Week 9 Flashcards
Deels colleges van 23/24
Complicaties van transplantatie
- Nabloeding
- Andere chirurgische
- Infecties
- Afstotingsreactie
Transplantatieantigenen
- MHC-antigenen
- non-MHC antigenen
Op alle cellen aanwezig behalve ery’s en en geslachtscellen
Polymorfe
HLA-gen bestaat uit 2 allelen
1 van vader en 1 van moeder
Polygene
Ons hele HLA heeft meerdere betrokken genen
Inductie van alloreactieve T-cellen
- Graft met Langerhanscellen
- Langerhanscellen migreren naar lymfeklier
- Effector cellen geactiveerd
- Effector cellen migreren naar graft via bloed
- Graft vernietigd door effector cellen
Directe T-cel alloreactie
Door donor APC en ontvanger CD8+ T-lymfocyten
Indirecte T-cel alloreactie
- APC van donor zijn afgebroken door immuunsysteem ontvanger
- Zorgt voor afbraakproducten
- Allo-peptide wordt gepresenteerd door eigen MHC en zo afgestoot
Hyperacute humorale afstotingsreactie
Wanneer? + voorbeelden
Door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC en ABO bloedgroep
Zwangerschap, HLA vader in foetus, of bij bloedtransfusie binnen 24 uur
Acute cellulaire en/ acute humorale afstotingsreactie
Wanneer? Welke cellen?
Door inductie adaptieve allo-immuunrespons tegen donor MHC
3-6 mnd, T-cellen of antistoffen
Chronische afstotingstreactie
Kenmerken
Wanneer?
Belangrijk gevolg
- HT
- Hyperlipidemie
- Geneesmiddelentoxiciteit
- Virale infecties
- Late effecten van ischemie
- Terugkeer oorspronkelijke ziekte
Maanden tot jaren
Vaatschade
Streven bij matching voor transplantatie
- AB0 compatibiliteit
- MHC compatibiliteit
Kruisproeven bij matching voor transplantatie
Wat doe je hiermee?
- Negatieve kruisproef, humorale variant
- Negatieve kruisproef, cellulaire variant (MLR)
Uitsluiten van gepreformeerde immuniteit
Welke geneesmiddelen behoren tot de standaar immuunsuppressie de eerste 3 maanden
- Tacrolimus
- Mycofenolaat mofetil
- Prednison
Welk AO bevestigd doorbloeding van (transplantaat)nier?
Echo doppler
Alarmsignaal bij transplantaatnier
Verminderde nierfunctie
Klinische presentatie rejecte nier
Prerenaal
- Hypotensie
- Nierarteriestenose
- Vaatletsel
- Trombose
Klinische presentatie rejecte nier
Renaal
- Tacrolimustoxiciteit
- ATN
- Rejectie
- Recidief grondlijnen
Klinische presentatie rejecte nier
Postrenaal
- Ureter/ urethra obstructie of lekkage
Wat wordt sowieso gedaan bij (verdenking) op nierrejectie?
Nierbiopt
Verschillende indelingen rejectie
- Op tijd (hyperacuut vs chronisch)
- Op mechanisme (T cel gemedieerd [TCMR] vs antistof gemedieerd [ABMR])
- Op locatie afwijkingen biopt (vasculair vs interstitieel)
Karakteristieke afwijkingen TCMR biopt
- Interstitieel infiltraat
- Tubulitis
- Vasculitis/ arteritis
Karakteristieke afwijkingen ABMR biopt
- Glomerulitis
- Peritubulaire capillaritis
- Vasculitis/ arteritis
- Complement 4d depositie
Eerstelijnsbehandeling rejectie
Hoge dosis corticosteroïden
- 3 dagen methylprednisolon 500-1000mg/dag
Tweedelijnsbehandeling rejectie
Anti T-cel therapie
- Polyklonaal antilichaam anti-thymocyten globuline
- Monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
Behandeling bij aantoonbare antistoffen bij ABMR
Plasmawisseling + IVIG
ATG
- Polyklonale antistof
- Werkzaam tegen T-cellen, maar ook andere immuuncellen
- IV (liefst)
- 10-14 dagen behandelen op geleide trombo’s/ lymfo’s
- Veel acute reacties!
