Zelluläre Reifung Flashcards
G1-Phase
- nach der Mitose
- Wachstum der Zelle
- Aufbau Zellorganellen
- normale Aufgaben im Organismus (zB Sekretion, Immunabwehr,…)
- ausdifferenzierte Zellen (Muskel-, Nervenzellen) -> G0-Phase
- Cyclin D + CDK 4/6 und Cyclin E + CDK 2 aktiv
- Restriktions und G1-Kontrollpunkt am Ende der G1-Phase (wichtigster Kontrollpunkt -> danach muss die Zelle alle weiteren Phasen danach durchlaufen)
- Dauer: ca. 3-12h, je nach Zellart

S-Phase
- für Replikation erforderliche Proteine werden synthtisiert
- Cyclin A + CDK 2 aktiv
- Dauer: ca 8h

G2-Phase
- nach Replikation
- doppelter DNA-Gehalt
- Vorbereitung Mitose
- Kondensation der Chromosome
- Entstehung Spindelapparat
- Cyclin A + CDK 1 aktiv
- G2-Kontrollpunkt am Ende der Phase
- Dauer: ca 1,5 - 3h

M-Phase
- Zellteilung
- eingeteilt in Pr-, Meta-, Ana-, Telophase
- benötigt m-Phase stimulierenden Faktor (MPF)
- Cyclin B + CDK 1 aktiv
- Metaphasen-Kontollpunkt

G1-Kontrollpunkt
- Kontrolliert wird:
- Sind die Umweltbedingungen günstig?
- Liegen DNA-Schäden vor?
- Ist die Zelle groß genug?
- Entscheidung Teilen oder Ausdifferenzieren (G0-Phase)
- Cyclin D bildet Heterodimer mit CDK 4/6 -> Nucleus -> wird durch CAK phosphoryliert -> aktiv
- Retinoblastoma-Protein (RB1) bindet im hypophosphorylierten Zustand an den Transkriptionsfaktor E2F im Nucleus und gleichzeitig extra durch die Histon-Deacetylase (HDAC) inhibiert
- aktiver Cyclin D/CDK4/6-Komplex phosphoryliert RB1 -> HDAC wird freigesetzt ->Gen für Cyclin E transkribiert und synthetisiert, Heterodimerbildung mit CDK 2 -> Hyperphosphorylierung des RB1 -> E2F wird freigesetzt (wichtig für die S-Phase)
- kann durch CKI verhindert werden
- Cyclin D + CDK 4 durch p16 gehemmt
- Cyclin E + CDK 2 durch p 27 gehemmt
- beides wird durch antimitogene und antiproliferative Signale gesteuert

G2-Kontrollpunkt
- kontrolliert wird:
- Umweltbedingungen günstig
- gesammte DNA verdoppelt
- Zelle groß genug?
- Cyclin A + CDK 1 angehäuft
- -> MPF (Mitose-Phase-stimulierender Faktor) wird angehäuft

Metaphasen-Kontrollpunkt
- kontrolliert wird:
- Sind alle Chromosomen am Spindel geheftet?
- Anhäufung von Cyclin B + CDK1

Cycline und Cyclinabhängige-Kinasen
Cycline
- regulatorische Einheit
- nur während bestimmter Zellzyklusphasen nachweisbar
- von Beduetung: A, B, D, E
- kurze Halbwertueit (wenige Minuten) und rascher Abbau durch UPS
CDK
- katalytische Funktion
- am Zellzyklus beteiligt
- G1: CDK4, CDK6, CDK2
- S: CDK2
- G2/M: CDK1
- CDK 7 + Cylin H als CAK (Cyclin Activating Kinase)
- aktiviert durch Phosphorylisation Cyclin D + CDK 4/6
Gegenspieler: CKI (Cyclinabhängiger Kinase-Inhibitoren)
- INK 4 für CDK 4 (p15, p16, p18, p19)
- CIP/KIP (p21, p27, p57)
- p21 wird zB durch p53 exprimiert

