week 5 Flashcards
wat is het verschil tussen homozygote en heterozygote chromosomen?
homozygoot: precies dezelfde allelen, beiden dus zonder (of met dezelfde) mutaties
heterozygoot: een mutatie is opgetreden in een van de allelen
- compound heterozygoot: twee verschillende mutaties in hetzelfde allel
- dubbel heterozygoot: twee genen voor dezelfde aandoening
hemizygoot: mannen hebben een X- en Y-chromosoom, hierbij is er voor 1 gen maar 1 allel aanwezig
wat zijn de regels voor een X-gebonden recessieve aandoening?
- moeder draagster? -> 50% kans op aangedane zoon, 50% kans dat een dochter draagster is
- vader aangedaan? -> alle dochter draagster, geen enkele zoon aangedaan
- moeder aangedaan? -> alle zoons zijn aangedaan
hoe ontstaat spierdystrofie en welke twee vormen zijn er?
spierdystrofie wordt veroorzaakt door een mutatie in het dystrofine-gen (dystrofine-eiwit vormt de link tussen een spiervezel en het basale membraan)
soorten:
- Becker muscular dystrophy (BMD): mildere vorm, er is een deletie van drie, zes of negen basenparen in het leesraam van het gen, waardoor er aminozuren missen. minder functioneel eiwit
- Duchenne muscular dystrophy (DMD): vaak sprake van een grote deletie, leidend tot een frameshift mutatie, wat leidt tot volledige afwezigheid van het dystrofine-eiwit
wat zijn klinische symptomen en complicaties van Duchenne?
symptomen:
- lopen op latere leeftijd
- moeilijkheden bij opstaan vanaf de grond
- vaak vallen
- moeilijkheden bij het traplopen
- pseudohypertrofie van de kuitspieren door opzwellen van spierweefsel
complicaties:
- orthopedische vervormingen door verkorting pezen en spieren
- verlamming ademhalingsspieren (permanente beademing vanaf 20 jarige leeftijd)
- hartstilstand door cardiomyopathie
- mentale retardatie in 30-50% van de gevallen
patienten met Duchenne worden vrijwel nooit ouder dan 30
wat is X-inactivatie of lyonisatie?
een vrouw inactiveert 1 X-chromosoom per cel, dit is willekeurig met gemiddeld een 50/50 verdeling
- lyonisatie vind random plaats in het pre-blastocyt stadium (bij meiose dus beide X-chromosomen nog actief
- een geïnactiveerd X-chromosoom is te zien als een Barr-body in de nucleus
wat doet het X-inactivatie centrum (XIC)?
- ligt op het X-chromosoom op locatie Xq13
- in het XIC is het XIST-gen te vinden
- deze zorgt voor productie van een RNA-streng die een inactiverende coating maakt om het X-chromosoom dat geïnactiveerd wordt
- de RNA-coating is noodzakelijk voor de initiatie van de X-inactivatie, niet voor het in stand houden ervan
- X-inactivatie gebeurd in een vroeg stadium en alle dochtercellen krijgen vervolgens hetzelfde (in)activatiepatroon
wat is de pseudo-autosomale regio?
- regio aan de toppen van de armen van het X-chromosoom
- deze wordt niet geïnactiveerd
- regio wordt autosomaal genoemd, omdat het overeenkomt met de toppen van het Y-chromosoom
- top op de de korte arm (p-arm) is belangrijker dan die op de lange arm (q-arm), want hij is groter
wat is X-linked hypohidrotische ectodermale dysplasie en wat gebeurd er dan?
- er is sprake van onderontwikkelde zweetklieren, waardoor er geen zweetproductie is
- bij een vrouw komt deze ziekte tot uiting door bepaalde gebieden met en bepaalde gebieden zonder zweetproductie (want mozaïek)
- deze gebieden volgen de lijnen van Blaschko (lijnen waarlangs een mens embryonaal aangelegd is)
- mannen niet levensvatbaar
wat is incontinentia pigmenti (IP)?
- een aandoening met afwijkingen aan de huid, tanden en nagels
- X-linked dominant en lethaal voor de meeste mannen
- mutatie in het IKBKG-gen
stadia van huidafwijkingen:
- 1: blaarvorming (geboorte tot 4 maanden)
- 2: wratachtige uitslag (diverse maanden)
- 3: krulvormige maculaire hyperpigmentatie (zes maanden tot volwassen leeftijd)
- 4: lineaire hypopigmentatie, alopecia, hypodontie, afwijkende tandvorm en dystroplastische nagels (volwassen leeftijd)
wat is fragiele X-syndroom?
