Wykład 1 - Problemy z dostarczaniem leków Flashcards
1
Q
A
2
Q
Dlaczego chcemy stosować nośniki leków?
A
Aby leki były bardziej selektywne i docierały dokładnie do tych miejsc, na których nam zależy.
3
Q
W jakim sensie przeciwciała są „magicznie selektywne”?
A
Ponieważ pełnią funkcję „magicznego pocisku” – rozpoznają specyficzne antygeny, co pozwala im działać selektywnie w docelowej tkance.
4
Q
Jakie rodzaje nośników leków pokazano na ilustracji?
A
Liposomy, polimery, dendrymery, micele, nanorurki węglowe (CNTs), kropki kwantowe (QDs), nieorganiczne nanomateriały (np. Fe₃O₄) oraz mezoporowata krzemionka (MSNs).
5
Q
Czym wyróżniają się „rzeczywiste nośniki leków” w porównaniu do nanocząstek metali?
A
„Rzeczywiste nośniki” służą do przenoszenia leku, natomiast nanocząstki metali czy kropki kwantowe wykorzystywane są głównie do wspomagania penetracji tkanki lub do lokalnego podgrzewania po ekspozycji na pole magnetyczne.
6
Q
Jakie przykłady polimerowych nośników leków wymieniono w materiale?
A
Kuleczki biopolimerów (np. biodegradowalne stałe cząstki lipidowe), liposomy, emulsje, dendrymery, PEG i inne.
7
Q
Na czym polega idea funkcjonalizacji nanocząstek?
A
Polega na przyłączaniu różnych cząsteczek do powierzchni nośnika (np. przeciwciała, sondy fluorescencyjne, peptydy penetrujące komórki), aby ukierunkować go na określone komórki lub nadać dodatkowe właściwości (np. „stealth”).
8
Q
Dlaczego trudno jest znaleźć na rynku produkt, który byłby wysoce ukierunkowany na konkretne komórki?
A
Ponieważ w praktyce efekty kliniczne są często mierne i nie przynoszą oczekiwanej skuteczności w ścisłym celowaniu leku.
9
Q
Czym wyróżniają się biodegradowalne polimerowe nośniki, takie jak PEG?
A
Ulegają rozkładowi w organizmie i mogą przedłużać czas krążenia (dzięki mniejszemu wychwytowi przez układ immunologiczny), jednak wciąż jest trudno stworzyć nośnik zapewniający pełne ukierunkowanie leku.
10
Q
Jakie główne cele przyświecają funkcjonalizacji nanonośników leków?
A
Poprawa celowanego dostarczania leków (cell targeting), wydłużenie krążenia we krwi (stealth), możliwość wizualizacji (imaging) oraz modyfikacja immunogenności (np. w kierunku szczepionek czy terapii immunomodulacyjnych).
11
Q
Które nośniki leków nadają się najlepiej do substancji hydrofilowych?
A
Liposomy, dendrymery i glikol polietylenowy (PEG), który sam w sobie może stanowić nośnik dla hydrofilowych leków.
12
Q
Dlaczego liposomy uważa się za najbardziej uniwersalne nośniki leków?
A
Ponieważ można w nich zamknąć praktycznie wszystkie typy leków (hydrofobowe, hydrofilowe, a nawet stałe cząstki), dzięki ich zróżnicowanym właściwościom fizyko-chemicznym.
13
Q
Jakie typy leków najczęściej są zamykane w pozostałych nośnikach (np. emulsjach lipidowych)?
A
Głównie substancje hydrofobowe, co wynika z natury tych nośników i ich zdolności do tworzenia odpowiedniego środowiska dla takich cząsteczek.
14
Q
Co decyduje o uniwersalności PEG-u i dendrymerów w przenoszeniu różnych leków?
A
W PEG-u i dendrymerach możliwe jest kowalencyjne przyłączanie różnorodnych cząsteczek, dzięki czemu mogą one pełnić rolę nośnika dla szerokiej gamy leków o odmiennych właściwościach.
15
Q
Jakie są główne powody stosowania nośników leków?
A
Możliwość podania hydrofobowych leków, poprawa farmakokinetyki i farmakodynamiki, zmniejszenie toksyczności, wydłużony czas uwalniania, ukierunkowanie oraz ochrona leków przed degradacją i zwiększenie ich indeksu terapeutycznego.
16
Q
Dlaczego nośniki są istotne przy podawaniu leków dożylnych, które słabo rozpuszczają się w wodzie?
A
Bez nośnika substancje hydrofobowe nie mogłyby być bezpiecznie i skutecznie podawane dożylnie, ponieważ większość leków wymaga formy rozpuszczalnej w środowisku wodnym krwi.
17
Q
W jaki sposób nośniki mogą poprawić farmakokinetykę leku?
A
Przedłużają czas krążenia leku we krwi i kontrolują jego dystrybucję w organizmie, dzięki czemu nawet niewielka ilość leku może utrzymywać się dłużej w krwioobiegu.
18
Q
Jak nośniki leków wpływają na farmakodynamikę?
A
Zwiększają efektywność wnikania leku do docelowych tkanek (poprawa sposobu rozprzestrzeniania się po organizmie) i tym samym mogą podnosić skuteczność terapeutyczną.
19
Q
Dlaczego nośniki zmniejszają toksyczność leku?
A
Dzięki lepszemu ukierunkowaniu i kontrolowanemu uwalnianiu, mniej leku trafia do zdrowych tkanek, co ogranicza skutki uboczne i zwiększa biodostępność substancji czynnej w miejscu docelowym.
20
Q
Na czym polega spowolnione (sustained) uwalnianie leków z nośnika?
A
Lek jest uwalniany stopniowo przez dłuższy czas, co utrzymuje stabilne stężenie w organizmie i zmniejsza ryzyko gwałtownych skoków stężenia powodujących toksyczność.
