week 9 Flashcards
immunogeniciteit van organen: factoren
- variatie in MHC expressieniveau
- variatie in aantal APC’s, met name DC
directe en indirecte T-cel alloreactie
- directe route:
- directe herkenning van vreemd, intact donor MHC door TCR van ontvanger
- indirecte route:
- herkenning door TCR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC
afweer bij transplantatie
- adaptieve afweer
- allo-immuunrespons van t- en b-cellen tegen lichaamsvreemde AB0- en MHC antigenen
- aangeboren afweer
- factoren
- ziekte of trauma waaraan donor is overleden
- duur hersendood
- mate ischemie-/reperfusieschade (agv koude ischemietijd)
- operatieprocedure
- invloed op allogeniciteit donororgaan
- mechanisme: leukocyten- en complementactivatie: cytokinenproductie
- factoren
welke geneesmiddelen behoren tot de standaard immuunsuppressie in de eerste 3 maanden?
- tacrolismus
- mycofenolaat mofetil
- prednison
indeling volgens BANFF
- actieve AMBR (antibody-mediated rejection) → glomerulitis of vasculitis (of endotheelschade of ATN)
- chronische actieve AMBR → glomerulaire afwijkingen
om van ABMR te spreken niet allen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenemende mate ook gen-expressie producten.
karakteristieke afwijkingen in nierbiopt
- glomerulitis
- peritubulaire capillaritis
- vasculitis / arteritis
- complement 4d depositie
rejectiebehandeling
- eerstelijnsbehandeling → hoge dosis corticosteroïden
- 3 dagen methylprednisolon → 500-1000 mg/dag
- tweedelijnsbehandeling → anti-T-cel therapie
- polyklonaal antilichaam anti thymocyten globuline (ATG)
- monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
- behandeling bij AMBR is niet duidelijk
- bij aantoonbare antistoffen: plasmawisseling + IVIG
- aanvullende therapie?
ATG
- polyklonale antistof, opgewekt in konijnen
- in verleden was er ook OKT3 en hATG
- werkzaam tegen T-cellen, maar ook tegen andere cellen van het immuunsysteem
- behandeling voor rejectie
- via infuus, liefst CVL, toedienen
- behandeling 10-14 dagen op geleidde van trombo’s / lymfo’s
- veel actue reacties (koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms longoedeem en meningitis)
- ongeveer 1 jaar lang werkzaam
- toename van kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
alemtuzumab
- monoklonaal antilichaam tegen CD52 op T cellen, B cellen, NK cells, monocyten, macrofagen en dendritische cellen
- gehumaniseerd antilichaam afkomstig van ratten
- oorspronkelijk bedoeld tegen CLL
- vaste dosis 30 mg, eenmaal of tweemaal
- weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie
- zeer potente langetermijneffecten, t cel depletie kan tot 36 mnd aanhouden
- verhoogd risico op infecties
- bij patienten met MS zijn er meer auto-immuunfenomenen gezien (schildklier)
- acute bijwerkingen zijn minder, maar op de lange termijn nog steeds slecht
IVIG
- polyclonale antistof, verkregen uit gepoold bloed van donoren
- precieze mechanisme onduidelijk
- behandeling voor antistof gemedieerde rejectie
- via infuus toedienen
- behandeling 1-2 dagen 1g/kg (acute ABMR hogere dosering)
- soms een reactie (koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
- enkele weken werkzaam/ geen lange termijn bijwerkingen
is een afstoting op lange termijn schadelijk voor je transplantaatnier?
nee, mits je dit snel en goed behandeld
strategieen om rejectie te voorkomen
- antigeniciteit van orgaan
- HLA matching
- ischemie reperfusieschade
- donor behandeling
- etc
- activiteit van alloreactieve effector t cellen
- immuunsuppresiva
- leeftijd ontvanger
- bijspelende infecties
- etc
wanneer kan GVHD ontstaan?
- transplantaat bevat immunocompetente t cellen
- donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (of andere eiwitten)
- ontvanger is immunodeficient
minor histocompatibility antigens (MiHA) kan ook verschillen tussen patienten waardoor ze ook GVHD kunnen veroorzaken
- non-MHC antigenen
- polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger (alloantigenen)
- veroorzaken t cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
- spelen daardoor ook een rol bij afstotingsreacties en GVHD
- bekendste voorbeeld: H-Y antigeen
- man - vrouw verschil door Y chromosoom
- is vooral bij vrouw naar man
acute GVHD pathofysiologie
- weefselschade door de conditionering
- activatie van antigeen presenterende cellen van de patient
- presentatie van antigenen door APC’s aan donor-t-lymfocyten
- activatie van donor t-lymfocyten met als gevolg cytokineproductie
- toename van weefselschade door oa cytotoxische t cellen, nk cellen en inflammatoire cytokines
GVHD acuut
- frequentie +- 30-50%
- target organen: alle, maar in het bijzonder
- huid: schilfering tot blaarvorming en volledige afstoting
- darm: verdwijnen darmepitheel
- lever: geelzucht
- mate van HLA match belangrijkste risicofactor
- vaak bijkomende klachten van koorts en algehele malaise
GVHD behandeling
acute GVHD - eerstelijnsbehandeling
- acute GVHD grade I
- topical steroiden
- grade II-IV
- hoge dosering systemische steroiden
acute GVHD - tweedelijnsbehandeling
- steroid-refractory (SR) GVHD
- progressive symptoms after 3 days of therapy
- lack of improvement after 1 to 2 weeks of therapy
- poor tolerance of high-dose steroids
- multiple agents evaluated in prospective and retrospective analyses
- enrollment in clinical trials
chronische GVHD
- frequentie +- 40-60%
- tijdstip begin → grote spreiding, meestal in afbouwfase van immunosuppresiva
- pleomorf ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen
- vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn: voornamelijk huid, ogen, mond, oesophagus, long en lever
- kan gepaard gaan met een vrij ernstige immuundeficientie en dientengevolge met opportunistische infecties
eerstelijnsbehandeling cGVHD
- mild cGVHD
- topical treatment with corticosteroids
- moderate / severe
- systemic therapy with corticosteroids alone or in combination
- additional support dependent on which organ is involved
- multidisciplinary approach
post-transplantatie cyclofosfamide
- zorgt voor selectieve depletie van de alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie
- spaart de niet-alloreactieve t cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en bescherming tegen infecties
mycofenolaat
- remt de novo pathway guanine nucleotidensynthese waarvan lymfocyten afhankelijk zijn itt andere cellen
- selectief voor lymfocyten
- reversibele remming b en t celproliferatie zonder myelotoxiciteit
methotrexaat
speelt een rol bij het foliumzuur metabolisme