Week 3 Flashcards
Welke factoren spelen een rol bij kanker na NTx?
Veel factoren spelen een rol:
- Oorzaak van het nierfalen
- Tijd na Tx
- Leeftijd van ontvanger (let op verschil tussen relatief en absoluut risico)
- Kan op kanker 15-30x zo groot bij kinderen, 2x zo groot bij 65+
- Intensiteit en duur van immuunosuppressie
- Veel virussen hebben oncogene eigenschappen
Wat zijn de twee meest voorkomende kankers na NTx? (leerdoel)
Huidkanker:
- Komt heel veel voor
- Bijna de helft van de patiënten 20-25 jaar na Tx hebben wel 1x huidkanker
- Groot gedeelte van patiënten >3 huidkankers per jaar
- Zonlicht expositie is belangrijkste risicofactor
- Ook azathioprine is slecht voor de huid
lymfomen:
PTLD (posttransplantation lymfoproliferative disease)
- Een van de meest gevreesde complicaties na Tx
- Afhankelijk van getransplanteerde orgaan kans op PTLD: 1-10%
- Mortaliteit tot 60%
Behandeling PTLD:
- Reductie/staken IS
- Anti-B cel antilichamen, vooral rituximab
- Chemotherapie
Wat is het advies rondom kanker aan Tx patiënten?
Meedoen aan normale bevolkingsonderzoeken.
- Colonkanker komt na Tx iets meer voor
- Verhoogd risico op baarmoederhalskanker
Nadelen van screenen:
- Fout-positieve uitslagen
- Invasieve procedure
- Kosten
- Invloed op overleving
Bredeneer waarom preventieve reductie immuunsuppressie niet gedaan wordt. (Leerdoel)
- Op voorhand verminderen van IS leidt tot meer orgaanfalen
- Hier is een groot onderzoek naar gedaan.
- Onderzoek: welke patiënten hebben na 1 jaar een reductie gehad van immuunsuppressie, en wat was dan vanaf jaar 2 het effect op transplantaatnier functie
Aan de hand van grafiek:
Dikke lijn: normaal doorgegaan
Grijze lijn: gereduceerd
Stippellijn: gestopt
Y-as: graft overleving.
Conclusie:
Sommige medicijnen zijn nefrotoxisch, dus bij een slechte nierfunctie ga je dit reduceren. Maar dan heb je dus al een slechtere nierfunctie, waardoor je mogelijk een hogere kans op transplantaatfalen. Dus is het dan de immunosuppressiva die zorgt voor transplantaatfalen.
DUS:
Geen preventieve reductie immunosuppressiva.
Wat moet je doen met IS na het optreden van kanker?
Reductie van IS na kanker?
- Momenteel alleen aanbevolen lymfomen en kaposi sarcomen
- Huidkanker komt het meeste voor dus daar is veel onderzoek naar gedaan
- Patiënten met huidkanker worden omgezet naar sirolimus
Lessen uit deze studie:
- Sirolimus/everolimus lijkt wel enige remming van (nieuwe) huidmaligniteiten te geven
- Werkt het beste indien gelijk bij de 1e maligniteit gewisseld wordt naar 1 van deze twee middelen. (als patiënt dus kort na Tx is.)
-±25% van de patiënten verdragen deze middelen niet en moeten terug wisselen.
- Lang na Tx is het effect van het wisselen uitgedoofd (zie afbeelding)
Reductie van IS na kanker, waar houden we in de praktijk rekening mee?
- Niet wisselen na (eerste) huidkanker, vanwege het risico voor het transplantaat en de bijwerkingen
- Of er gewisseld wordt is een individuele afweging:
- Wat zijn andere behandelopties?
- Wat is het risico op transplantaat verlies. (bv. na 3e nier met veel HLA antistoffen, neem je dan liever het risico voor huidkanker of voor transplantaatfalen…)
- Zonlicht preventie is Cruciaal
- Bij lymfomen wel stoppen met MMF, ook omdat MMF en chemotherapie elkaars cytotoxische effect kunnen versterken
- Soms ook alle IS stoppen bij lymfomen als rituximab niet voldoende is
Hoe groot is de kans op afstoting na starten van immunotherapie voor kanker? (Leerdoel)
40%
Let op dit is geen IS!
