Week 6 Flashcards
Vormen van immunologische tolerantie
centrale tolerantie: klonale deletie van auotreactieve B- en T-cellen in in primaire lymfoide organen
perifere tolerantie: anergie en supressie in secundaire lymfoide organen
- klonale anergie ontstaat doordat alleen signaal 1 van T-cel activatie plaats vindt (TCR + HLA met Ag)
- supressie door Tregs
*autoreactieve T-cellen kunnen door klonale deviatie uitrijpen tot Tregs
klonale deletie van T-cellen voor centrale tolerantie
T-cellen ondergaan eerst positieve selectie voor zwakke binding met HLA molecuul
Dan ondergaan ze negatieve selectie voor binding met lichaamseigen Ag
onderscheidende transcriptiefactor Treg
FOXP3
Treg cellen 4 manieren van remmen van immuunrespons
- CTLA-4 bindt aan CD80/CD86 op APC waardoor CD28 niet kan binden
cel komt in anergie - wegvangen van IL-2 dmv CD25 (IL-2 is een belangrijke groeifactor voor T-cellen)
- productie van suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-beta
- productie van cytotoxisch granzym
7 manieren waarop tolerantie wordt doorbroken
- T-cel en Ag onafhankelijke autoreactieve-B-cel activatie (bvb door EBV)
- Ag onafhankelijke autoreactieve-T of B-cel activatie door superantigenen (bvb staphylococcus enterotoxine B)
- molecular mimicry: kruisreactie bij infectie door micro-organisme waarvan Ag erg lijkt op auto-antigen
- bystander activatie: co-activatie van auto-reactieve lymfocyten bij infectie
- vrijkomen van auto-antigenen uit immune priviliged sites
- vorming van neo-antigenen door haptenisatie en modificatie door geneesmiddelgebruik
- verlies/afwezigheid van Treg cellen door cytostatica en immuunsuppresiva (auto-reactieve t-cellen komen sneller terug)
Guillian barree syndroom omzeilen van tolernatie
Guillian barre syndroom is een voorbeeld van molecular mimicry en gaat vaak gepaard met een infectie door campylobacter jejuni (diarree)
Het lipooligosaccharide mimicking GM1 op de bacterie lijkt erg op gangliosidose GM-1 van zenuwcellen. De anti-GM1 antistoffen vallen het membraan aan van de zenuwcel; dit leidt tot zenuwuitval
de infiltratie van macrofagen in zenuwen leidt tot verlamming
sympatische opthalmopathie omzeilen van tolerantie
voorbeeld van vrijkomen van auto-antigenen uit immuunpriviliged sites door schade aan het oog
IPEX syndroom
X gebonden defect in FOXP3 gen leidt tot een afwezigheid van Tregs. Dit uit zich in orgaan-specifieke en systemische auto-immuniteit voornamelijk in de endocriene organen
effect van omgevingsfactoren op ontwikkeling van auto-immuniteit
stress: corticosteroiden remmen inflammatie
zonlicht: UV veroorzaakt schade
infectie: kan kruisreactie veroorzaken
geneesmiddelgebruik: kan zorgen voor haptenisatie en vorming van neo-antigenen
voedsel: glutenovergevoeligheid kan coeliakie veroorzaken
bepaalde auto-immuunziekten zijn gerelateerd aan specifieke MHC-gen allelen
HLA-DR3: SLE, ziekte van graves, ziekte van addison
HLA-DR3/4: DM type 1, auto-immuun hepatitis
HLA-DR4: reumatoide artritis
DLA-DR5: hashimoto thyreoiditis
autoimmuniteit vs autoimmuunziekte
autoimmuniteit is de normale fysiologische respons op lichaamseigen structuren voor bvb het opruimen van immuuncomplexen of verouderde cellen. auto-immuunziekte zorgt voor weefselbeschadiging, ziekte en verstoring van de fysiologie
5 postulaten van witebsky
- De aanwezigheid van auto-antigenen en/of cellulaire auto-reactiviteit
- Goed gedefinieerd auto-antigen
- Auto-reactiviteit kan worden overgebracht op gezond persoon door transfer van auto-antigen of auto-reactieve lymfocyten
- een vergelijkbare immuunrespons kan worden opgewekt in proefdier
- immunisatie van proefdier met auto-antigen moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan
De pathogenese van auto-immuunziekte kan verlopen middels overgevoeligheidsreacties
type 2: auto-reactieve IgG antistoffen herkennen cel en zorgen voor complement activatie en/of fagocytose (bvb hemolytische anemie)
type 3: antistoffen vormen een immuuncomplex, er is neerslag en zo ontstaat ziekte (bvb glomerulonefritis)
type 4: auto-reactieve cytotoxische t-cellen zorgen voor directe weefselschade
Typen auto-antistoffen
Natuurlijke autoantistoffen
Autoantistoffen bij auto-immuunziekte:
- direct pathogene autoantistoffen gericht tegen bvb receptor
- secundaire antistoffen die gevormd worden na vrijkomen van antigenen door weefselbeschadiging