- 1 jaar lang werkzaam
Alemtuzumab
- Monoklonaal antilichaam tegen CD52 op immuuncellen
- Gehumaniseerd antilichaam
- 1x/2x 30mg
- Weinig bijwerkingen
- T-cel depletie kan tot 36 maanden aanhouden
Is een afstoting op lange termijn schadelijk voor je transplantatie(nier)?
Nee, mits je snel en goed behandeld
Strategieën om rejectie te voorkomen
- Antigeniciteit van orgaan
- Activiteit van alloreactieve effector T-cellen
Welke cellen zijn verantwoordelijk voor Graft-versus-Host Disease?
- T-lymfo’s, vooral CD4+ T-cellen
- Ook NK-cellen, Tk-cellen en APC’s
Wanneer kan GVHD ontstaan?
- Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
- Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel
- Ontvanger is immunodeficiënt
Kans dat broer/zus HLA-identiek is
25%
Haplo-identieke donor
1 chromosoom volledig gedeeld (voor 50% gelijk HLA)
GVHD kan ook optreden na
- Orgaantransplantatie
- Bloedtransfusie bij: neonaten, immunodeficiënten, behandeld met cytostatica
Minor histocompatibility antigens (MiHA)
+ voorbeeld
- non-MHC antigenen
- Polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger
- Veroorzaken T-cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
- Spelen rol bij afstotingsreacties
H-Y antigenen (man doneert aan vrouw)
Pathogenese acute GVHD
- Weefselschade door conditionering
- Activatie van antigenen door APCs aan donor T-lymfo’s
- Presentatie van antigenen door APC’s aan donor T-lymfo’s
- Activatie van donor T-lymfo’s met als gevolg cytokineproductie
- Toename van weefselschade door o.a cytotoische T-cellen, NK-cellen en inflammatorie cytokines
Eerstelijnsbehandeling GVHD
- Acute GVHD graad I (topical steroids)
- Acute GVHD graad II-IV (high dose systemic steroids)
GVHD na allogene HSC-transplantatie voorkomen
- Depletie T-cellen uit transplantaat voorafgaand aan de transplantatie
- Behandeling patiënt met immunosuppresieve geneesmiddelen
Cyclofosfamide
GVHD komt veel minder voor na gebruik hiervan
Wat moet de immunosuppressiva bij transplantatie vooral doen?
T-cellen aanvallen
Wat moet immunosuppressiva bij auto-immuunziekten doen?
Immunoglobulinen aanvallen
Wat moet immunosuppressiva bij auto-inflammatoire ziekten doen?
Neutrofiele granulocyten aanvallen
Corticosteroïden stressschema
Schema voor afbouw corticosteroïden zodat bijnier niet wordt onderdrukt en niet atrofisch wordt, en eigen glucocorticoïdproductie op gang te krijgen
Effecten van glucocorticosteroïden
- Stress
- Regulatie glucose- vetmetabolisme
- Meer immunosuppressie
- Anti-inflammatoire effecten
- Meer botresorptie
- Vasculaire effecten
Genomisch effect
- Binding glucocorticoïd aan steroïdreceptor
- Normale omstandigheden
- Genen aan- en uitgezet in kern
Niet-genomisch effect
- Treden pas op bij hele hoge doseringen corticosteroïden
- Werken op membraanreceptor en cytoplasma
Effecten glucocorticoïden op immuunsysteem
Remming
- Inflammatoire mediatoren (cytokinen, prostaglandinen en NO)
- Celmigratie en celadhesie
Inductie
- Apoptose en leukocyten
Bij hele hoge doseringen glucocorticoïden treedt apoptose van ? op
T-cellen
Dexamethason en zwangerschap
Kan door placenta, dus wordt gegeven als foetus ook behandeld moet worden
Hoge BD en cortisol en prednison
Niet gekozen omdat deze voor een toename in natriumretentie zorgen
Voorkeur gaat uit naar dexamethason
Cushing habitus
+ wat vindt er plaats?