Immunotherapie en transplantatie
- Geeft spectaculaire resultaten bij diverse soorten kanker
- Werkt via weghalen van co-inhiberende signalen (CTLA4/PD-1) T-cel-APC interactie
- Bij orgaantransplantatie dus mogelijk levensgevaarlijk. Resultaten tot nu toe:
- 53 NTx patiënten (met name melanomen, HCC, long- huidkanker)
- 43% rejectie na immuunotherapie, gemiddeld binnen 8 weken na start
- Indien eerder al rejectie is de kans groter –> 73% verliest transplantaat
- Doodoorzaak is nog steeds wel progressie van de kanker
Aan de andere kant:
- 20% aan het einde van de behandeling geen rejectie en vrij van tumorprogressie
- Moeilijke afweging, inprincipe niet, maar individuele keuze
Welk geneesmiddel verhoogt de kans op een posttransplantationeel lymfoom sterk? (Leerdoel)
ATG en alemtuzumab
Hoe is de organisatie van NTx bij kinderen in NL?
- 3 centra
- Hoog complexe, laag frequente zorg
- 20-25 transplantaties/jaar
Waarin in verschilt een kind met nierinsufficiëntie met een volwassene met neirinsufficiëntie? (leerdoel)
-Type ziektebeelden:
- Congenitaal/erfelijk komt vaak voor (vaak tubulair/structureel)
- Verkregen komt minder vaak voor (vaak glomerulair)
-Symptomatologie:
- Niet of nauwelijks klachten
- Hebben zelf geen referentiekader van wat normaal is
-Groeiend en ontwikkelend individu
- Sociaal emotioneel
- Fysiek
Wat is het functionele deel van de nier, waar is het uit opgebouwd en wat kan het probleem bij kinderen zijn.
Functionele deel = nefron (1 miljoen per nier)
- Opgebouwd uit glomeruli en tubuli
- Genese 34-36 weken zwangerschap
→ Te vroeg geboren kinderen hebben dus nierproblemen omdat nog niet alle nefronen zijn aangelegd
- Bij kinderen zijn er tubulaire problemen en daardoor plassen zij juist veel en moeten zij vocht krijgen
→ Volwassenen moeten vaak vocht beperken
Welke strategiën zijn er voor eindstadium nierfalen (ESRD)?
- ESRD → Hemodialyse → Tx
- ESRD → Peritoneaal dialyse → Tx
- ESRD →→ Tx (pre-emptief)
- Voorwaarden hiervoor zijn:
- Orgaan beschikbaar (levend of postmortaal)
- Voorbereidingstijd nodig (donor en ontvanger moeten gescreend worden, bij acuut nierfalen is pre-emptieve NTx niet mogelijk)
- Natieve ziektebeeld uitgedoofd (hoe groot is de kans dat de ziekte terugkomt in nieuwe nier)
→ bij kinderen wordt de dialyse niet gestart voordat het transplantatie traject is gestart
Niertransplantatie bij kinderen: postmortale donor vs levend (leerdoel)
Postmortale donatie:
- Meestal na periode van dialyse
- wachtlijst
- Niet te plannen
- Koude ischemie
- Levensduur?
Levend:
- Meeste kinderen hebben een levende donor omdat ouders doneren
- Pre-emptieve transplantatie mogelijk
- Planbaar
Hoe is de leeftijdsverdeling van kinderen op het moment van transplantatie? (leerdoel)
Kinderen met zieke nieren groeien op een bepaald moment uit hun nieren, omdat de nierfunctie zo slecht is dat het het groeiende lichaam niet meer kan ondersteunen.
Dit gebeurd met name in de groeispurten:
Leeftijd 0-4 en 12-16, juist in die periode veel transplantaties.
Basisschoolleerlingen groeien in verhouding langzamer
Wat voor effect heeft de leeftijd van de ontvanger op de overleving van het transplantaat? (Leerdoel)!
- 1-10 jaar = betere graft survival
- Pubers = negatieve uitschieter wat betreft graft survival
Adolescent heeft hoger risico op transplantaat verlies
Oorzaak:
- Psychologie: gebrek aan therapietrouw (puberbrein)
-
Activering van het immuunsysteem door hormonale invloeden
- Toename incidentie van immuun gemedieerde ziekten in puberteit
-Groeihormoon, geslachtshormoon, stress - Veranderde farmacokinetiek van immunosuppressiva
Wat zijn de belangrijkste verschillen rondom NTx bij kleine kinderen versus grotere kinderen/volwassenen? (LEERDOEL)
- Andere operatieve procedure
- Intra/retro peritoneale plaatsing van nier (geen ruimte bij fossa iliaca)
- Anastomose met aorta en VCI - Grootte mismatch
- Shift intravasculair volume -> volume nier 200 cc, circulerend volume kind 10 kg, 800 cc
- Bloeddruk mismatch -> volwassen nier (120/80 mmHg), kind 10 kg = 80/40 mmHg
- De nier is gewend aan volwassen condities en zal op lange termijn afnemen in volume
- Verhoogd risico op trombotische events
- Veel virale infecties
Samengevat: uitdagingen rondom chirurgie, grootte mismatch en censequenties voor vocht, RR, trombose, infecties
ZIE CHATGPT VOOR UITLEG
Test jezelf:
Deze vragen rondom NTx bij kinderen kunnen beantwoorden.