Klinische belang van aantonen van autoantistoffen
diagnose, prognose en monitoren van ziekteprogressie
Voorbeelden van biologicals van vroeger
insuline werd verkregen uit dieren. probleem was: tijdrovend, werd herkend als lichaamsvreemd, hoge doseringen nodig, geen constante werking
groeihormoon werd verkregen ui de hypofyse van overledenen. probleem was: te weinig beschikbaar, risico op infectie met prionen; Creutzfeldt-Jacob
recombinant DNA technologie voor productie van biologicals
gen voor productie van bvb groeihormoon wordt ingebracht in plasmide dat wordt getransplanteerd in snelgroeiende bacterie die gekweekt wordt: veelvuldigeproductie van het groeihormoon
productie van monoklonale antistoffen als biologicals
muizen worden geinfecteerd met micro-organisme. muis gaat dan antistoffen produceren tegen dit micro-organisme. deze antistofproducerende cellen worden gerecombineerd met snelgroeiende tumorcellen (bij voorkeur multipel myeloom cellen) –> zo is er snelle een veelvuldige productie van antistof
voorbeelden van biologicals
- insuline
- groeihormoon
- EPO
- monoklonale antistoffen
- vaccins
- fusie-eiwitten
8 verschillen tussen chemisch geproduceerde moleculen en biologicals
- klein vs groot molecuul
- simpel vs complex productieproces
- tablet vs injectie
- laag vs hoog contaminatie risico
- proces duidelijk beschreven vs proces variabel
- simpele analytische technieken vs complexe analytische technieken
- beheersbare vs minder beheersbare processen
- laag productie verlies vs productieverlies dat hoog kan zijn
biopharmaceuticals zijn een heterogene mix van structureel gerelateerde isovormen door variaties in het productieproces. variaties ontstaan door:
- glycosylatie is afhankelijk van vele factoren, de regulatie ervan is nog onbegrepen
- fouten in de translatie van het biopharmaceutical
- fouten in RNA splcing
- proteolytische klieving van eiwitten
- opslagcondities
- posttranslationele modificaties
biosimilars
hebben dezefelde aminozuurvolgorde als de biological maar een andere glycosylatie en zijn reverse ontwikkeld
ze worden door andere cellen gemaakt dmv een ander proces
er wordt minder getest op veiligheid bij biosimilars
fusie-eiwitten
Fc gedeelte van IgG met ipv Fab gedeelte een fusie-eiwit receptor
effect van neonatale Fc receptor op gebruik van IgG antistoffen als medicatie
neonantale Fc receptor zorgt bij opname van IgG dat het antigeen in het endosoom blijft en IgG weer wordt uitgescheiden: dit recyclingsmechanisme geeft IgG een lange halfwaardetijd
Als zwangere vrouwen worden behandeld met antistoftherapie (bestaande uit IgG) zal dit overgebracht worden naar de placenta
hoe kan medicatie ingezet worden om inflammatoire cytokines weg te vangen
- monoklonaal antilichaam tegen cytokine receptor
- monoklonaal antilichaam tegen cytokine zelf
- toediening oplosbare receptor die het cytokine wegvangt
klinische presentaties van glomerulonefritis
macro/microscopische hematurie, nefritisch syndroom, nefrotisch syndroom, ‘rapidly progressive’ glomerulonefritis
DD van macroscopische hematurie
blaaskanker moet eerst worden uitgesloten
hematurie in combinatie met proteinurie is wel aanwijzing voor nierziekte
IgA nefropathie + behandeling
ontstaat enkele dagen na infectie
IgA is afwijkend door andere glycosylatie: immuunsysteem herkent het als lichaamsvreemd
anti-IgA en IgA vormen immuuncomplexen die neerslaan in het mesangium van de nier
dit veroorzaakt hematurie en proteinurie
behandeling bestaat uit ACE remmers en SGLT 2 remmers (zorgen voor glucosurie en natriurese)
vroeger ook prednison maar dit verminderd alleen de proteinurie niet het eindstadium nierfalen
nefrotisch syndroom + meestvoorkomende vorm
hoe heet deze vorm
nefrotisch syndroom ontstaat door schade aan podocyt waardoor filtratiefunctie verloren gaat, proteinurie (> 3-4 g/dag), verlaagd serum albumine, oedeem en hypercholesterolemie
meest voorkomende vorm is membraneuze glomerulopathie veroorzaakt door anti-PLA2 antistoffen tegen PLA2 receptor op podocyt waardoor immuuncomplexvorming en complementactivatie plaats vindt
Oorzaken van nefritisch syndroom
Bij nefritisch syndroom is er inflammatie van de glomerulus waarbij er schade is aan de glomerulaire basaalmembraan door:
- antistoffen gericht tegen GBM
- depositie van immuuncomplexen
- depositie van antigenen en later antistoffen
uiteindelijk leidt dit allemaal tot complementactivatie en schade