E2F
reguliert:
- Cyclin E: Eintritt in die S-Phase
- E2F: E2F reguliert positiv die eigene Transkription
- Cyclin A: führt + CDK2 durch die S-Phase.
- CDK1: Eintritt in die Mitose.
- Dihydrofolatreduktase: Cofaktor bei Purin- und Pyrimidinsynthese
- Thymidylat-Synthase und Thymidinkinase: Enzyme bei der Biosynthese der Thyminnukleotide
- Polymerase α: Synthese Verzögerungsstranges und der Primer
Protoonkogene
- physiologisch vorkommende Gene, die für Proteine kodieren die das Zellwachstum bzw. die Zellteilung kontrollieren und steuern
- permanente Aktivierung dieser Protein z.B. durch Mutation kann die Krebsentstehung begünstigen -> Onkogene
- Beispiele: MYC, RAS, Cyclin D, Cyclin E

Tumorsuppressorgene
physiologisch vorkommende Gene, die für Proteine kodieren, die u.a. den Zellzyklus kontrollieren und eine unkontrollierte Teilung unterdrücken, die DNA-Reparatur, sowie die Apoptose einleiten können
verhindern die Entstehung von Krebs
Beispiele: p53, RB1, p16, p21
DNA-Methylierung als epigenetischer Mechanismus
- chemische die Kopplung von Methylgruppen an Cytosin, wenn Guanin daraufhin folgt
- Methylierte Cytosine in der Promotorregion eines Gens führen zu seiner Inaktivierung durch Verdichtung der Nucleosome
- Mutation in Promotorregionen von Tumorsupressorgenen oder Protoonkogene -> erhöht die Wahrscheinlichkeit für Tumore

Histonmodifikation als epigenetischer Mechanismus
sind chemische Veränderungen an Histon-Proteinen, die unter anderem Einfluss auf die Transkription haben
Acetylierung:
- findet ausschließlich an Lysinen statt
- Neutralisierung der positiven Ladung des Lysins -> Verringerung der elektrostatischen Wechselwirkung zwischen dem Lysin und den negativen Ladungen an der DNA-> Öffnung der Chromatin-Struktur-> Binden von Transkriptionsfaktoren sowie der Transkriptionsmaschinerie -> Transkription wird begünstigt
- durch Histon-Acetyltransferasen (HAT) erzeugt und durch Histon-Deacetylasen (HDAC) entfernt
Methylierung
- findet man sowohl an Lysinen als auch an Argininen
- sowohl positiv als auch negativ auf Transkription
- erzeugt durch Histon-Methyltransferasen (HMT) und entfernt durch Histon-Demethylasen (KDM)
Phosphorylierung
- kann an Aminosäuren mit einer Hydroxygruppe stattfinden (Serin, Threonin und Tyrosin)
- Wirkung ähnlich divers wie bei Methylierung

Nekrose
hervorgerufen:
- ischämisch
- hypoxämisch
- thermisch
- aktinisch
- mechanisch
- histotoxisch (Gifte)
Formen der Nekrose:
- Koagulationsnekrose (Konsistenzvermehrung -> harte und trockeneNekrosen)
- Fettgewebsnekrose
- Kolliquationsnekrose (verflüssigung, kommt vor allem in Gehirn und Pankreas vor)
- verkäsende Nekrose (weißgelbliche Nekrosemasse durch Mykobakterien (Tuberkulose) hervorgerufen
- fibrinoide Nekrose (Nekrose des Bindegewebes mit Insudation und Anreicherung von Plasmaproteinen)
Reaktion der Zelle:
- Vermehrte Synthese bestimmter Proteine (Hitzeschock- und Akutphaseproteine)
- Veränderung zellulärer Organellen
- Anpassung des Phänotyps: hydropische Schwellung, Atrophie, Hypertrophie, Hyperplasie, Metaplasie und Dysplasie

morphologische Veränderungen bei der Apoptose
- Zelle verliert den Kontakt zu ihren Nachbarzellen und rundet sich ab
- Veränderung der Phospholipidkomposition der Zellmembran: Phophatidylserin gelangt von der Innenseite der Membran nach außern (Phagozytose, Membran bleibt aber intakt
- “Membrane blebbing“: bläschenartigen Ausstülpungen der Plasmamembran
- Zellvolumen nimmt durch den Verlust von Wasser und Ionen sowie durch die proteolytische Spaltung von Aktin stark ab, Dichte nimmt zu
- Zellorganellen bleiben intakt, insbesondere die Mitochondrien. Apoptose ist ein aktiver Prozess
- Verdichtung der Chromatinstruktur
- Spaltung der DNA in oligonukleosomale Segmente (~200bp oder Vielfaches (nucleosome)) durch Endonukleasen
- Apoptotic bodies: Abschnürung membranumschlossener Vesikel, die Kernbestandteile enthalten -> Phagozytose durch Makrophagen oder Nachbarzellen