21
Q
Co ułatwia najbardziej precyzyjne ukierunkowanie leku według materiału?
A
Przyłączenie przeciwciała (lub jego pochodnych, np. nanobody) do nośnika, co pozwala na rozpoznanie konkretnych antygenów i zwiększa penetrację tkanki docelowej.
22
Q
Na czym polega mechanizm EPR (Enhanced Permeability and Retention)?
A
W obszarach nowotworowych lub objętych stanem zapalnym naczynia krwionośne są bardziej przepuszczalne i występuje utrudniony drenaż limfatyczny, co sprzyja gromadzeniu się nośników leków w tych miejscach.
23
Q
Jak nośniki mogą chronić leki przed szybką degradacją w organizmie?
A
Poprzez osłonięcie substancji czynnej przed działaniem enzymów i innymi czynnikami degradującymi, np. wątroby czy nerek, co pozwala większej ilości leku przetrwać w ustroju do momentu dotarcia do miejsca działania.
24
Q
Jak zmienia się stężenie leku przy podawaniu raz na dobę (1x/dobę)?
A
Początkowo osiąga wysokie stężenie, a następnie szybko spada poniżej poziomu terapeutycznego, co prowadzi do dużych wahań między działaniem toksycznym a brakiem skuteczności.
25
Jak wygląda stężenie leku przy wlewie dożylnym (IV infusion)?
Utrzymuje się na względnie stałym poziomie w zakresie terapeutycznym, ale wymaga ciągłego podłączenia pacjenta do kroplówki.
26
Dlaczego leki często podaje się co 8 godzin, a nie tylko raz na dobę?
Podawanie ich w regularnych odstępach (np. co 8 godzin) zapobiega drastycznym wahaniom stężenia we krwi i pomaga utrzymać je w obszarze terapeutycznym przez dłuższy czas.
27
Co odpowiada za tak duże wahania stężenia leku przy jednorazowym podaniu?
Po szybkiej absorpcji i osiągnięciu wysokiego stężenia następuje równie szybka eliminacja (metabolizm w wątrobie, wydalanie przez nerki), co sprawia, że stężenie szybko spada poniżej poziomu terapeutycznego.
28
Dlaczego utrzymanie stężenia w granicach terapeutycznych jest tak ważne?
Pozwala uniknąć toksycznych skutków przy zbyt wysokim stężeniu i zachować skuteczność leku, co byłoby utrudnione przy zbyt niskim stężeniu.
29
Jak porównuje się farmakokinetyka epirubicyny w postaci wolnej i w postaci liposomalnej u myszy?
W postaci liposomalnej jest znacznie lepsza – wolniej się wydala, dzięki czemu lek dłużej utrzymuje się w krwioobiegu i osiąga wyższe stężenie terapeutyczne.
30
Dlaczego mocz myszy (na zdjęciu) jest czerwony po podaniu wolnej postaci epirubicyny?
Lek w formie wolnej został szybko wydalony z organizmu, co uwidoczniło się czerwonym zabarwieniem moczu (epirubicyna w dużej części opuściła organizm bez długiego pozostawania w krwioobiegu).
31
Co oznacza, że „nośnik zwiększa penetrację leku w tkance guza”?
Dzięki formie liposomalnej lek łatwiej przenika i gromadzi się w komórkach nowotworowych, co widać na przykładzie głębszej dyfuzji epirubicyny w sferoidzie raka.
32
Jaki model badawczy zastosowano, aby ocenić wnikanie leku w komórki nowotworowe?
Użyto sferoidu (kulistej grudki komórek rakowych), który porównawczo potraktowano wolnym lekiem i lekiem w nośniku liposomalnym, obserwując różnicę w głębokości przenikania substancji do sferoidu.
33
Co to jest dystrybucja leku?
Jest to proces rozmieszczenia wchłoniętej substancji w organizmie, który zachodzi po podaniu dożylnym lub pozanaczyniowym i umożliwia dotarcie leku do miejsca działania.
34
Czym jest „kompartament” w farmakokinetyce?
To kinetycznie jednorodny obszar tkanek lub narządów, w którym lek (lub jego metabolit) rozmieszcza się w przybliżeniu w sposób jednolity.
35
Jakie dwa główne kompartamenty wyróżniamy?
Kompartment centralny (obejmujący krew, płyn międzykomórkowy i dobrze ukrwione narządy, np. płuca, nerki) oraz kompartment tkankowy (obejmujący tkanki słabiej ukrwione, np. mięśnie, skórę, tkankę tłuszczową, kostną czy więzadła).
36
Dlaczego po podaniu leku najwyższe stężenie szybko trafia do tkanek dobrze ukrwionych?
Ponieważ w ciągu minut do godziny lek rozprowadzany jest głównie do narządów z intensywnym przepływem krwi, co skutkuje wysokim stężeniem właśnie w tych tkankach (np. wątroba, płuca), a dopiero potem lek ulega dalszej dystrybucji w ustroju.
37
Z czego wynika szczególna toksyczność leków dla narządów dobrze ukrwionych w początkowej fazie dystrybucji?
Ponieważ to w nich osiąga się najwyższe stężenie leku w krótkim czasie, co może sprzyjać występowaniu działań niepożądanych, zanim lek zostanie rozprowadzony w całym organizmie.
38
Czym jest efekt pierwszego przejścia (first-pass effect)?
To zubożenie wchłoniętej dawki po jej przejściu przez wątrobę, szczególnie istotne przy podaniu doustnym (lek wchłonięty z jelit trafia żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulega intensywnemu metabolizmowi).
39
Jak wygląda metabolizm leku w wątrobie po podaniu doustnym?
Znaczna część dawki jest metabolizowana (unieczynniana) już podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza ilość leku dostępnego w krwioobiegu.
40
Dlaczego drogi podania inne niż doustna mogą omijać efekt pierwszego przejścia?
