסט
סיבוכים בנוגדי TNFa?
- תגובה לעירוי או הזרקה
- זיהומים: היסטופלסמה, קוקיודומיקוזיס, ליסטריה, קריפטוקוקוס , PCP
רה אקטיבציה של TB - לימפומה ( סיכוןדומה, לא דומה לתרופות משנות פרוגנוזה סינטטיות?)
4.גידולי עור (סולדיים אחרים אין עליה בסיכון) - סיכון מוגבר למחלות דמילינטביות
- drug induced SLE
- מחמיר אי ספיקת לב- אסור
ב NYHA III ו IV
nintedanib?
טיפול אנטיפיברוטי למחלת ראות אינטרסטיציאלית קשורה ל
AR
Sjogren’s Syndrome definition?
מחלה אוטואימונית כרונית המאופיינת בהססנה למפוציטית של בלוטות אקסוקריניות.
ירידה בתפקוד בלוטות רוק ובלוטות דמעות
כמחלה ראשונית 0.5%-1%
או משנית למחלות אוטואימוניות אחרות 5-10%
keratoconjunctivitis sicca?
העדר דמעות גרד תחושת חול בעיניים תחושת שריפה פוטוסנסטיביות
Xerostomia?
יובש בפה
עששת וקנדידה הם סיבוכים אפשריים
extraglandular manifestations of Sjogren syndrome?
Non-Specific: Fatigability/Myalgias 25% Arthralgias/Arthritis 60% Raynaud’s phenomenon 37% -In 1/3 precedes sicca manifestations
Peri-Epithelial:
Lung involvement 14%
-Small airway disease/lymphocyte interstitial pneumonitis
Kidney involvement 9% Interstitial, usually asymptomatic
Liver involvement 6% Primary biliary cirrhosis stage I
Immune-Complex mediated
Small vessel vasculitis -Purpura, urticarial lesions
Peripheral neuropathy 2% Polyneuropathy
Glomerulonephritis Membranoproliferative
Lymphoma 6%
Glandular MALTa lymphoma is most common
Sjogren LAB?
אנמיה נורמוציטית נורמוכרומית, לויקופניה טרומבוציטופניה
היפרגמאגלובלינמיה
שקיעת דם מוחשת
ANA (עד 90%): anti RO (SSA) anti LA (SSB) (60-80%) RF (40-50%)
Sjogren diagnosis?
- סמפטומים של יובש בעיניים או בפה
2. ממצאים אובייקטיבים בעיניים או בפה Schirmer test ≤ 5mm/5min Ocular surface staining possitive Sialometry- no secretion trigger for 90min than emptying <0.1ml/min for 5-15min Salivary gland scintigraphy Salivary gland imaging
- סרולוגיה חיובית או ממצאים בביופסית בלוטת רוק
אגרגטים של למפוציטים- focal lymphocytic sialadenitis
(Anti RO (SSA
Anti LA (SSB)
כל השלושה
Sjogren treatment?
symptomatic, and to prevent complications
יובש בעינים –
דמעות מלאכותיות
במחלה בינונית-קשה - סטרואידים או ציקלוספורין מקומי
יובש בפה – שתיית מים/משקאות ללא סוכר לעיסת מסטיק/סוכריות ללא סוכר שמירה על היגיינת פה לובריקנטים אגוניסטים מוסקריניים- מעודדים הפרשת רוק, ת"ל קשות ולכן פחות בשימוש
systemic treatment by manifestation
rituximab
FMF manifestations?
Fever- 99%, Rarely only feature in toddlers < 2y
Peritonitis- 96%
Pleuritis- 25-80% , May mimic P.E. +- effusion
Pericarditis- <1%
Arthritis (Synovitis)- Peak 24-48h, Large effusion
Skin- 7-40%, Erysipelas-like erythema, the ankles or dorsum of the foot
Myalgia- mainly in children, 25%.
Exercised induced (81%)
Spontaneous pattern (8%)
Protracted febrile myalgia (11%)- steroid responsive
other organs: Acute orchitis (involving the tunica vaginalis) Splenomegaly with no amyloidosis
FMF main complication?
amyloidosis
FMF pathogenesis?
MEFV gene 🡪 Pyrin domain proteins 🡪 pyrin + ASC (Caspase activation and recruitment domain) toxin
inactivates RhoA🡪 less activation of protein kinases (PKNs) 🡪 pyrin is less phosphorylated 🡪 reduces the interaction with 14 3 3 peptides 🡪 more free pyrin to recruit ASC and Procaspase 🡪 construct the inflammasome 🡪 Procaspase to caspace 🡪 Pro IL-1,18
to IL-1,18 🡪 inflammation
FMF genetics?