Apoptose [Definition, Bedeutung]
ein durch innere und äußere Auslöser hervorgerufener, von der Zelle kontrollierter aktiver Prozess, der zum Absterben der Zelle führt. (programmierter Zelltod)
Bedeutung
- Differenzierung des Organismus
- Formung Körpergestalt (embryonale Finger), Entwicjklung Nervensystem
- Entwicklung Immuntoleranz
- körpereigen gerichtete Immunzellen werden abgebaut
- Homöostase der Zellzahl
- Beseitigung defekter oder infizierter Zellen
- Vermdeiung vermehrte Mutationen (Tumor) und durch zytotoxische T-Lymphozyten
Caspasen
Protein mit Cystein im Zentrum, die spezifisch hinter Aspartatresten schneiden
- Initiator-Caspasen: 2,8,9,10 sind Auslöser der Apoptose/Anfang der Signalkaskade
- Effektor-Caspasen: 3,6,7 führen durch proteolytische Spaltung zum Zelltod
- liegen in der gesunden Zelle in Form von inaktiven Vorstufen (Procaspasen) vor.
- Bestehen aus N-terminalen-Prodomäne, einer großen und einer kleinen Untereinheit
- durch proteolytische Spaltung aktiviert lagern sich die große und kleine UE mit weiteren großen und kleinen UE zu einem Heterotrimer zusammen -> aktive Caspase
Bcl-2-Familie und intrinsischer Signalweg
- Regulation der Apoptose
- in pro-apoptotische und anti-apoptotische Subfamilien untergliedert
- Wirkort sind Mitochondrien
- in Abwesenheit von Stress (gentoxischer, oxidativer) ist die Integrität der Mitochondrien durch Balance von pro-apoptotische (Bcl-1) und anti-apoptotische Proteinen (Bax, Bak, Bid) gewährleistet
- Stress -> proteolytische Aktivierung Bid durch Caspase 8 oder verstärkte Expression von Bax -> Störung Balance -> Bax und Bak bilden mit mitochondrialen Proteinen sog. Permeabilitäts-Transitions-poren -> Zusammenbruch mitochondriales Mempranpotential -> Freisetzung mitochondirale Apoptose-Mediatorproteine (Cytochrom c, Smac/Diablo und Endonuclease G
- Cytochrom c bindet an den monomeren Apoptotic Protease activatung Factor 1 (Apaf-1) -> Konfirmationsänderung -> Bildung Heptamer (Apoptosom) -> Bindung Procaspase 9 -> aktive Caspase 9 Dimere -> aktiviert proteolytisch Effektor-Caspasen 3,6,7
- Smac/Diablo verhindert die durch IAPs vermittelte Hemmung der Caspasen 3,7,9 und Abbau Caspasen 3,7
- Endonuclease G fragmentiert DNA

Todesrezeptoren und extrinsischer Signalweg
- Mitglieder der Tumornekrose-Rezeptor (TNFR)-Superfamilie
- zB TNFR-1, Fas (=CD95=APO-1) und TRAIL
- Bindung von Liganden an Todesrezeptoren -> Trimerisierung -> binden mit zytosolischer Domäne Adaptermoleküle (FADD= Fas-associated Death-Domain Protein) (DISC=Death-inducing signaling Complex) -> Procaspase 8 -> steigerung lokale Konzentraion -> auto-katalytische Spaltung -> Caspase 8 -> proteolytische Aktivierung Effektor-Caspasen 3,6,7
- Caspase 9 spaltet auch das pro-apoptische Bcl-2-Protein bid zu tBid -> intrinsischer Signalweg