Ponieważ lek trafia do wątroby dopiero z układem krążenia ogólnego (a nie przez żyłę wrotną z jelit), dzięki czemu unika się intensywnego metabolizmu na wstępnym etapie.
41
Jakie korzyści może nieść unikanie efektu pierwszego przejścia?
Pozwala stosować mniejsze dawki leku oraz poprawiać jego biodostępność, ponieważ mniej substancji ulega wczesnemu zmetabolizowaniu w wątrobie.
42
Dlaczego wiązanie leków z białkami krwi (głównie albuminą) ma tak duże znaczenie?
Związana z białkami część leku jest magazynowana (stanowi rezerwę), co wpływa na czas jego krążenia w organizmie. Tylko frakcja wolna (niezwiązana) wykazuje działanie farmakologiczne i może być metabolizowana czy wydalana.
43
Co dzieje się z lekiem, który jest związany z albuminą?
Nie ulega dystrybucji ani metabolizmowi i nie wywiera działania farmakologicznego. Dopiero gdy się uwolni, może przenikać do tkanek i być aktywny biologicznie.
44
Jaki jest pozytywny aspekt wiązania leku z albuminą?
Lek w tej formie nie jest szybko degradowany i dzięki temu może dłużej krążyć we krwi, co przedłuża jego czas działania.
45
A jaki jest negatywny aspekt zbyt silnego wiązania z albuminą?
Jeżeli lek jest silnie związany, to praktycznie nie jest dostępny w formie aktywnej, przez co jego skuteczność może być ograniczona.
46
Co oznaczają wartości wiązania z albuminą w procentach (np. 30%, 60%)?
Procent ten określa, jaki ułamek leku w krążeniu jest związany z albuminą. Pozostała część to frakcja wolna, która może wykazywać działanie farmakologiczne lub być metabolizowana i wydalana.
47
Dlaczego, gdyby nie białka krwi, wiele leków w ogóle by nie działało?
Bez wiązania z białkami leki byłyby błyskawicznie usuwane z krwiobiegu (np. przez nerki), co drastycznie obniżyłoby ich stężenie i skuteczność terapeutyczną.
48
Które białko krwi głównie wiąże leki o charakterze kwaśnym?
Albumina krwi.
49
Jakie białka wiążą głównie witaminy A, D, E, K oraz B₁₂?
Globuliny α i β.
50
Które białka krwi mają powinowactwo do leków zasadowych?
α₁-glikoproteina i lipoproteiny.
51
Dlaczego mówi się, że „większość leków to leki zasadowe”?
Ponieważ wiele leków zawiera grupę aminową, która nadaje im charakter zasadowy (podstawowy).
52
Czy każdy rodzaj białka krwi wiąże tylko jeden typ leków (kwaśne, zasadowe, itp.)?
Nie. Istnieją tendencje, które białko „woli” dany typ leku (np. albumina – leki kwaśne), jednak w praktyce każde białko może wiązać różne rodzaje cząsteczek.
53
Jak dzieli się proces biotransformacji leków w wątrobie?
Na dwie fazy: I faza (utlenianie, redukcja, hydroliza) i II faza (sprzęganie z różnymi związkami, np. kwasem glukuronowym czy siarczanami).
54
Jakie reakcje zachodzą w fazie pierwszej metabolizmu?
Obejmują utlenianie, redukcję oraz hydrolizę (np. hydroksylacje pierścieni aromatycznych czy łańcuchów alifatycznych), zwykle katalizowane przez układy enzymatyczne wątrobowej frakcji mikrosomalnej, takie jak cytochrom P-450.
55
Jaki jest główny cel reakcji fazy pierwszej?
Nadanie lub ujawnienie grup funkcyjnych (np. –OH), które umożliwiają dalsze reakcje sprzęgania w fazie drugiej oraz ułatwiają rozpuszczanie leku w wodzie.
56
Jakie przykłady reakcji wchodzą w skład fazy drugiej metabolizmu?
Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarczanami, glutaminianem, aminokwasami, grupą metylową, a także acetylacja i alkilacja.
57
Na czym polega główna rola reakcji fazy drugiej w metabolizmie leków?
Przekształcają cząsteczki (zwykle już poddane reakcjom fazy I) w formy bardziej hydrofilowe (polarne), co ułatwia ich wydalanie.
58
Gdzie w organizmie zachodzi najintensywniejszy metabolizm leków?
W wątrobie, dzięki wysokiej aktywności enzymów mikrosomalnych (m.in. cytochromu P-450).
59
Jakie są główne drogi wydalania leków z organizmu?
Poprzez nerki z moczem, wątrobę z żółcią, gruczoły ślinowe (ze śliną), gruczoły potowe (z potem), płuca (z wydychanym powietrzem) oraz gruczoły mleczne (z mlekiem).
60
Dlaczego przekształcenie leku w cząsteczkę bardziej hydrofilową ułatwia jego usuwanie?
Ponieważ substancje rozpuszczalne w wodzie łatwiej przechodzą do moczu lub żółci, co przyspiesza ich eliminację z organizmu.
61
Jakie bariery utrudniają dotarcie nośnikom leków do tkanek docelowych?
Układ jednojądrzastych komórek fagocytujących (RES), bariera krew–mózg, słaba przepuszczalność skóry, słabe ukrwienie nowotworów, wielolekowa oporność nowotworów oraz macierz pozakomórkowa.
62
Na czym polega podstawowy problem związany z rozpoznawaniem nośników przez organizm?
Nośniki leków są rozpoznawane jako obce i mogą być eliminowane przez układ odpornościowy, co utrudnia ich efektywne dotarcie do miejsca docelowego.
63
Co zyskujemy, a co tracimy, gdy stosujemy nośniki leków zamiast leków „wolnych”?
Zyskujemy większą selektywność i ochronę leku przed zbyt wczesną degradacją, ale pojawiają się problemy z rozpoznawaniem nośnika przez organizm i możliwością „ataku” ze strony układu immunologicznego.