Detection of MEFV mutations by PCR or whole gene sequencing is additional tool for FMF diagnosis, especially in atypical cases
2 mutations - definitive
exon 10, exon 2
M694V associated with more severe disease
M680I
V726A - relatively mild disease.
all on exon 10
E148Q - Many homozygotes are asymptomatic
FMF Treatment?
Colchicine - is the drug of choice
2- 4y 0.25-1.0mg
4-12y 0.5-2.0mg
>12y - 1mg daily up to 3 mg in resistant cases.
Provided normal liver and kidney functions- CYP3A4
interactions: Ketoconazole, Claritromycin, Ritonavir
Inhibits leukocytes chemotaxis-
disturbs tubulins assembly resulting in reduction of cell elasticity and deformability
good for pregnancy and breast feeding
not inhibiting growth
not effective in all FMF patients 10-5%
anti IL1 in those patients- 60% response
SLE lab?
Leukopenia Lymphopenia Thrombocytopenia Anemia Prolonged aPTT Eleveted ESR
Low C3, C4 ANA Anti-dsDNA Anti-Smith Anti-P Anti-SSA(Ro) Anti-SSB(La) Anticardiolipin (VDRL)
SLE pathogenesis?
virus 🡪 plasmacytoid DCs 🡪 IFNgama cascade altering and production (TLR, IRF)🡪 monocytes + autoreactive B lymphocytes activation 🡪 autoreactive antigens production 🡪 immune complexes + direct injury to cells
monocytes 🡪 myloid DC presenting antigens from apoptotic cells
SLE treatment?
Antimalarians
- hydroxychloroquine(200-400 mg/d)
- quinacrine (100 mg/d)
Corticosteroids
Mycophenolate (1-3 gr/d, almost always)
not in pregnancy- Azathioprine (Imuran, 1-4 mg/d)
better for clack and hispanic
less ovarian failure and alopecia
Cyclophosphamide (Alkylating agent, much less nowadays)
12-20 mg/kg, repeated monthly, I.V.
BLyS mechanism?
expressed by myeloid cells;
blys-BR3 interaction 🡪 intracellular signaling “nonclassical” NF-κB2 pathway 🡪 upregulation of several anti-apoptotic Bcl-2 like memebers
Belimumab?
BLyS antagonist
Fully human IgG1l monoclonal antibody
usage only as steroid sparing agent
Antiphospholipid Syndrome definition?
disorder of recurrent arterial or venous thromboses, pregnant losses, and/or thrombocytopenia
associated with persistently positive results of anticardiolipin or lupus anticoagulant tests
APLS criteria?
clinical:
vascular thrombosis
miscarriage (X3)
lab:
IgG or IgM anti-β2GPI antibody follow-up interval of 12w (need X2 possitive)
medium/high titers of the IgG or IgM ACA
measured by ELISA
Lupus anticoagulant present in plasma, on 2 or more occasions at least 12 weeks apart
syphilis false positive test? (test question)
false positive
Flocculation: VDRL
Agglutination: RPR
anti cardiolipin antigen containing
No false positive syphilis:
FTA-ABS-
activated PTT due to AB binding factor
Failure of correction by normal plasma (factor 11)
Correction by phosphatidyl serine (negative charge)
Anticardiolipin?
IgG, IgM ,IgA ,b2GPI
bind negatively charged phospholipids
Low titer: 10 GPL/MPL/APL (up to 5% of population)
Medium titer: 20/30-60
High titer: >60
1 MPL unit is 1 microgram of IgM antibody (and so on)
Correlation with thrombosis:
High>Medium>low
IgG»IgM>IgA
mitochondrial
APLS mobidity?
stroke or MI
endocarditis- Libman-Sacks (sterile) emboli
valvular disease
Recurrent pulmonary emboli or thrombosis
Catastrophic APS (CAPS)- multiorgan infarctions over a period of days to weeks.
Late spontaneous fetal loss (second or third trimester) is common, (< 10 weeks’ gestation) is also possible.
APLS Types?
Primary
secondary (most frequently SLE)
Catastrophic (simultaneous multi-organ failure with small vessel occlusion)
APLS treatment?
Anticoagulation:
Heparin or Warfarin, no NOAC
(קלקסן וקומדין)
Prevention?
Aspirin or low dose LMW heparin for pregnancy loss
Full anticoagulation for recurrent thrombotic event
Hydroxychloriquine (in SLE)
fibromyalgia definition?