Belangrijke bijwerking van corticosteroïden
- Atrofie van de spieren
- Romp adipositas
- Vollemaansgezicht
- Striae
glucogenese
Anti-metabolieten remmen de ? door ?
proliferatie, te interfereren met de DNA-aanmaak
Veel voorkomende bijwerking van anti-metabolieten
+ reden
Beenmergsuppressie
Doordat andere delende cellen ook geremd worden
Azathioprine
Purine synthese remmer
Purine synthese remmer
Functie
+ Belangrijkste indicatie
- Blokkeren de synthese van adenosine en guanosine
- Cytostatische middelen werkend op delende cellen
Auto-immuunziekten
Mycofenolzuur remt
Inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH)
Bijwerkingen purine synthese remmers
Veilig tijdens zwangerschap?
- Beenmergtoxiciteit
- Erytrocyt aplasie
- Hepatotoxiciteit
Ja
Waar is IMPDH bij nodig?
De novo synthese van purines
Proliferatie van ? wordt door mycofenolaat geremd
B- en T-cellen
Indicaties voor mycofenolzuur
- SLE
- Uvieïtis
Bijwerkingen mycofenolzuur
- Diarree
- Leukopenie
- Verhoogde infectigevoeligheid
Alkylerende middelen worden enkel toegepast als
andere middelen niet werken
Voorbeelden alkylerende middelen
- Cyclofosfamide
- Chloorambucil
Werking alkylerende middelen
- Alkyleren DNA
- Vormen crosslinks tussen DNA-strengen
- Remmen splitsting DNA-strengen tijdens proliferatie
- Controleren antilichaamgemedieerde en celgemedieerde immuunrespons
Indicaties voor alkylerende middelen
Orgaan- en levensbedreigende condities (vasculitis/SLE)
Bijwerkingen alkylelrende middelen
- 10% kans ontstaan secundaire maligniteit
- Optreden steriliteit
- Verhoogde kans infecties
- Hemorragische cystitis
Gebruik methotrexaat
- Hematologische maligniteiten
- Granulomateuze ontstekingen
- Chemotherapie
- Immunosuppressief
Werking methotrexaat
- Structureel analoog van foliumzuur
- Blokkeert foliumzuur-afhankelijke routes (essentieel voor DNA-synthese)
- Remt geactiveerde neutrofielen (door vrijkomen adenosine)
Bijwerkingen methotrexaat
- Beenmergtoxiciteit
- Levertoxiciteit
- Ernstige longafwijkingen
- Teratogeen
Voorbeelden van calcineurine blokkerende middelen
- Cyclosporine
- Tacrolimus
Werking calcineurine blokkerende middelen
- Remmen aflezen DNA
- Vermindering productie cytokinen (IL-2)
- T-cel remmers (geschikt gebruik na transplantatie)
Bijwerkingen cyclosporine
- Infecties
- Renale insufficiëntie
- Hypertensie
- Tremor
- Malignitieiten
- Extra haargroei
Tegenwoordig ipv cyclosporine wordt ? gebruikt
tacrolimus
Soorten JAK-inhibitors
- Ruxolitinib
- Baricitinib
- Tofacitinib
Remming van JAK zorgt voor
- DNA niet gestimuleerd
- Inhibitie signaaltransductie pathways
- Vermindering productie ontstekingsbevorderende cytokinen
JAK-inhibitors geregistreerd voor
- Psoriasis
- Reumatoïde artritis (RA)
Hydroxychloroquine is ontwikkeld als
Anti-malariamiddel
Voornamelijke toepassing hydroxychloroquine
SLE
Bijwerkingen hydroxychloroquine
- Cardiomyopathie
- Effecten op het oog
Thalidomide is oorspornkelijk
Andere naam
- Slaapmiddel
- Anti-epilepticum
Softenon