Adenom-Karzinom-Sequenz
zunächst gutartigen Tumoren (villöse und tubuläre Adenomen)
maligne Transformation erfolgt über sukzessive Mutationen verschiedener Tumorsuppressor- und Protoonkogene, meist initial eine Mutation im APC-Gen
erblich bedingte Mutation des APC-Gens -> Familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) -> 100% Kolon-Karzinom-Risiko

Ultraschallwellen
Longitudinalwellen: Ausbreitungsrichtung parallel zur Schwingungsebene (Aufschieben)
1-10 MHz im diagnostisches Bereich
Piezoelektrischer Effekt:
Senden:
Kristalle beginnen mechanisch zu schwingen wenn eine elektrische Wechselspannung angelegt wird, dadurch werden US-Wellen erzeugt (indirekter Piezoeffekt)
Empfangen:
Kristalle absorbieren den reflektierten US und beginnen zu Schwingen, dadurch wird eine elektrische Wechsel-
Spannung erzeugt, die in ein Bild übersetzt werden kann
(direkter Piezoeffekt)
Impedanz, Reflexion, Transmission
Impedanz (Z): Widerstand einer Materie bei der Durchdringung (Luft 396 Nsm-3, Weichteil 1 624 700)
Z=c*ρ (Schallgeschwindigkeit * Dichte)
Je größer der Unterschied in der Impedanz zweier Medien desto mehr Reflexion, bze weniger Transmission (Reflexionskoeffizient= ((Z2-Z1)/(Z2+Z1))2)
d.h. US gelangt nur in den Körper wenn man Gel verwendet
Wechselwirkungen bei der Ausbreitung von
Ultraschall im Gewebe
Absorption:
- abhängig von Streuung, innerer Reib ung, Anregung von Molekülrotationen und Schwingungen
- nimmt exponentiell mit der Entfernung von Schallkopf ab
Streuung:
- rauhe, nicht senkrechte Oberflächen erzeugen Streuung - > dadurch ergeben sich Reflexionsverluste
Brechung:
- schräg auftreffende Wellen werden nach dem Brechungsgesetz gebrochen und reflektiert
Beugung:
- homogenes Medium: gradlinige Ausbreitung von Schallwellen
- Hindernis: Schallwellen werden gebeugt
- an Gewebsinhomogenitäten werden die Schallwellen
- gebeugt
Zusammenhang zwischen Frequenz, Eindringtiefe in das Gewebe und örtlicher Auflösung beim US
örtliche Auflösung:
- Die Auflösung bezeichnet den kleinstmöglichen Abstand zweier Objekte die noch unterschieden werden können
- Man unterscheidet
- axiale Auflösung (in Richtung Schallausbreitung), bestimmt durch die Pulslänge
- laterale Auflösung (quer zur Ausbreitungsrichtung), bestimmt durch die Breite des Fokus
Wellen mit niedrigen Frequenzen (höhere Wellenlängen) haben eine größere Eindringtiefe ins das Gewebe, bedeuten aber eine Verlust an Ortsauflösung!
-> Man muss also immer einen Kompromiss zwischen Eindringtiefe und Auflösungeingehen
Wie werden die Inhaltsstoffe der Milch sezerniert?
Proteine (Kasein): Exozytose
Fette: Apozytose
KH (Laktose): Exozytose
Mineralien (höher konzentriert als im Blut der Mutter: Kalzium-u. Phosphationen als Komplexe mit Kasein)
Immunglobuline: Transzytose
Mamma [makroskopisch]
Exokrine Drüse
Milchgänge, Ductus lactiferi
Glandula
mammaria, besteht aus 10-20 verzweigten tubulären bzw. tubuloalveolären Einzeldrüsen. Diese bilden jeweils einen Lobus (Drüsenlappen)

Mamma [histologisch]
Jeder Ductus lactifer colligens mündet über eine sinusförmige Erweiterung auf der Papilla mammae
er verzweigt sich baumartig (ein Lobus = eine Einzeldrüse) in kleiner werdende Ductus lactiferi bis zum Terminalduktus
Aus dem Terminalduktus knospen (hormonreguliert) die tubuloalveolären Endstücke (ein Lobulus = Terminalduktus-Lobulus-Einheit = TDLE)
ductus lactuifer: ein- bis zweischichtiges Epithel aus prismatischen Zellen u. Myoepithelzellen ,die der Basalmembran aufsitzen