Antwoorden volgende FC
Antwoorden test jezelf
Waar zorgt over IS en onder IS voor?
Over IS:
- Minder rejecties
- Meer maligniteiten
- Meer infecties
Onder IS:
- Rejectie
- Minder infecties
- Minder maligniteiten
Welke vragen ontstonden in de vroege fase van de Covid-pandemie rondom Tx?
- Impact op orgaantransplantatie (logistiek/regio)?
- Transmissie SARS-CoV-2?
- Screening donor en ontvanger?
- Alternatief voor transplantatie?
- Immuunsuppressie?
- Donatie door levende donor ethisch?
- Capaciteit per ziekenhuis, regio, personeel?
Er was een hele nieuwe situatie en er kwam een grote dip in het aantal donaties. Hoe groot de dip was verschilde per orgaan. Bv LTx is redelijk goed doorgegaan.
Daarnaast bleek ook dat patiënten met slechte nierfunctie en dialysepatiënten een groter risico hadden op overlijden aan corona → kwetsbare doelgroep → transplantatie was voor veel patiënten niet de betere oplossing
Welke vraag ontstond rondom vaccinatie in deze pandemie?
Er werden vraagtekens bij vaccinatie van Tx/kwetsbare patiënten gezet want:
- Nierfalen en NTx patiënten werden nooit meegenomen in vaccinatie studies
- Er was een beperkt effect van bestaande vaccins
- Vraag: hoe effectief is COVID-19 vaccinatie in patiënten met nierfalen of NTx patiënten?
Wat is er gedaan om de vraag rondom vaccinatie te beantwoorden
RECOVAC studie is opgezet, hierbij werd gekeken naar:
- Immune response (antibodies and registration)
- Repeated vaccination
- Prepare IVAC
Dit waren eigenlijk soort 3 losse studies, maar ook weer niet.
Wat werd er bekeken in de Immune response RECOVAC studie?
- Onderzoek in 4 centra met 4 cohorts:
- Controle
- CKD G4/5
- Dialyse
- NTx patiënten
- Allemaal 2x gevaccineerd, een maand en 6 maanden na 2e vaccinatie bloed afgenomen (na 6 maanden gestopt)
- Maand na 2e vaccinatie
→ Controle groep + groep met nierfalen zonder IS: goede respons
→Dialyse groep: 99% respons
→ NTx patiënten: 57% respons, T-cel respons was in deze groep duidelijk minder. In deze groep was de antilichamen niet gecorreleerd aan T-cel respons, dit zou goed kunnen liggen aan de soort medicatie dat gebruikt werd
→ Andere factoren: leeftijd, mate van nierfunctie, lymfocyten
Ook waren er geen negatieve/onveilige effecten van vaccinatie gevonden.
Consequenties:
- Standaard 3e vaccinatie voor:
-NTx patiënten
- Dialyse patiënten
- CDK G4/5 met IS
Wat werd er onderzocht in de Repeated vaccination RECOVAC studie?
- PART 1:KRT patiënten. Gerandomiseerd voor het krijgen van gewone 3e vaccinatie of een dubbele dosis prik, of het Janssen vaccin omdat dat op een andere manier stimuleert. Na een maand bloed afnemen.
- PART 2: KRT op triple therapie: gerandomiseerd: doorgaan met oorspronkelijke dosis mmf of om 2 weken te stoppen met dosis MMF. 1 week na het stoppen vaccineren en een week later weer beginnen. Na een maand bloed afnemen.
- Conclusie: iedereen reageerde beter, het waren patiënten die na de 2e vaccinatie geen antistoffen hadden. Na de 3e vaccinatie had 60% van deze groep toch antistoffen. Alleen maakte de manier waarop je dit deed niet uit.
- Sommige mensen hadden na 1 maand geen antistoffen, maar na 6 maanden wel. Mogelijk trage immuunrespons
- Lagere immunogeniciteit van COVID-19-vaccinatie bij patiënten die
immunosuppressie gebruiken - Vooral mycofenolaatmofetil/mycofenolzuur geassocieerd met lage
antilichaamrespons - Antilichaamrespons en -niveau geassocieerd met risico op ernstige COVID-19
- Herhaalde vaccinatie verhoogt antilichaam- en cellulaire respons
– Geen voordeel van hogere dosis of heterologe vaccinatie
– Geen voordeel van 2 weken onderbreking van MMF/MPA - Mensen met een verzwakt immuunsysteem zijn wel te stimuleren dmv een vaccinatie, hoe meer je stimuleert/vaccineert, hoe beter de respons
Welke conclusie kun je over het algemeen trekken uit deze onderzoeken over vaccinatie bij NTx en nierfalen patiënten?