Thalidomide tegenwoordig ingezet bij
- Lepra
- Heftige inflamatiereacties
- MM
- SLE
Bijwerkingen thalidomide
Ernstige afwijkingen tijdens zwangerschap
COX-1
Kenmerken
- Constant tot expressie in meeste weefsels
- Rol in homeostase
- In stand houden mucosa maag
- Invloed op nierfunctie en trombocyten
COX-2
Kenmerken
- Continu uitgescheiden door: hersenen, botten & nieren
- O.i.v. cytokinen
- Neemt toe bij ontstekingsreactie
Biological
Definitie
Geneesmiddel waarvan de werkzame stof vervaardigd is door/ afkomstig is van een levend organisme
Indeling biologicals
3 indelingen
- Blokkeren van ziekte targets: anti-TNF, anti-IL1, anti-IIL6, anti-IgE
- Cytotoxische activiteit: B-cel ablatieve therapie
- Immuuncel interactie: remmen of activeren van co-stimulatie
Biologicals worden in de kliniek gebruikt als
- Anti-antistoffen
- Tegen infecties
- Upregulatie van ziekte targets
- Biosimilars
Indicaties voor biologicals
- Auto-immunziekten
- Auto-inflammatoire ziekten
- Maligniteiten
- Nierinsufficiëntie
- Endocriene aandoeningen
- Transplantatie
- Astma
IL-17 stimuleert
Welk celtype?
Keratinocyten (en neutrofielen) die huidinflammatie veroorzaken
Bijwerking van gebruik anti-IL17 antistoffen
- Schimmelinfecties (vooral samen met AB-gebruik en steroïdgebruik)
Bij auto-inflammatoire ziekten is er een overproductie van welk cytoine?
Waarom
IL-1
Doordat cellen niet in staat zijn juist te vouwen
IL-1 leidt ertoe dat endotheelcellen welk cytokine produceren?
+ welk orgaan stimuleren met welk gevolg?
- IL-6
- Lever stimuleren om acute-fase eiwitten te produceren
Na het toedienen van anti-IL-1 word er verwacht dat de ? daalt bij de patiënt
CRP
Na het toedienen van anti-IL-6 word er verwacht dat de ? daalt bij de patiënt
Valse daling CRP
Omalizumab
Werking
Antistof die IgE neutraliseert door eraan te binden
Rituximab
Werking
- Anti-CD20
- Effect op geheugen B-cellen (Niet op plasmacellen!!!)
- B-cel vernietigd
Waarom werkt rituximab niet tegen palsmacellen?
Deze brengen geen CD20 tot expressie
anti-CD38 antistoffen
Werking
Ingrijpen op antistofproductie
Effecten van B-cellen die ook bijdragen bij auto-immuunziekten
- Secretie van pro-inflammatoire cytokinen
- Antigeenpresentatie en T-cel activatie
Rituximab remt ook deze effecten
Toepassing rituximab
- Vasculitis
- Idiopathise trombocytopenie
- Reumatoïde artritis
Abtacept
Werking
- Antistof tegen CD28
- Inhiberen co-stimulatie van T-cellen
Toepassing abtacept
Reumatoïde artritis
Ipilimumab
Werking
- Inhiberen co-stimulatie T-cellen
- Antistoffen tegen CTLA-4
Toepassing ipilimumab
Kanker
Nivolumab
Werking
- Inhiberen co-stimulatie T-cellen
Bijwerkingen middelen die co-stimulatie T-cellen inhiberen
- Verhoging auto-immuniteit
(artritis, oogontstekingen, auto-immuun schildklierziekten, auto-immuun huidziekten)
Waar is het belangrijk om op te testen bij patiënten die biologicals gaan gebruiken?
(Latente) tuberculose
Biosimilars
Definitie
Aminozuur komt overeen, maar suikergroepen verschillen