- meest voorkomende erfelijke oorzaak voor mentale retardatie bij mannen
- door een mutatie van het FMR-1gen op Xq27.3 is er een verlenging va de CGC-repeats (>200 repeats), hierdoor geen transcriptie
symptomen:
- verstandelijke beperking
- gedragsproblemen
- autisme
- ADHD
- epilepsie
kenmerken:
- lang gelaat
- grote oren
- afstaande oren
- overstrekbare gewrichten
- platvoeten
- vergrote testikels
wat is de pre-mutatie van fragiele X-syndroom?
- er is wel transcriptie, maar mRNA is afwijkend
- 55-200 repeats
- hebben het syndroom niet, maar kunnen de pre-mutatie doorgeven, waarbij de volgende generatie een volle mutatie kan krijgen
- ander fenotype
kunnen wel het fragiele-X-tremor-ataxie syndroom (FXTAS) hebben
- cerebellaire ataxie
- parkinsonisme
- perifere neuropathie
- intentietremor
wat is de definitie van zwangerschapsduur?
wordt geteld vanaf de laatste menstruatie
- wordt gedefinieerd als de leeftijd van het embryo + twee weken
welke stadia doorloopt een embryo?
- aan het eind van week 4 na bevruchting: een mini mensje
- week 4 - 8: organogenese
- aan het einde van week 8: een embryo met een vierkamerhart en de meeste organen en weefsels zijn gevormd, wat het begin van foetale periode markeert
- hierna groei en maturatie foetus
- levensvatbaar vanaf 20-24 weken
- veel aangeboren afwijkingen ontstaan exclusief in de embryonale periode
wat gebeurd er in week 1 na de bevruchting?
eicel -> blastocyt
- ongeveer 30 uur na de bevruchting bestaat de vrucht uit twee cellen met de zona pellucida eromheen
- rond dit tijdstip beginnen de klievingsdelingen, waarbij de vrucht niet groeit in volume
- na 3 dagen is er een zestiencellig, braamvormig morula
- na 4-5 dagen wordt gesproken van een blastocyt, welke bestaat uit een buitenlaag (trofoblast) en een inner cell mass (embryoblast)
- de trofoblast zorgt voor innesteling, in het bijzonder syncytiotrofoblast
- uit de embryoblast zuklen het embryo en de extra-embryonale vliezen ontstaan
wat gebeurd er in week 2 na de bevruchting?
innesteling, aanleg tweelagige kiemschijf en extra-embryonale vliezen
- in de tweede week vindt innesteling plaats
- voor de innesteling ontdoet de blastocyt zich van de zona pellucida -> hatching
- er zijn op dat moment slechts een beperkt aantal celtypen
- er wordt een tweelagige kiemschijf aangelegd die uit ecto- en endoderm bestaat
- het primitieve ectoderm wordt ook wel de epiblast en het endoderm (hypoblast) genoemd
- ook de extra-embyronale vliezen worden gevormd
- de epiblast en hypoblast zijn continu met de holten die eronder en erboven liggen
er ontstaan drie structuren:
- binnenste holte: amnionholte, die uiteindelijk het embryo omringt, terwijl het amnion (de wand) van de buitenste embryonale huidlaag ondersteunt, deze vormt de extra-embryonale huid
- hypoblast is continu met de primitieve dooierzak, deze vormt, de extra-embryonale darm. de dooierzak is verbonden aan het allantois, welke de uitwendige blaas en cloaca vormt
- uit het extra-embryonale mesoderm ontstaan de placenta en de navelstreng. in deze mesodermlaag ontstaat de chorionhollte (oftewel extra-embryonaal coeloom), welke later weer zal verdwijnen doordat de amnionholte de gehele embryo omringt.
wat gebeurd er in week 3/4 na de bevruchting?
