Wykład 2 - Micele i cyklodekstryny Flashcards
Jakie trzy główne rodzaje miceli wymieniono w materiale?
1) Micele detergentowe (T₁/₂ ≈ kilka minut), 2) Micele diacylowe (fosfolipidowe) (T₁/₂ ≈ 2,5 godziny), 3) Micele polimerowe (T₁/₂ ≈ 5–8 godzin).
Czym charakteryzują się micele detergentowe?
Mają wysokie stężenie krytyczne micelizacji (CMC), szybko się rozpadają po rozcieńczeniu (krótki czas życia), mogą krystalizować lek we krwi i powodować toksyczność (np. hemolizę).
Dlaczego micele detergentowe nie są stabilne w krwiobiegu człowieka?
Po podaniu do krwi następuje duże rozcieńczenie, przez co monomery detergentu opuszczają micelę, co prowadzi do jej rozpadu (poniżej CMC micele się nie utrzymują).
Jakie wady praktyczne mają micele diacylowe (fosfolipidowe)?
Choć stabilniejsze od miceli detergentowych, nie znalazły większych zastosowań praktycznych z uwagi na ograniczenia farmakokinetyczne oraz niewystarczającą trwałość w warunkach in vivo.
Jak długi jest czas półtrwania miceli polimerowych i co z tego wynika?
Ok. 5–8 godzin, co oznacza, że krążą w krwioobiegu znacznie dłużej niż micele detergentowe czy diacylowe, przez co mogą skuteczniej dostarczać lek do miejsca docelowego.
Dlaczego wysokie CMC (krytyczne stężenie micelizacji) stanowi problem dla miceli detergentowych w zastosowaniach dożylnych?
Ponieważ w roztworach o stężeniu niższym od CMC micela przestaje istnieć; w krwiobiegu po podaniu dożylnym stężenie detergentu szybko spada, co prowadzi do rozpadu miceli.
Jakie mogą być konsekwencje toksyczności miceli detergentowych?
Mogą powodować hemolizę krwinek czerwonych (uwalnianie hemoglobiny do krwi) i wytrącanie się (krystalizację) niektórych leków, co prowadzi do efektów niepożądanych i ogranicza bezpieczeństwo terapii.
Dlaczego czas półtrwania miceli w organizmach zwierzęcych może wydawać się dłuższy niż u ludzi?
U zwierząt laboratoryjnych (np. myszy) objętość krwiobiegu jest stosunkowo mała, przez co stężenie środków powierzchniowo czynnych utrzymuje się dłużej powyżej CMC. U ludzi większa objętość krwi szybciej rozcieńcza micelę i prowadzi do jej rozpadu.
Jakie związki są najczęściej stosowane jako składniki „klasycznych” miceli (detergentowych)?
Tween 20, Tween 80 (polisorbaty), cholan (np. deoksycholan sodu), poloksamery (Pluronic) oraz Cremophor EL.
Na czym polega główny problem klasycznych miceli detergentowych?
Mają wysokie stężenie krytyczne micelizacji (CMC), co sprawia, że w dużym rozcieńczeniu (np. we krwi) micela się rozpada, a uwolniony lek może krystalizować i wykazywać podwyższoną toksyczność (np. działanie hemolityczne).
Jakie przykłady leków podawanych w formie micelarnej (z udziałem detergentów) przedstawiono w materiale?
Amphotericina B (Fungizone) oraz docetaksel (Taxotere – w połączeniu z Polysorbate 80), a także paklitaksel (różne formulacje micelarne).
Dlaczego amphotericina B (Fungizone) wymaga formy micelarnej?
Jest silnie hydrofobowa i toksyczna – micelarna formulacja ułatwia jej rozpuszczenie oraz zmniejsza bezpośrednią toksyczność (choć wciąż farmakokinetyka pozostaje słaba).
Z jakiego powodu docetaksel (Taxotere) stosuje się w połączeniu z Polysorbate 80 (polisorbatem)?
Polisorbat 80 zwiększa rozpuszczalność docetakselu w wodzie, tworząc micele, które umożliwiają dożylne podawanie tego silnie lipofilowego leku.
Jak wygląda farmakokinetyka micelarnej postaci paklitakselu (np. Genexol-PM) w porównaniu do konwencjonalnego Taxolu?
Różni się nieco wolniejszą eliminacją i może osiągać nieco wyższe stężenia we krwi tuż po podaniu, ale generalnie i tak szybko spada, co wskazuje na ogólnie słabą trwałość miceli w krwioobiegu (rozcieńczenie poniżej CMC).
Dlaczego w badaniach zwierzęcych (myszy) micelarne formulacje mogą wyglądać obiecująco, a w praktyce klinicznej efekty bywają słabsze?
Mniejsza objętość krwi u zwierząt pozwala utrzymać wyższe stężenie monomerów detergentu (powyżej CMC), a tym samym micela nie rozpada się tak szybko. U ludzi rozcieńczenie jest większe, co prowadzi do szybszej dezintegracji miceli i niższej skuteczności.
Z czego zbudowane są micele fosfolipidowe?
Z fosfolipidów zmodyfikowanych PEG-iem (np. DSPE-PEG₂₀₀₀), które w roztworze wodnym samoistnie tworzą micele o niewielkim rozmiarze.
Jakie rozmiary osiągają te micele?
Zwykle od 15 do 30 nm, co sprzyja dłuższemu krążeniu we krwi i pozwala na przenoszenie leków hydrofobowych.
Jaki jest czas półtrwania (T₁/₂) miceli fosfolipidowych w krwioobiegu?
Około 2,5 godziny (dłużej niż formy detergentowe, ale krócej niż stabilne micele polimerowe).
Dlaczego niskie CMC (krytyczne stężenie micelizacji) jest korzystne?
Ponieważ micele nie rozpadają się natychmiast po rozcieńczeniu we krwi, co zapewnia stabilniejszy nośnik i mniejsze ryzyko krystalizacji leku.
W jaki sposób micele fosfolipidowe mogą chronić białka przed degradacją?
Białko, zamknięte w strukturze miceli (lub przyłączone do niej), jest osłaniane przed proteolizą i zachowuje swoją strukturę (np. α-helikalną), dzięki czemu może lepiej oddziaływać z receptorami docelowymi w tkance objętej stanem zapalnym lub nowotworową.
Jakie są potencjalne korzyści z PEGylacji (dodania PEG-u do fosfolipidu)?
PEG zmniejsza oddziaływanie układu immunologicznego z micelami, wydłuża czas krążenia w krwi (tzw. efekt „stealth”) oraz poprawia stabilność miceli.
Dlaczego micele fosfolipidowe nie są jeszcze powszechnie stosowane?
Choć mają obiecujące właściwości (niski CMC i zdolność do rozpuszczania leków hydrofobowych), wciąż stosunkowo niewiele o nich wiadomo w praktycznych zastosowaniach klinicznych; potrzebne są dalsze badania dotyczące stabilności i skuteczności w warunkach in vivo u ludzi.
Z czego składają się micele polimerowe?
Z polimerów diblokowych (np. AB), w których występuje segment hydrofobowy i hydrofilowy. Część „schizofreniczna” może zmieniać charakter (hydrofilowy ⇆ hydrofobowy) w zależności od pH, temperatury lub siły jonowej.
Na czym polega przewaga miceli polimerowych nad micelami detergentowymi w kontekście CMC (krytycznego stężenia micelizacji)?
Micele polimerowe mają dużo niższe CMC, dzięki czemu nie rozpadają się tak łatwo po rozcieńczeniu we krwi, co zapewnia im większą stabilność in vivo.
