Week 7 ZO.4 Flashcards
Wat is de definitie van auto-inflammatie?
Autoinflammatie is een pathologische activatie van het innate immuunsysteem zonder dat daar een duidelijke (infectieuze, auto-immuun of maligne) oorzaak voor is aan te wijzen.
Wat zijn erfelijke koortssyndromen?
Erfelijke koortssyndromen zijn een groep ziektebeelden die gekenmerkt wordt door ontstekingsverschijnselen en koorts. Veelal komen deze ziektebeelden binnen families voor. Ze tonen dan een autosomaal recessief of autosomaal dominant overervingspatroon.
Wat is een inflammasoom?
Een inflammasoom is een cytoplasmatisch multiprotein complex dat bestaat uit een NOD-achtige receptor (NLR); een of meer adaptoreiwitten, zoals ASC; en pro-caspase 1. Het enzym caspase 1 wordt bij inflammasoomactivatie opgezet van een inactieve in een actieve vorm.
Wat is de functie van een inflammasoom?
De functie is om het inactieve pro-IL-1β enzymatisch te bewerken, zodat actief IL-1β ontstaat, wat door de cel kan worden uitgescheiden.
Op vergelijkbare manier activeert het inflammasoom ook IL-18, dat een rol speelt bij de stimulatie van Th1 cellen, en IL-33 dat Th2 cellen stimuleert.
Waar staan de acroniemen PAMP, DAMP en MAMP voor?
PAMP: pathogen associated molecular pattern
DAMP: damage/danger associated molecular pattern
MAMP: microbe associated molecular pattern
Is er voor secretie van de actieve vorm van IL-1 beta altijd de novo transcriptie nodig?
Voor secretie van IL-1β is geen de novo synthese nodig, als het pro-IL-1β als eiwit al in het cytoplasma aanwezig is. Enzymatische klieving door actief caspase-1 is dan voldoende voor uitscheiding van actief IL-1β.
Welke cytokines worden geproduceerd na activatie van cellen, door binding van IL-1 aan de IL-1R en wat betekent dit voor de onstekingsreactie?
Na triggering van de IL-1R wordt – via dezelfde signaleringsroute als bij activatie van TLR – transcriptie van diverse pro-inflammatoire cytokines en andere ontstekingsmediatoren geïnduceerd. Dit zijn dus IL-1 zelf, TNF-α, IL-6, en diverse chemokines.
Dit betekent dat, als de IL-1β productie eenmaal op gang is gekomen, er een positieve feedbackloop ontstaat waarmee de ontstekingsreactie verder wordt versterkt.
Wat zijn de drie belangrijkste functies van IL-1 beta?
- Inductie van koorts
- Activatie van immuuncellen (T-cellen, macrofagen) en endotheel
- Versterking van de ontstekingsreactie
Waarom is de IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) belangrijk voor de behandeling van onstekingsziekten?
IL-1RA bindt wel aan de IL-1R, maar activeert niet de onderliggende signaleringsroute.
Wat is de consequentie van chronische stimulatie van cellen met een TLR-ligand zoals LPS?
Stimulatie met een TLR-ligand zoals LPS leidt in eerste instantie tot een versterking van de pro-inflammatoire respons van cellen (positieve feedback via IL-1). Bij een voldoende hoge concentratie van IL-1RA neemt het stimulerend effect van geproduceerd actief IL-1β echter af, omdat IL-1RA competeert met IL-1β voor de IL-1R, maar niet leidt tot signalering. Daarom zijn chronisch blootgestelde cellen veel minder gevoelig voor LPS stimulatie.
Welk gen is gemuteerd bij patiënten met het Muckle-Wells syndroom en wat voor mutatie is dit?
Patiënten met het Muckle Wells syndroom hebben een mutatie in het NLRP3 gen. Het betreft hier in alle gevallen puntmutaties die leiden tot veranderingen in de aminozuursequentie van het NLRP3 eiwit.
Wat is het effect van de mutaties bij Muckle-Wells patiënten?
Mutaties in NLRP3 die aanleiding geven tot autoinflammatie zijn activerende mutaties, die het eiwit stabiliseren en dus leiden tot continue geactiveerde inflammasomen.
Hoe erven NLRP3 mutaties die de erfelijke koortssyndromen veroorzaken over?
NLRP3 mutaties erven dominant over.
Er is maar één gemuteerde versie van het gestabiliseerde NLRP3 eiwit nodig in een cel om ervoor te zorgen dat inflammasomen constitutief zijn geactiveerd.
Hoe leidt auto-inflammatie tot koorts?
IL-1 - IL-6 - COX-2 - Prostaglandine E2 - Hypothalamus - Noradrenaline en acetylcholine.
Autoinflammatie geeft een toegenomen productie van onder andere actief IL-1β. Dit stimuleert op zijn beurt een cascade van andere mediatoren, waaronder opregulatie van prostaglandine E2. Dit is verantwoordelijk voor het ontstaan van koorts (door effecten in de hypothalamus waar het thermoregulatiecentrum is gelegen).
Het door de hypothalamus geproduceerde noradrenaline zorgt voor (i) vasoconstrictie in de extremiteiten, en daarmee beperken van warmteverlies, en voor (ii) activatie van bruin vetweefsel, dat door verbranding van lipiden warmte vrijmaakt.
Acetylcholine stimuleert de onwillekeurige beweging van skeletspieren (rillen), wat ook warmte genereert.
Waarom treedt de koorts alleen periodiek op bij patiënten met het Muckle Wells syndroom?
Er moet een prikkel zijn om pro-IL-1β te maken in het cytoplasma, wat vervolgens door het (continue geactiveerde) inflammasoom kan worden geactiveerd. Die prikkel kan bijvoorbeeld cellulaire schade zijn die is veroorzaakt door een, op zichzelf onschuldige infectie. Als de ontstekingsreactie door de remmende werking van IL-1RA wordt getemperd, en de schade wordt hersteld, is er ook geen prikkel om pro-IL-1β te maken, en verdwijnen de symptomen.