64
Dlaczego podawanie leków „wolnych” (bez nośników) jest często mało specyficzne?
Ponieważ wówczas leki „trują” głównie zdrowe tkanki, a nie tylko tkankę docelową – nie ma mechanizmu kierującego lek w preferencyjny sposób tam, gdzie jest najbardziej potrzebny.
65
Dlaczego mimo zalet nośników leków ich stosowanie wciąż wiąże się z trudnościami klinicznymi?
Choć pomagają one ukierunkować i chronić lek, to same mogą nie zostać prawidłowo dostarczone do guza lub innych tkanek docelowych z powodu barier fizjologicznych (np. słabe ukrwienie, bariera krew–mózg) i reakcji układu odpornościowego na obce cząstki.
66
Jakie komórki w wątrobie odpowiadają za usuwanie nośników leków?
Komórki Kupffera, wyściełające zatoki wątrobowe (15–20% masy wątroby).
67
Dlaczego nośniki leków nie mają długiego czasu krążenia w organizmie?
Są rozpoznawane jako obce przez układ dopełniacza i wychwytywane przez makrofagi (np. komórki Kupffera), co skraca ich czas krążenia.
68
Jakie inne komórki wchodzą w skład układu jednojądrzastych komórek fagocytujących (RES)?
Makrofagi śledzionowe, makrofagi pęcherzyków płucnych (na nabłonku pęcherzyków), komórki mezangialne kłębuszków nerkowych, komórki żerne błony maziowej stawów, mikroglej OUN oraz komórki żerne krwi.
69
Jakie czynniki decydują o tym, że układ RES intensywniej wychwytuje określone nośniki leków?
Wielkość cząstek, struktura ich powierzchni (np. czy jest to kropla emulsji, cząstka stała), potencjał zeta (ładunek powierzchniowy) oraz wielkość dawki.
70
Czym różni się usuwanie „wolnych” leków od usuwania leków w nośnikach?
„Wolne” leki są metabolizowane głównie przez komórki miąższowe (parenchymatyczne) wątroby, natomiast nośniki leków wychwytują przede wszystkim komórki Kupffera w zatokach wątrobowych (oraz inne makrofagi RES), co wpływa na szybkość i sposób usuwania danej substancji.
71
Jak wielkość nośnika wpływa na jego czas krążenia w organizmie?
Im większa cząstka (np. kilkumikrometrowe liposomy), tym szybciej jest wychwytywana przez układ fagocytujący (t½ może wynosić kilka minut). Mniejsze cząstki (ok. 100 nm lub poniżej 80–90 nm) krążą dłużej (t½ może sięgać nawet kilku godzin).
72
Dlaczego liposomy o wielkości 80–90 nm nie są tak szybko usuwane przez makrofagi?
Ze względu na niewielki rozmiar trudniej je „wychwycić”, dzięki czemu są przechwytywane raczej przez komórki miąższowe (parenchymatyczne) wątroby i usuwane wolniej niż większe liposomy.
73
Jak wpływa zwarta (gładka) powierzchnia cząstek na ich usuwanie z organizmu?
Cząstki o zwartej, gładkiej powierzchni ulegają mniejszej opsonizacji (mniejsze „przyklejanie” białek układu dopełniacza), co spowalnia tempo ich usuwania przez makrofagi.
74
Jakie znaczenie ma pokrycie nośników „barierą steryczną” z glikolu polietylenowego (PEG)?
Zwiększa stabilność nośników w krążeniu, zmniejsza wychwyt przez układ fagocytujący i tym samym wydłuża czas półtrwania w krwi.
75
Dlaczego opsonizacja ma kluczowe znaczenie w procesie eliminacji nośników?
Gdy powierzchnia nośnika ulega opsonizacji (przyłączenie białek), staje się on bardziej „widoczny” dla makrofagów, co przyspiesza wychwyt i degradację nośnika.
76
Co decyduje o tym, że jedne nośniki są usuwane szybciej od innych, poza wielkością?
Struktura i ładunek (potencjał zeta) powierzchni, a także rodzaj pokrycia (np. PEG), wpływają na stopień opsonizacji, a tym samym na szybkość rozpoznania i eliminacji przez komórki układu odpornościowego.
77
Jak ładunek powierzchniowy cząstek wpływa na ich usuwanie przez układ fagocytujący (RES)?
Cząstki z naładowaną powierzchnią (zarówno dodatnio, jak i ujemnie) podlegają szybszej opsonizacji i wychwytowi przez makrofagi. Cząstki nieposiadające ładunku (obojętne) są usuwane najwolniej.
78
Które cząstki są usuwane wolniej: o ładunku dodatnim czy ujemnym?
Cząstki o ładunku dodatnim usuwa się wolniej w porównaniu z tymi o ładunku ujemnym. Ładunek ujemny jeszcze bardziej przyciąga białka opsonizujące i sprzyja szybszemu wychwytowi przez Kupffer cells i inne komórki fagocytujące.
79
W jaki sposób wielkość dawki nośnika leku wpływa na tempo jego eliminacji?
Przy wyższej dawce nośnika może dojść do „zatkania” układu RES (przejściowej blokady), co paradoksalnie spowalnia usuwanie kolejnej porcji nośnika; w efekcie czas krążenia tej drugiej porcji może się wydłużyć.
80
Jak małe cząstki (np. <200 nm) mogą się zachowywać w obrębie wątroby i naczyń zatokowych (sinusoid)?
Mogą przenikać przez pory (fenestracje) w śródbłonku zatokowym wątroby i częściowo unikać natychmiastowego wychwytu przez Kupffer cells, co wydłuża ich czas krążenia.
81
Jaki wpływ na układ odpornościowy może mieć podanie bardzo dużej dawki nośnika?