van ellipsvormige schijf tot bouwplan
- het bouwplan is bij embryo’s van veel vertebraten hetzelfde en bestaat oa uit de neurale buis, notochord, somieten, kieuwbogen, het hart- en vaatstelsel en de primitieve darm
- de tweelagige kiemschijf wordt drielagig -> via epitheel-mesenchym transformatie vindt specialisatie plaats aan de achterkant van het embryo, in de primitiefstreek. hier groeien cellen naar binnen (naar de holte tussen epiblast en hypoblast) door verlies van hun epitheliaal verband en vormen zo een derde laag, het mesoderm (GASTRULATIE)
- bij gastrulatie ontstaan verschillende soorten mesoderm: paraxiaal, intermediair en lateraal, afhankelijk van de plaatse van de primitiefstreek waar de cellen naar binnen kruipen
- op twee plaatsen blijft het embryo tweelagig: bij de buccofaryngeale membraan (overgang mond-keel) en cloacale membraan (overgang anus naar darm en van de urethra uitgang naar binnen). dit gebeurt doordat epitheel met behouding van het epitheliaal verband naar binnen instulpt
- craniaal vindt dit proces ook plaats, dit is neurulatie
- hierbij wordt de neurale buis gevormd uit de neurale plaat, doordat cellen in een deel van de epiblast voor de primitiefstreek (neuroectoderm) zich specialiseren tot primitief zenuwstelsel
- dit gebeurd door instulping, het epitheliale verband blijft hierdoor intact
- tegelijkertijd met de vorming van de neurale buis, wordt door granulatie de neurale lijst gevormd
- in week 3 en 4 vindt ook kromming van het embryo plaats in het sagittale vlak
- doordat de buitenzijde van het embryo veel sneller groeit dan de binnenkant, ontstaat er een soort paddenstoelvormig embryo
- dit markeert de overgang van een schijfvormig naar een cilindervormig embryo
- tijdens deze kromming ontstaan de primitieve darm en de navelstreng
- ook worden de borst en buikwand gevormd
na kromming is het bouwplan af
welke structuren vormen uiteindelijk welke organen?
- paraxiaal mesoderm
- mesoderm
- pariëtaal mesoderm
- viscerale mesoderm
- endoderm
- ectoderm
- neuroectoderm
- paraxiaal mesoderm: somieten
- mesoderm: spieren, skelet, hart (lateraal), nieren (intermediair)
- pariëtaal mesoderm: weefsel rondom de buikholte
- viscerale mesoderm: bindweefsel rond de darmen
- endoderm: darmen, longen, lever, blaas
- ectoderm: huid, zenuwstelsel, ogen, oren, bindweefsels
- neuroectoderm: ruggenmerg
welke afwijkingen kunnen er zijn rond week 3/4?
- verstoring links-rechts as (situs inversus)
- neurale buisdefecten
- borst- en buikwanddefecten
wat is situs-inversus?
gespiegeld ontwikkeld zijn van organen uit het maag-darmkanaal en vasculaire stelsel
- bij gastrulatie wordt links-rechts as aangelegd, als de trilharen aan de ventrale zijde in de knoop van Hensen (primitiefknop) niet goed functioneren, kan situs-inversus ontstaan
- de links-rechts asymmetrie ontstaat door fouten in de links-cascade, hiervoor zijn Lefty-2 genen verantwoordelijk
- de linkscascade begint met draaiende trilharen aan de ventrale zijde van de knoop van Hensen, hierdoor worden de Lefty-2 genen aangezet in het zijplaatmesoderm van wat hierdoor de linkerzijde wordt
- situs afwijkingen gaan vaak gepaard met trilhaar- en hartafwijkingen
welke neurale buisdefecten kunnen er zijn rond week 3/4?
kunnen optreden door het niet sluiten van de neurale buis in week 4
- racis rigis: open ruggenmerg
- anencephalie: open hersenen
- spina bifida: open wervelkolom
welke borst- en buikwanddefecten kunnen er optreden rond week 3/4?
kunnen ontstaan door een verstoorde kromming en uitgroei van de embryonale lichaamswanden
- ectopia cordis: open borstwand
- gastroschisis: open buikwand
wat gebeurd er in week 5 - 8 na de bevruchting?
organogenese
- tot week 8 sprake van een fysiologische hernia umbilicalis
- rijpen van de organen en groei van de embryo
wat is de definitie van screening/bevolkingsonderzoek?
het onderzoeken van een in principe gezonde populatie om asymptomatische gevallen van een ziekte of aandoening op het spoor te komen, in de veronderstelling dat deze aandoening in een vroeg stadium beter te behandelen is
wat zijn belangrijke punten bij screening?