Unterschied laktierende und nicht laktierende Mamma
histologisch:
- Verzweigung der Ductus lactiferi
- Vergrößerung der Lobuli >>> Bildung weitlumiger tubuloalveolärer Endstücke
- Reduktion des inter- und intralobulären Bindegewebes
Auf eine sekretorische Aktivität weisen die großen Lumina der Alveolen hin

HER2/neu
Her2/neu (human epidermal growth factor receptor 2 ist ein epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR)
stimuliert die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg und hemmt den programmierten Zelltod (Apoptose)
wichtige Rolle in der Behandlung und Diagnostik des Mammakarzinoms
In etwa 20 % aller invasiven Mammakarzinome ist der Rezeptor stark überexprimiert -> wird darauf getestet -> wenn positiv Therapie mit einem humanisierten Antikörper (Trastuzumab)

Meiose
Reduktion des diploiden Satzes (2n) auf den haploiden Satz (n)
Prophase I: besonders lange (bei der oogenese bis zu 45 Jahre)
- eingeteilt in Leptotän, Zygotän, Pachytän, Diplotän und Diakinese
Leptotän: zunehmende Kondensation der Chromosomen
Zygotän: Beginn der Paarung der homologen Chromosomen (Synapse)
Pachytän: Chromosomenstückaustausch (crossing-over) zwischen den Chromatiden der homologen elterlichen Chromosomen
- Paarung der homologen Chromosomen durch den synaptonemalen Komplex
Diplotän: Auseinanderweichung der Zentromere der gepaarten Chromosomen (Desynapsis), lediglich an den
Chiasmata bleiben die Bivalente (=gepaarte homologe Chromosomen) verbunden
Metaphase I: Bivalente ordnen sich in der Äquatorialplatte an
Anaphase I: die ehemals väterlichen und mütterlichen Chromosomen (genauer: Zentromere) werden auf die Tochterzellen verteilt
Telophase I: es bildet sich eine Kernmembran zwischen den beiden Tochterzellen
Interkinese: kurze spezielle Interphase zwischen Meiose I und II in der keine Verdopplung des genetischen Materials stattfindet
Meiose II: wie Mitose bloß mit haploiden Chromosomensatz

Unterschiede von Oogenese und Spermatogenese
Oogenese:
- beginnt bereits intrauterin
- aus einer Mutterzelle -> 1 Tochterzelle (+3 Polkörperchen)
- in Dictyotän arretiert (bis zu 45 Jahre)
- -> anfällig für Umwelteinfluüüse, Fehler bei der Verbindung von den Chromosomenpaaren (Chiasmata) -> Non-Dysjunction
- Meiose II erst bei der Befruchtung abgeschlossen
Spermatogenese:
- andauernde Nachproduktion
- mehr als 200 Teilungen -> anfälliger/höhere Wahrscheinlichkeit für Fehler
- 1 Mutterzelle -> 4 Tochterzellen

Translokationschromosomen in der Meiose
Balancierte reziproke Translokationen kommen mit einer Frequenz von 1:500 in der Bevölkerung vor
phänotypisch unauffällig, in der Meiose kommt es jedoch zu Problemen, da statt Bivalent ein Quadrivalent entsteht
per Zufall unterschiedlich in der Anaphase I a
ufgelöst: sog. Alternate-, Adjacent 1- oder
Adjacent 2- Segregation

klinische Zeichen einer venösen Insuffizienz
- verstärkte Venenzeichnung
- Ödem
- Ekzem
- Sklerose
- Pigmentverschiebung
- Ulcus
anatomische Strukturen die bei einer venösen Insuffizienz beteiligt sind
- Seitenastvenen
- Perforansvenen
- Stammvenen

pathophysiologischen Mechanismen einer Chronisch-venösen-Insuffizienz (CVI)
- primär: Klappeninsuffizienz
- sekundär: Gefäßverschluss oder Gefäßmalformation
- -> Hypertonie der flachen Beinvenen -> schadet Klappenapparat -> Teufelskreis
- -> vermehrte Endothel und Gewebsproliferation (verstärkte Venenzeichnungen)
- -> erhöhte Permeabilität -> Ödeme
- -> verminderter Gasaustausch -> Hypoxie -> Entzündung