Może wywołać chwilowe zachwianie odporności (przejściowa „blokada” makrofagów), ponieważ masowa ilość cząstek angażuje układ immunologiczny i utrudnia natychmiastowe wychwycenie kolejnych cząstek.
82
Jak rozmiar cząstki w skali mikrometrów vs. nanometrów przekłada się na jej czas półtrwania w krążeniu?
Większe (mikrometrowe) są zwykle usuwane w ciągu minut, natomiast cząstki o rozmiarach kilkudziesięciu–kilkuset nanometrów mogą krążyć we krwi od kilku do nawet kilkunastu godzin, zanim zostaną wyłapane przez układ fagocytujący lub wątrobę.
83
Czym jest bariera krew–mózg (BBB)?
Jest to fizyczno-biochemiczna bariera między krążeniem ogólnoustrojowym a tkanką nerwową, utworzona głównie przez ścisłe połączenia (tight junctions) komórek śródbłonka naczyń mózgowych, astrocyty i błonę podstawną, która ogranicza wnikanie substancji do OUN.
84
Jaka jest główna różnica między naczyniami krwionośnymi w mózgu a w pozostałych częściach ciała?
W mózgu komórki śródbłonka są ściśle ze sobą połączone, tworząc tzw. tight junctions, co uniemożliwia większości cząsteczek przenikanie przestrzenią międzykomórkową i wymaga transportu transkomórkowego lub aktywnego.
85
Jakie substancje mogą przechodzić przez barierę krew–mózg metodą dyfuzji prostej?
Niskocząsteczkowe, lipofilowe, pozbawione ładunku – np. niektóre gazy (O₂, CO₂) i cząsteczki silnie rozpuszczalne w tłuszczach.
86
Dlaczego nośniki leków mają trudności z przekraczaniem BBB?
Z powodu restrykcyjnej struktury tight junctions, aktywnych mechanizmów transportowych oraz rozpoznawania cząstek obcych przez układ śródbłonkowy i astrocyty; nośniki zwykle są zbyt duże lub polarne, by przeniknąć na drodze dyfuzji.
87
Jakie mechanizmy transportu umożliwiają wnikanie wybranym cząsteczkom do mózgu?
Transport aktywny (specyficzne transportery dla glukozy, aminokwasów itp.), dyfuzja ułatwiona oraz ograniczona dyfuzja prosta dla cząsteczek lipofilowych o małych rozmiarach.
88
Jaką rolę pełnią astrocyty w barierze krew–mózg?
Astrocyty (ich „stopki okołonaczyniowe”) wchodzą w kontakt z naczyniami i kontrolują przepływ substancji, wspomagając szczelność bariery i utrzymanie homeostazy w OUN.
89
Dlaczego warstwa rogowa naskórka (Stratum corneum) jest tak trudną barierą do pokonania dla substancji zewnętrznych?
Ponieważ jest zbudowana z martwych keratynocytów ułożonych w sposób „cegły i zaprawy”: komórki (cegły) są otoczone szczelną macierzą lipidową (zaprawą), co znacznie ogranicza przenikanie cząsteczek w głąb skóry.
90
Jaką grubość może osiągać warstwa rogowa naskórka?
Waha się zwykle między 6 a 40 µm, przy czym może składać się nawet z 14–27 warstw zrogowaciałych komórek o łącznej grubości ok. 30–40 µm.
91
Jakie lipidy tworzą barierę pozakomórkową (matrycę) w Stratum corneum?
Głównie ceramidy, cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe, ułożone w struktury lamelarne, które są bardzo szczelne dla większości substancji.
92
Jakie rozmiary kanałów w warstwie rogowej pozwalają na przenikanie nielicznych substancji?
Kanały mają średnicę mniejszą niż ok. 40 nm, dlatego tylko bardzo małe, lipofilowe cząsteczki mogą przeniknąć w ograniczonym stopniu.
93
Dlaczego nieliczne nośniki (np. liposomy, mikroemulsje) mogą w pewnym stopniu wniknąć przez warstwę rogową naskórka?
Mogą czasem wpasować się w lipofilowe przestrzenie międzykomórkowe i częściowo wniknąć przez warstwę rogową, jednak wciąż jest to trudne i zwykle niewielka ilość nośnika przedostaje się w głąb skóry.
94
Jaki wpływ na przenikanie przez skórę mają właściwości lipofilowe substancji?
Związki lipofilowe łatwiej pokonują warstwę lipidową (matrycę), ale nadal proces ten jest ograniczony przez szczelność ułożenia warstwy rogowej oraz niewielkie wymiary dostępnych kanałów.
95
Jakie są główne drogi przenikania leków przez skórę?
1) Przez warstwę rogową (stratum corneum), 2) transfolikularnie przez mieszki włosowe, 3) przez ujścia gruczołów łojowych.
96
Dlaczego przez skórę przenika tak niewielki procent substancji (poniżej 1%)?
Ze względu na szczelną, wielowarstwową strukturę warstwy rogowej oraz dodatkowe czynniki, takie jak warstwa łoju i grubość naskórka, które skutecznie ograniczają wnikanie substancji.
97
Co to są promotory przenikania (np. etanol, DMSO, glikol propylenowy)?
To substancje zwiększające przepuszczalność stratum corneum, np. poprzez rozluźnienie struktury lipidowej naskórka, co ułatwia wnikanie leków w głąb skóry.
98
Czy nośniki leków mogą zwiększyć ilość przenikającej substancji przez skórę?
Tak, odpowiednio zaprojektowane nośniki (np. liposomy) mogą podnieść przenikalność nawet do ok. 15% naniesionej na skórę dawki (zamiast <1% dla substancji wolnych).
99
Jakiego rodzaju substancje najlepiej przenikają przez powierzchnię skóry?
Substancje lipofilowe – choć i tak ich przejście jest w większości przypadków ograniczone przez warstwę rogową i strukturę lipidową naskórka.