- asymptomatische personen zonder ervaring met de ziekte
- informed choice: mensen krijgen mogelijkheid om het onderzoek wel of niet te doen en krijgen hier informatie over en mogen op basis daarvan zelf een keuze maken
wat is het doel van prenatale screening?
betrokkenen in staat te stellen tot het maken van een voor hen zinvolle, weloverwogen keuze
wat speelt een belangrijke rol bij prenatale screening?
reproductieve autonomie
- dit betekent dat de zwangere vrouw uiteindelijk de keuzes maakt voor het kind
wat is het verschil tussen prenatale screening en prenatale diagnostiek?
prenatale screening bestaat uit:
- anamnese
- 13- en 20-weken echo
- NIPT
prenatale diagnostiek:
- gericht onderzoek naar afwijkingen bij de foetus, wanneer er een verhoogd risico is (a priori) of aanvullend na een afwijking bij prenatale screening
wat zijn onderdelen van prenatale screening in de praktijk?
- anamnese
- counseling
- testen
wat is de NIPT test?
non-invasieve prenatale test
- er wordt in het maternale bloed gekeken naar DNA waarin afwijkingen gevonden kunnen worden
- resolutie is 15-20 megabasen (MB)
- in de DNA-fragmenten ongeveer 90% maternaal DNA en 10% placentair DNA
- test kijkt niet naar foetaal DNA maar naar placentair DNA, maar kan dus ook afwijkingen in het maternaal DNA vinden
- geen 100% zekerheid, want afwijkingen in placentair DNA kunnen verschillen met foetus
welke soorten diagnostiek worden er gedaan bij prenatale diagnostiek en wat houden deze in?
- genotypering: met foetaal of placentair materiaal -> via invasieve prenatale diagnostiek
- fenotypering: echo diagnostiek van de foetus (GUO) of MRI-scan van de foetus
welke soorten invasieve prenatale diagnostiek zijn er?
- vlokkentest: transcervicaal of transabdominaal
- vruchtwaterpunctie (amniocentese): transabdominaal
- navelstrengpunctie (cordocentese): weinig toegepast
welke test wordt gedaan als er een positief vermoeden is op een trisomie bij de NIPT?
QF-PCR (quantitative fluorescent polymerase chain reaction)
- sneltest die Down-, Edwards-, en Patau-syndroom kan detecteren
- onderzoek in de resolutie 0,15-0,5 MB
- kan via karyotypering 6-10% extra detectie geven van ernstige chromosoomafwijkingen
wat is de SEO?
- structureel echoscopisch onderzoek
- wordt tegenwoordig in het eerste (13 weken) en in het tweede (20 weken) trimester aangeboden
- eerste trimester SEO wordt in studieverband uitgevoerd en bij deze echo kunnen enkele grove structurele afwijkingen opgespoord worden
- tweede trimester SEO wordt de echo aan de hand van een protocol gemaakt, waarbij specifiek gekeken wordt naar een lijst met orgaansystemen en afwijkingen. anatomie van de foetus kan tijdens deze echo beter en gedetailleerder wordt gevisualiseerd omdat foetus in een verder gevorderd stadium bevindt
wat is een GUO?
- geavanceerd ultrageluidonderzoek
- er zijn 2 groepen: GUO-1 en GUO-2
GUO-1: verhoogd a priori risico op een aangeboren afwijking
GUO-2: verdenking op een afwijking tijdens de zwangerschap (bijv. na de SEO)
wat zijn indicaties voor prenatale diagnostiek?
- verhoogde kans op een foetus met een bekende genoomafwijking, op basis van: eerdere zwangerschap met een foetus met een genoomafwijking, een maternale of paternale genetische aandoening of dragerschap en maternale of paternale structurele chromosoomafwijkingen
- verhoogde kans op foetale chromosoomafwijkingen na een afwijkende NIPT
- afwijkingen gevonden bij een GUO
- tweemaal mislukte NIPT op basis van een te lage placentaire fractie
- wanneer er al eerder weefsel via prenatale diagnostiek is verzameld
- zwangerschappen die tot stand zijn gekomen na ICSI
- zwangerschappen die tot stand zijn gekomen na pre-implantatie genetische diagnostiek
- in bijzondere omstandigheden na counseling in een centrum voor prenatale diagnostiek
wat zijn indicaties voor GUO-1?