Conclusies:
- Antistof respons
- In niet de enige immuun respons
- Is wel geassocieerd met risico op ernstige infectie en PCC
- Herhaalde vaccinatie verhoogt immuun respons
- Wees voorbereid
- Het krijgen van een vaccinatie → mensen waren minder angstig, maar ook minder voorzichtig
Compared to a non-responders, low- and high-responders reported lover adherence, hielden zich dus minder aan de maatregelen.
Wat zijn de moderne immunosuppressiva?
- Tacrolimus
- Sirolumus
- Corticosteroïden (prednison)
- Mycogenolzuur (MMF?)
Wat is belangrijk bij de verschillende aangrijpingspunten van IS? Tentamenvraag
BELANGRIJK:
Geneesmiddelen (IS) remmen allemaal de activatie of proliferatie van T-cellen, ondanks verschillende aangrijpingspunten → gevolg: verminderde afweer
Voorbeelden:
- Tacrolimus en cyclosporine zijn calcineurine remmers → T-cellen worden niet geactiveerd
- Anti-CD25 → interleukine 2 remmer → remt proliferatie van T-lymfocyten
- Alemtuzumab → depletie van T-lymfocyten
Als je wilt switchen van medicatie, bv vanwege bijwerkingen: beter een ander groep medicatie kiezen, met een ander aangrijpingspunt of gebruik een combinatie van middelen
Welke opties zijn er in medicatie bij inductie (net na Tx) en onderhoudstherapie?
Zie afbeelding
Wat is het huidige schema van IS na LTx? Mogelijk tentamen vraag
Zie afbeelding:
- Start: tacrolimus pas vanaf dag 5, want dit is nefrotoxisch dus het liefst zo laat mogelijk starten
- Onderhoudt: Advagraf = langwerkende tacrolimus
- MMF, wordt bij start gegeven, als tacrolimusspiegel goed is, wordt deze gestopt. MMF in combi met tacrolimus, dan kan de tacrolimus dosering wat lager.
- Tacrolimus is de meest effectieve immuunsuppressiva, daarom wordt het toch gegeven ondanks nefrotoxiciteit.
- TDM → Je hebt na inname een piek, deze neemt weer af tot volgende pil.
Wat is heel belangrijk bij patiënten die tacrolimus gebruiken? Tentamenvraag!
- Middel is nefrotoxisch
→Waarom is tacrolimus nefrotoxisch → aldosteron en angiotensine verhoogd → vasoconstrictie → minder zuurstof → minder bloedtoevoer → apoptose - !Patiënten mogen geen NSAID’s gebruiken, want deze kunnen ook slecht zijn voor de nieren!!
Wat is belangrijk bij Therapeutic drug monitoring rondom IS Tentamenvraag
Als je hoog in de piek zit: risico op toxiciteit
Als je (te) laag in het dal zit: verminderd of geen effectiviteit
Wat zijn de gevolgen van IS?
Al deze middelen gaan het immuunsysteem onderdrukken
- Bij 50% ontwikkeld infecties (meer infecties)
- Meer kanker (Huidkanker, PTLD, overig)
- Hoger risico op metabole en cardiovasculaire bijwerkingen (Hypertensie door corticosteroïden en calcineurine remmers, DM en hyperlipidemie)
- Renale bijwerkingen
- Overige bijwerkingen (wervelinzakkingen en neurotoxiciteit)
Welke middelen zijn Calcineurine remmers? Tentemenvraag
Tacrolimus en Cyclosporine
Wat kun je doen voor het voorkomen of behandelen van nierfalen door IS?
- ( Tijdelijk) stop of vermijd tacrolimus
- Begin niet direct met tacrolimus (alleen bij LTx mogelijk op dag
5 starten) - Verlaag de dosering tacrolimus + start een
immuunsuppressivum uit een andere groep ernaast - Behandel hypertensie en diabetes
Welke soorten/technieken van LTx zijn er
- Orthotope LTx
- Oude lever eruit, nieuwe erin
- Auxillaire LTx:
- Heterotoop, dus een stukje lever, op een andere plek
- Orthotoop naast de lever waar je mee geboren bent
Wat is belangrijk bij matching van LTx donoren en ontvangers?
Ontvanger en donor:
- Bloedgroep
- BMI/gewicht & lengte/omvang donorlever
- Donor Type: DBD/DCD (kwaliteit orgaan)
- Positie wachtlijst (dit zegt iets over de ontvanger, welke marge heb je. Een slechte ontvanger heeft een goede lever nodig)