100
Od jakich czynników zależy intensywność wchłaniania leku przez skórę?
Od grubości i stanu fizycznego naskórka (ciągłość, wilgotność), ilości łoju na jego powierzchni, ukrwienia skóry oraz zastosowania promotorów przenikania (np. DMSO, etanol).
101
Z czego wynika trudność w przenikaniu leków przez rogówkę oka?
Rogówka składa się z kilku warstw o bardzo ścisłym upakowaniu komórek (np. nabłonek rogówkowy i hydrofobowa błona Bowmana), co stanowi barierę zarówno dla substancji hydrofilowych, jak i hydrofobowych.
102
Dlaczego rogówkę porównuje się pod względem przepuszczalności do skóry?
Zarówno warstwa rogowa skóry, jak i zewnętrzna warstwa rogówki są wytrzymałe mechanicznie i silnie ograniczają wnikanie większości substancji – tylko niewielki ułamek podawanego leku faktycznie przenika w głąb tkanek.
103
Jakie warstwy rogówki można wyróżnić na podstawie przedstawionego materiału?
1) Nabłonek przedni rogówki (wielowarstwowy, nawilżany łzami), 2) Błona Bowmana (blaszka graniczna przednia), 3) Istota właściwa rogówki (stroma), 4) Błona Descemeta (blaszka graniczna wewnętrzna), 5) Nabłonek tylny rogówki (endothelium).
104
Na czym opiera się mechanizm wolnego uwalniania leku z nośnika przyklejonego do powierzchni rogówki?
Nośnik (zwłaszcza kationowy) może przylgnąć do nabłonka rogówki i powoli uwalniać substancję leczniczą, umożliwiając jej ograniczoną dyfuzję w głąb kolejnych warstw.
105
Dlaczego duże nośniki praktycznie nie przenikają przez rogówkę?
Ze względu na niewielkie pory i ściśle upakowane komórki nabłonka oraz struktury błony Bowmana, które uniemożliwiają przejście cząstek o większych rozmiarach.
106
W jakich sytuacjach (według materiału) podejmuje się próby podawania leków do rogówki?
Głównie w stanach zapalnych oka (lub innych lokalnych schorzeniach rogówki), choć skuteczne przenikanie jest i tak mocno utrudnione.
107
Dlaczego wprowadzanie leków do wnętrza nowotworów litych jest utrudnione?
Z powodu dużego ciśnienia wewnątrz guza, chaotycznego układu naczyń krwionośnych i słabej dyfuzji substancji z krwi do tkanki nowotworowej.
108
Jakie cechy naczyń krwionośnych nowotworów litych utrudniają przenikanie leków?
Są nieprawidłowo rozmieszczone (chaotyczne), często ślepo zakończone, o zwiększonej przepuszczalności, ale jednocześnie nieefektywnym przepływie, co ogranicza dotarcie leku do wnętrza guza.
109
Jaki jest wpływ struktury guza na dystrybucję leków?
Guzy lite są zwarte, zawierają dużo macierzy pozakomórkowej i mają stosunkowo niewiele naczyń krwionośnych, co dodatkowo utrudnia równomierne rozprowadzenie leku w tkance guza.
110
Jak brak naczyń limfatycznych wpływa na funkcjonowanie guza?
Uniemożliwia skuteczny drenaż limfatyczny, co może sprzyjać wzrostowi ciśnienia śródmiąższowego w guzie i utrudniać usuwanie cząsteczek leku z jego wnętrza.
111
Dlaczego naczynia krwionośne w centrum guza są mniej liczne?
Rosnący guz często tworzy nowe naczynia przede wszystkim w strefie zewnętrznej, natomiast w centralnych obszarach bywa ubogie unaczynienie (naczynia kończą się ślepo), co ogranicza transport substancji terapeutycznych do tych rejonów.
112
Co oznacza „ślepe zakończenie” naczyń w nowotworach litych?
Naczynia nie tworzą typowej sieci o drożnym przepływie krwi, lecz urywają się wewnątrz tkanki guza, utrudniając skuteczne dostarczanie leków i odprowadzanie produktów przemiany materii.
113
Dlaczego w centrum guza nie przenika lek?
Nie ma tam naczyń krwionośnych, więc brakuje „drogi dojazdu” dla leku; krew nie dociera do tych obszarów, co uniemożliwia transport i wyciekanie (ekstravazację) substancji terapeutycznej.
114
Gdzie w guzach litych wyciekanie leku jest największe?
W rejonach zewnętrznych, gdzie występują bardziej rozgałęzione i (choć chaotyczne) lepiej ukrwione naczynia krwionośne.
115
Jak wyglądają naczynia krwionośne w nowotworach w porównaniu z prawidłowymi?
Często mają większe odstępy między komórkami śródbłonka (fenestracje), są chaotycznie rozmieszczone i bywa, że kończą się ślepo, co może ułatwiać początkowe przechodzenie leku, ale utrudnia jego efektywne rozprowadzenie w głąb guza.
116
Dlaczego mimo luźniejszej budowy naczyń nowotworowych dostarczanie leku do wnętrza guza jest wciąż problematyczne?
Pomimo większych szczelin śródbłonka, rosnące ciśnienie śródmiąższowe i ograniczony przepływ krwi w chaotycznych naczyniach sprawiają, że lek nie dociera lub nie dyfunduje skutecznie do obszarów centralnych guza.
117
Czym jest zjawisko EPR (enhanced permeability and retention)?
To zjawisko specyficznego wyciekania (zwiększonej przepuszczalności) i zatrzymywania (retencji) cząsteczek (np. nośników leków) w tkance nowotworowej, wywołane nieszczelną budową naczyń guza oraz brakiem sprawnie działających naczyń limfatycznych, co utrudnia odpływ zgromadzonych substancji.
118
Co przyczynia się do chaotycznej i nieciągłej budowy naczyń krwionośnych w nowotworze?