- sterk verhoogde kans op een ernstige structurele afwijkingen
- monozygote meerlingzwangerschap
- eerstegraadsverwant van de foetus met een structurele afwijking, niet berustend op een bekende genoomafwijking
- twee eerstegraads (of verdere verwanten) met een vergelijkbare afwijking in dezelfde bloedlijn
- pre-existente of in het eerste trimester vastgestelde diabetes mellitus
- verhoogde kans op foetaal hartblok bij een hoger titer ss-A en/of ss-B antistoffen
- hoge titer TSH-receptor antistoffen
- gebruik van teratogene medicatie of geneesmiddelen
- hoge stralingsbelasting (>0,5 Gy)
wat zijn indicaties voor GUO-2?
- het vermoeden op een structurele foetale afwijking bij het SEO of een ander echoscopisch onderzoek
- onverwachte bevindingen bij een SEO of een incompleet SEO
- afwijkingen in de hoeveelheid vruchtwater bij eerste trimester echo’s of het SEO en onder voorwaarden later in de zwangerschap
- het vermoeden op foetale hartritmestoornissen
- foetale biometrie <P2,3 bij het SEO of bij routine biometrie <32 weken zwangerschapsduur
- maternale seroconversie voor een bacteriologisch of virologisch agens dat potentiële schade aan de foetus kan veroorzaken
- specifieke (neven)bevindingen bij de NIPT, in het kader van de TRIDENT-studies
- afwijkende placentatie of chromosoompatroon bij een invasieve prenatale diagnostiek
- verhoogde kans op foetale anemie bij een klinisch relevant bloedgroepantagonisme
- complicaties als gevolg van een meerling
welke twee vragen staan centraal bij de ethiek bij voortplantingsgeneeskunde?
- wenselijkheidsvraagstuk: in hoeverre is de techniek wenselijk? wetten en richtlijnen ontbreken hier vaak nog
- zorgvuldigheidsvraagstuk: aan welke eisen moet de techniek nog voldoen? welke zorgvuldigheidsvoorwaarden zijn er nodig?
welke morele basisprincipes zijn er ook alweer binnen de ethiek van geneeskunde?
- respect voor autonomie: respect voor de keuzen die mensen zelf maken ten aanzien van hun eigen leven en levensinrichting, informed consent
- niet schaden: anderen geen schade toebrengen
- weldoen: voorkomen dat anderen schade of leed overkomt, schade of leed wegnemen, het welzijn van anderen bevorderen
- rechtvaardigheid: gelijke gevallen gelijk behandelen
wat is reproductieve autonomie?
vrijheid van mensen om zelf te beslissen of ze kinderen willen
welke posities kunnen worden ingenomen om de belangen van het toekomstige kind te behartigen bij vraagstukken over het IVF-traject?
- minimale welzijn standaard: geen medische hulp als het kind tot een bestaan wordt gebracht dat niet ‘levenswaardig is’ (doet echter te weinig recht aan professionele verantwoordelijkheid van de arts, die mag medewerking pas weigeren bij erbarmelijke omstandigheden)
- maximale welzijn standaard: er mag niet willens en wetens een kind op de wereld gebracht worden in minder dan ideale omstandigheden, maar dit is inbreuk op de autonomie van de wensouders
- redelijke welzijn standaard: medische hulp bij voortplanting is aanvaardbaar, als het toekomstige kind een redelijke kans heeft op een leven met een redelijke levenskwaliteit (deze standaard wordt in Nederland gehanteerd)
wat zijn criteria voor een ethisch kader waarbinnen preconceptionele dragerschapsscreening wenselijk is?
- het moet gaan om een belangrijk gezondheidsprobleem
- de screening moet zinvolle uitkomsten hebben met betrekking tot het probleem waarop het onderzoek gericht is (gezondheidswinst of handelingsopties)
- er moet een betrouwbare en valide screeningsmethode zijn, met een gewaarborgde kwaliteit
- deelname aan screening moet gebaseerd zijn op geïnformeerde en vrijwillige keuze
- de screening moet rechtvaardig zijn (toegankelijkheid en doelmatigheid zijn hiervoor van belang)