תסמונת כאב כרונית שמתבטאת בכאב מוסקולוסקלטלי מפושט ועייפות.
הסיבה השכיחה ביותר לכאב מוסקולו-סקלטלי מפושט בנשים בגיל 20-55
functional somatic syndromes
fibromyalgia symptoms?
עייפות 90% שינה לקויה 70% חרדה ודיכאון 40% כאבי ראש IBS 50% כאבי מחזור Fibro fog – עירפול
fibromyalgia criteria?
fatigue 0-3
trouble thinking or remembering 0-3
waking up tired 0-3
during past 6m (yes/no)
pain/ cramps in lower abdomen
depression
headache
Wide spread pain index- 19 -points
Pain in at least 4 out of 5 regions ( not including jaw, Chest and abdominal pain)
no other disorders otherwise explaining the pain
fibromyalgia trigers?
טראומה- 25-70%
טראומה צווארית - 20% אחרי אירועי whiplash .
שברים של הגפה.
טראומה של תקיפה פיזית / מינית בילדות
גורמים פסיכולוגיים
מידת חוסן נפשי
כמה נוטה לעשות קטסטרופיזציה
יש קשר לדיכאון ול-panic disorder, וגם עם סיפור משפחתי של מצב רוח ירוד
קשר תלוי מינון בין הפרעות שינה לסיכוי לפתח פיברומיאלגיה
אגרגציה משפחתית
fibromyalgia Pathogenesis?
Central sensitization
עיבוד מוגבר של הכאב ברמת מערכת העצבים המרכזית.
אלודיניה- כאב בתגובה לגירוי שלא אמור להכאיב
היפראלגזיה- תגובה מוגברת לגירוי כואב.
היפראלגזיה משנית
( היפרפתיה- נמשך זמן מה לאחר עירור
conditional pain modulation (CPM)↓ - “pain inhibits pain” phenomena
↓or Diffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC)
PET: הפעלת יתר בתגובה לגירוי כואב- insula anterior cingulate cortex Secondary somatosensory cortex יש פחות הפעלה של איזורים הקשורים בדיכוי כאב
Nociplastic pain?
Pain that arises from abnormal processing of pain without, clear evidence of tissue damage or decreased pathology of the somatosensory system.
fibromyalgia management?
- חינוך של החולה
- להציע טיפולים שאינם תרופתיים
- תרופתי- הטיפול מכוון לתלונות החולה- עייפות, דכאון, קשיי שינה, 10% שיפור, מינון נמוך ולהעלות בהדרגה
רק כאב:
Duloxetine, Milnacipram-SNRI
Tramadol- weak opiate + weak SNRI
Pregabalin
כאב והפרעת שינה:
TCA- amitriptyline
Pregabalin- ca+2 channel blocker
Cyclobenzaprine- centrally acting muscle relaxant
5-HT2 receptor antagonist
do not give:
opiates
benzos
corticosteroids
המאפיינים העיקריים של ספונדילוארטרופטיות?
- ארטריטיס אקסיאלית-מרכזית- כאב גב דלקתי (10% מכאבי הגב)
- ארטריטיס פריפרית- אסימטרית, גפיים תחתונות- שכיח יותר
- enthesitis- דלקת באיזור החיבור דלקת שכיחה יותר בפלג גוף תחתון
- dactylitis- נפיחות דיפוזית של אצבעות הרגליים או הידיים
דמויית נקניקיה, דלקת בכל מבני האצבע.
מאפיינים חוץ-שלדיים: 1st. uveitis- Most common cause of anterior uveitis is SpA psoriasis erythema nodosum pyoderma gangrenosum ב60% דלקת מיקרוסקופית אסימפטומטית במעי 6.5% יפתחו בהמשך IBD.
מאפיינים של כאבי גב דלקתיים?
גיל הופעה צעיר (פחות מ-45) מופיע בהדרגה (כאב גב מעל 3 חודשים) כאב במנוחה, עשוי להעיר משינה לרוב במחצית השניה של הלילה משתפר במאמץ נוקשות בוקר כאב לסירוגין בעכוז תגובה טובה ל NSAID
SpA genetics and pathophysiology?
דלקת מפרק, ארוזיות , פיברוזיס ויצירת עצם חדשה עד איחוי המפרק
TNF, IL23 ,IL17.
HLAB27 (AS 90%)
ASAS criteria for axial SpA?
in >3m back pain and onset<45y:
sacroiliitis imaging + >=1 SpA features
or
HLA-b27 + >=2 SpA features