Szybki wzrost guza i nieprawidłowa angiogeneza (m.in. brak mięśni gładkich w ścianie naczyń, wadliwie rozmieszczone komórki śródbłonka i brak receptorów dla angiotensyn) prowadzą do powstawania zdeformowanych, nieuporządkowanych naczyń często zakończonych ślepo.
119
Jakie czynniki biochemiczne sprzyjają rozszerzaniu naczyń w obrębie guza?
M.in. bradykinina, tlenek azotu (NO), prostaglandyny, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz cytokiny takie jak TNF (czynnik martwicy nowotworu), które zwiększają przepuszczalność naczyń.
120
Dlaczego brak naczyń limfatycznych w tkance nowotworowej jest korzystny z punktu widzenia zjawiska EPR?
Brak efektywnego drenażu limfatycznego utrudnia odpływ zgromadzonych w obrębie guza cząsteczek, co sprzyja ich retencji (nagromadzeniu) i pozwala na dłuższe oddziaływanie leków (lub nośników) bez szybkiego usunięcia z tkanki guza.
121
W jaki sposób podwyższone ciśnienie śródmiąższowe wpływa na dystrybucję cząsteczek w guzie?
Utrudnia głębokie wnikanie leków i ich równomierne rozprowadzenie wewnątrz guza, ponieważ gradient ciśnienia nie sprzyja wnikaniu substancji w jego centralne obszary.
122
Jak zjawisko EPR może być wykorzystywane w terapii przeciwnowotworowej?
Dzięki zwiększonej przepuszczalności naczyń nowotworowych nośniki leków (np. liposomy, micele) mogą łatwiej wychodzić z naczyń i gromadzić się w tkance guza, potencjalnie poprawiając skuteczność terapii i ograniczając toksyczność ogólnoustrojową w porównaniu do „wolnych” leków.
123
Na czym polega różnica w kumulacji wolnego leku a leku zamkniętego w nośniku w tkance guza?
Wolny lek, po krótkim czasie, powraca z tkanek do krwi (zgodnie z gradientem stężeń) i jest eliminowany, natomiast lek w nośniku (np. w micelach) dłużej utrzymuje się w guzie dzięki większym rozmiarom i efektowi EPR, co skutkuje jego wyższą kumulacją w tkance nowotworowej.
124
Dlaczego efekt EPR może być słabszy w przypadku starszych guzów?
W starszych guzach naczynia bywają mniej aktywne angiogenetycznie, a ciśnienie śródmiąższowe jest znacznie wyższe, co utrudnia efektywne wnikanie i zatrzymywanie nośników leków.
125
Co dodatkowo utrudnia penetrację leku w głąb tkanki guza?
Obecność gęstej, rozbudowanej macierzy pozakomórkowej (ECM), która stanowi barierę mechaniczną dla większych cząstek i utrudnia równomierne rozprzestrzenienie się leku w całym guzie.
126
Jak efekt EPR działa w tkankach objętych stanem zapalnym?
Podobnie jak w guzach nowotworowych, poszerzone i bardziej przepuszczalne naczynia w obszarze zapalenia pozwalają na wyciekanie i akumulację nośników leków, co częściowo przypomina mechanizm EPR występujący w nowotworach.
127
Jaki wniosek można wyciągnąć z badań nad różnej wielkości micelami w raku jelita i trzustki?
Dla raka jelita wielkość miceli miała mniejsze znaczenie, natomiast w raku trzustki najlepsze efekty kumulacji uzyskano przy nośnikach <30 nm. Generalnie mniejsze cząstki łatwiej przenikają i gromadzą się w trudniej przepuszczalnych nowotworach, co wskazuje na korzystną rolę miniaturyzacji nośników.
128
W jaki sposób można dodatkowo zwiększyć efekt EPR w tkankach nowotworowych?
Poprzez podanie substancji, które wywołują miejscowy stan zapalny i rozszerzenie naczyń, np. TNF (tumor necrosis factor), heparyny, nitrogliceryny czy viagry. Badania wykazały, że wcześniejsze (np. 1 dzień przed) podanie TNF znacznie zwiększa akumulację liposomów w guzie.
129
Jak działa TNF w kontekście wzmacniania efektu EPR?
TNF zwiększa przepuszczalność naczyń i nasila stan zapalny w tkance guza. To sprawia, że nośniki leków (np. liposomy czy micele) mogą kumulować się kilkukrotnie efektywniej w obrębie nowotworu w porównaniu z sytuacją bez podania TNF.
130
Jakie dodatkowe substancje (oprócz TNF) mogą rozszczelniać naczynia krwionośne guza?
Heparyna, nitrogliceryna, sildenafil (viagra) oraz inne związki rozszerzające naczynia krwionośne, które pogłębiają zjawisko EPR, ułatwiając cząstkom nośnika przenikanie i retencję w tkance nowotworowej.
131
W jaki sposób peptyd NGR sprzężony z TNF wpływa na dystrybucję leków w guzie?
Peptyd NGR umożliwia ukierunkowanie TNF (i dalej leku) na naczynia guza, co dodatkowo wzmaga efekt EPR i ułatwia gromadzenie leków (np. doksorubicyny czy melfalanu) w nowotworze, co przekłada się na zmniejszenie objętości guza w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych.
132
Dlaczego intensywność tego podejścia (wzmacniania EPR) może różnić się między modelami zwierzęcymi a guzami u ludzi?
W starszych guzach i u ludzi struktura naczyń oraz dynamika stanu zapalnego mogą być inne niż u zwierząt laboratoryjnych. Dlatego efekt wzmacniania EPR może być słabszy w praktyce klinicznej niż w modelach mysiowych czy szczurzych.
133
Co ogranicza akumulację i dyfuzję liposomów (i innych nośników) w tkance nowotworowej poza nieszczelnymi naczyniami guza?
Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM), zbudowana głównie z kolagenu, proteoglikanów oraz kwasu hialuronowego i siarczanowanych glikozaminoglikanów, która tworzy „galaretowatą” barierę utrudniającą wnikanie nośników w głąb tkanki guza.
134
Jakie rozwiązanie proponuje się, by poprawić penetrację nośników przez macierz zewnątrzkomórkową?
Stosowanie enzymów (np. hialuronidazy, kolagenazy) w celu częściowego rozłożenia elementów ECM, co może obniżyć ciśnienie śródmiąższowe i ułatwić dyfuzję nośników w tkance nowotworowej.
135
Dlaczego działanie hialuronidazy jest skuteczne u myszy, ale niekoniecznie przynosi podobne korzyści u ludzi?
U ludzi często wytwarza się znacznie więcej ECM (np. kwas hialuronowy), a skuteczne dawki hialuronidazy mogą powodować poważne skutki uboczne, a niekiedy efekt wręcz odwrotny – brak poprawy penetracji leku.
136
Jaki mechanizm stoi za przypuszczalnymi korzyściami z rozkładania ECM w guzie?
Rozluźnienie sieci kolagenu i glikozaminoglikanów obniża opór dyfuzyjny, zmniejsza ciśnienie śródmiąższowe, co ułatwia dotarcie większych cząstek (np. liposomów) w głąb masy nowotworowej.
137
Z jakiego powodu w modelach zwierzęcych (np. u myszy) próby rozkładania ECM nierzadko dają lepsze wyniki niż w praktyce klinicznej?
Guzy myszy są zwykle mniejsze, o mniej rozbudowanej macierzy, a dawki enzymów można bezpieczniej eskalować, co niekoniecznie przekłada się na te same efekty w znacznie większych i inaczej zbudowanych nowotworach ludzkich.
138
Czym jest oporność wielolekowa (MDR) u komórek nowotworowych?
To zjawisko, w którym komórki nowotworowe rozwijają mechanizmy pozwalające na usuwanie lub unieszkodliwianie wielu różnych leków jednocześnie (np. za pomocą pomp efflux czy zmian w błonie komórkowej), co utrudnia skuteczną chemioterapię.
139
Jakie główne mechanizmy leżą u podstaw MDR w komórkach nowotworowych?
Zmniejszony wychwyt leku, zwiększony metabolizm leku, nadekspresja pomp wyrzucających (P-gp), modyfikacja docelowych białek oraz zaburzenia szlaków apoptozy (komórka nie ulega zaprogramowanej śmierci).
140
Dlaczego specjalne pompy (efflux pumps) w błonie nowotworów są tak problematyczne?
Ponieważ aktywnie usuwają lek z komórki, obniżając jego wewnątrzkomórkowe stężenie i osłabiając skuteczność terapii.
141
W jaki sposób zmiany w błonie komórkowej mogą utrudniać wnikanie leków do komórki nowotworowej?
Komórki MDR mogą mieć grubszą, sztywniejszą błonę o zmienionym składzie lipidowym, co ogranicza dyfuzję leków do wnętrza komórki.
142
Jak nośniki (np. nanocząstki) mogą wspomagać walkę z MDR?
Mogą zakłócać pompę wyrzucającą (efflux), poprawiać wewnątrzkomórkowe dostarczanie leku (np. przez endocytozę), modulować płynność błony i pH wewnątrz komórki, a także kierunkowo dostarczać lek do organelli docelowych (np. mitochondriów, jądra).
143
Dlaczego pokonanie MDR w badaniach przedklinicznych (np. na liniach komórkowych) często nie przekłada się na terapię u pacjentów?
W organizmie człowieka oprócz pomp wyrzucających i zmian w błonie komórkowej istnieją też liczne bariery fizjologiczne (m.in. macierz pozakomórkowa w guzie). Ponadto ludzkie nowotwory bywają bardziej złożone i mogą rozwijać dodatkowe mechanizmy oporności niewystępujące w modelach laboratoryjnych.
144
Jakie główne ścieżki umożliwiają wnikanie nanocząstek do komórki?
Fagocytoza (głównie w komórkach żernych, np. makrofagach), makropinocytoza, endocytoza zależna od klatryny (clathrin-mediated), endocytoza zależna od kaweoliny (caveolin-dependent) oraz endocytoza klatryno-niezależna.
145
Czym różni się fagocytoza od makropinocytozy w kontekście wchłaniania nanocząstek?
Fagocytoza zachodzi głównie w wyspecjalizowanych komórkach (np. makrofagach) i dotyczy większych cząstek, natomiast makropinocytoza to pobieranie płynu pozakomórkowego z rozpuszczonymi w nim cząsteczkami, co może obejmować mniejsze nanocząstki w różnych typach komórek.
146
Na czym polega endocytoza zależna od klatryny (clathrin-mediated endocytosis)?
Nanocząstki (lub inne ligandy) wiążą się z receptorami na powierzchni komórki w miejscach pokrytych klatryną, a następnie wpuklenie błony tworzy pęcherzyk endocytarny, który wnika do cytoplazmy.
147
Jaką rolę odgrywa kaweolina w endocytozie caveolin-dependent?
Kaweolina tworzy wgłębienia w błonie komórkowej (kaweosomy), w których dochodzi do endocytozy cząstek (zwłaszcza lipofilowych i odpowiedniej wielkości). Proces jest często mniej kwaśny i degradujący niż klasyczna endocytoza w pęcherzykach klatrynowych.
148
Dlaczego obserwacje w warunkach in vitro (np. w hodowli komórkowej) nie zawsze przekładają się na organizm?
W kulturach komórkowych nie ma złożonej bariery macierzy pozakomórkowej, ciśnień międzytkankowych ani układu odpornościowego w takiej formie, jak w żywym organizmie. Dlatego nośniki mogą łatwiej wnikać do komórek in vitro, niż ma to miejsce w tkankach in vivo.
