week 13 Flashcards
wat zijn de farmacologische eigenschappen van geneesmiddelen?
- farmacodynamische eigenschappen: werking vs bijwerking –> ruimte ertussen is de therapeutische bandbreedte
- farmacokinetische eigenschappen: toedieningsvorm en dosering
welke verschillende bindingsplaatsen heeft een geneesmiddel in het lichaam?
klassiek:
- receptoren
- enzymen
- ionkanalen
- transporter eiwitten
ongewone:
- cytoskelet
- DNA/RNA
welke types chemische identiteiten kunnen geneesmiddelen hebben?
- klassiek: small molecules
- RNA: vaccins/ASO’s
- antibodies
hoe is de opname en specificiteit van klassieke geneesmiddelen?
opname: goed oraal
specificiteit: wisselend
hoe is de opname en specificiteit van RNA geneesmiddelen?
opname: slecht, IV/IM
specificiteit: hoog
hoe is de opname en specificiteit van antibodies?
opname: matig, subcutaan/IV
specificiteit: hoog
welke stappen worden gevolgd bij het ontwikkelen van geneesmiddelen?
- therapeutic concept
- target selection
- target validation
- lead finding
- lead optimization
- preclinical development
- clinical development
- regulatory approval
wat is een therapeutic concept?
een deel van het proces van geneesmiddelen ontwikkeling waarin bepaald wordt op wat voor ziekte we ons gaan richten
wat is target selection?
het analyseren van genen en eiwitten (in kankercellen), bijvoorbeeld met genomics en proteomics
wat is target validation?
een gen wordt gemoduleerd in een cel of dier, bijvoorbeeld in transgene of knock-out cellen en dieren
wat is lead optimization?
de binding op het doeleiwit en de bijwerkingen die het geneesmiddel geeft
wat is een uitzondering op target selectie?
antibodies/siRNA als geneesmiddelen: ze zijn zeer specifiel, geven minder kans op bijwerkingen en hebben sterk groeiende mogelijkheden.
wel slecht of niet oraal beschikbaar, en immuunreactie kan de efficiëntie dempen
wat zijn de eigenschappen van chemotherapie?
- verstoord de celdeling op verschillende niveaus
- dosering op basis van lichaamsoppervlak (mg/m^2)
- nadeel: klaring niet op basis van lichaamsoppervlak –> spreiding
wat zijn de eigenschappen van hormoontherapie?
- vaste dosering
- orale toediening, af en toe SC of IM
wat zijn de eigenschappen van targeted therapy?
- proteïne kinase remmers (bv imatinib)
- veelbelovend
- orale toediening en vaste dosering
welke 2 fasen ondergaat een geneesmiddel in het lichaam?
fase 1: moederstof oxidatie of reductie (inactief –> actief of actief –> inactief)
fase 2: moederstof/metaboliet conjugatie
op welke manier heeft farmacogenetica een invloed op de blootstelling van het medicijn?
bijvoorbeeld DPYD genotypering: mutatie in DPD. normaal weinig metaboliet, door mutatie veel meer –> heterozygote mutatie = reductie dosering 50%, homozygote mutatie = contra-indictatie
bij homozygoot UGT1A1 mutatie 30% reductie
op welke manier heeft comedicatie invloed op de blootstelling van een geneesmiddel?
voorbeeld:
tamoxifen activatie door CYP3A4 en CYP2D6, paroxetine grijpt aan op CYP2D6, waardoor tamoxifen minder effectief wordt
op welke manier heeft voeding invloed op de blootstelling van een geneesmiddel?
- grapefruit remt CYP3A4 in lever en darm –> hogere concentratie geneesmiddel in bloed
- meer vet in maag bij inname –> hogere blootstelling maar meer spreiding
op welke manier heeft leefstijl invloed op de blootstelling van geneesmiddelen?
roken –> CYP1A inductie –> lagere blootstelling erlotinib
kruiden en supplementen ook interactie met medicatie
wat is therapeutic drug monitoring?
de geneesmiddelspiegel wordt gemeten, bij te lage waarde ophogen van dosering.
wat zijn de hoofdpunten van le fanu: the rise and fall of modern medicine?
- oplossen van het onoplosbare
- kinderen en zeer toxische geneesmiddelen
- geneesmiddelen werkten matig
- grote intellectuele machinerie nodig om kleine verbeteringen te laten zien
- extraordinary sense of purpose –> zoektocht van 25 jaar
welke stappen werden gevolgd in de >25 jarige zoektocht?
- ontdekking anti-kanker drugs
- grootschalig en systematisch evaluatieonderzoek –> teleurstellende resultaten
- doorbraak:
- filosofisch
- praktisch
welke filosofische doorbraak was er in de >25 jarige zoektocht?
eerste orde kinetiek –> geneesmiddelen elimineren bepaald percentage kankercellen, dus bij remissie dosering verhogen in plaats van verlagen
welke praktische doorbraak was er in de >25 jarige zoektocht?
intensieve chemotherapie combineren met radiotherapie
hoe kunnen de ziekte van baines en haar moeder vergeleken worden?
moeder:
- event, geen proces
- acuut
- lokaal
- snel terug naar normale leven
baines:
- proces, geen event
- chronisch
- systemisch
- patiënt speelt zelf een rol in management van ziekte en behandeling
hoe wordt een melanoom gediagosticeerd?
met een excisie, waarmee de breslow dikte gemeten kan worden.
waarom doen we een sentinel node procedure bij een gemetastaseerd melanoom?
om optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose
(voor overleving doet het niks)
hoe werkt targeted therapie bij gemetastaseerd melanoom?
mutatie in BRAF-V600 of MEK, waardoor er continue MAPK signalering plaatsvindt.
targeted therapie zorgt voor inhibitie van deze signalen.
hoe werkt immuuntherapie bij gemetastaseerd melanoom?
zorgt voor koppeling van inhibitor signalen, waardoor er geen inhibitie meer plaatsvindt
dus met anti-CTLA4 of anti-PD1
welke bijwerkingen geeft immuuntherapie bij gemetastaseerd melanoom en wat wordt hier tegen gedaan?
auto-immuun bijwerkingen (-itis) –> geven van prednison
hoe kan het dat juist in de baarmoedermond, de anus en de nasopharynx HPV het lichaam kan binnendringen?
er is daar een overgang tussen plaveiselcelepitheel en cilindrisch epitheel: de transformatiezone. hier kan het in.
hoe ziet de genomische structuur van het HPV virus er uit?
3 gebieden:
1. LCR: startpunt van DNA replicatie
2. vroeg gebied (E1, E2, E4, E5, E6, E7)
3. laat gebied (L1 en L2)
welke stappen volgt een HPV virus tot het een gastheercel kan infecteren?
- binding specifieke moleculen op oppervlak van de cel
- binnendringen cel via endocytose
- afbraak virale mantel door celproteasen
- virale DNA naar celkern, waar transcriptie van virale genen begint
hoe stimuleert HPV de proliferatie van de gastheercel?
- E6 breekt p53 af door binding van EGAP aan p53 –> apoptose onderdrukking
- fosforylatie van pRb door E7 leidt tot expressie E2F –> celproliferatie
- E5/EGFR stimuleert epidermale groeifactor receptor
hoe gaat HPV over in cervixcarcinoom?
- persisterende infectie –> onderdrukking van locale immuunrespons
- partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel
wat gebeurt er met het DNA van het HPV virus als het zich integreerd in het genoom van de gastheercel?
breukpunt bij E2, waardoor E2/4/5 verloren gaan –> blijvende expressie van E6 en E7 door verlies E2/E4 –> genomische instabiliteit –> kanker
voor welke vormen van HPV wordt gevaccineerd?
16 en 18.
wat zijn de gevolgen van HPV infectie?
- wratten (handen, stembanden, genitaal of anaal)
- dysplasie
- carcinoom (cervix, vagina, vulva, anus, penis, huid, tong, nasopharynx)
wat zijn manieren voor pirmaire preventie voor baarmoederhalskanker?
- vaccinatie HPV
- veilig vrijen –> 70% minder HPV transmissie
wat wordt er gedaan bij het bevolkingsonderzoek voor baarmoederhalskanker?
uitstreikje genomen: getest op HPV positiviteit.
bij HPV positief –> cytologische test voor afwijkende cellen
uiteindelijk PAP classificatie aan gegeven
hoe werkt een oncolytisch virus?
infecteert kankercellen –> vermenigvuldigd zich –> induceert apoptose in kankercel –> virussen komen weer vrij
effect op:
- directe oncolyse
- niet-specifieke immuun stimulatie
- aantrekken cytotoxische T-cellen
welke virussen kunnen niet gebruikt worden als oncolytisch virus?
virussen die zich inbouwen in het genoom of te pathogeen zijn
wat zijn de eisen voor veiligheid en effectiviteit van OV’s?
veilig voor patiënt en omgeving
veroorzaken oncolyse en anti-tumor response
op welke manieren kunnen de veiligheid en effectiviteit van OV’s verbeterd worden?
- attenuatie –> gebruik vaccin stammen of animale virussen die geen ziekte veroorzaken voor de mens –> minder bijwerkingen
- versterking virulentie –> meer tumor regressie
- arming –> inbouwen immuun modulatoire genen of cancer markers
wat is het newcastle disease virus?
RNA virus dat bindt aan sialic acis residuen –> inductie celdood van geïnfecteerde cellen
wat zijn de voor- en nadelen van het NDV?
voordelen:
- animaal virus
- eenvoudig genetisch modificeerbaar
- effectiviteit bewezen in verschillende clinische trials
nadelen:
- tot nu toe te lage effectiviteit
- virus potentieel niet veilig voor omgeving
welk effect heeft het muteren van het V-eiwit in NDV op de effectiviteit en veiligheid van het OV?
maakt het minder schadelijk voor vogels, en voor mensen geen veranderd effect
minder oncolytisch dan normale F3aa virussen –> oplossing = immune modulators
waarom wordt AI toegepast in de zorg?
- het is goed in het herkennen van patronen, waardoor de zorg verbeterd kan worden
- meer gedigitaliseerde maatschappij –> meer beschikbare data
- sneller en beter in repetitieve taken
in welke domeinen kan AI ingezet worden?
- preventie: leefstijlverbetering en vroege opsporing
- diagnostiek
- behandeladvies
- monitoring
hoe werkt AI?
gesuperviseerd leren, ofwel met deep learning (menselijke imput op features), ofwel met machine learning.
waar moet voor opgepast worden bij AI?
bias. kan voorkomen worden door bepaalde vragen:
- met welk doel zijn data verzameld
- hoe is de data verzameld
- wat is de bron van de data
- hoe betrouwbaar zijn de labels
welke problemen moeten getackeld worden bij AI?
- veel literatuur gebaseerd op interne data –> niet generaliseerbaar
- veel literatuur op basis van retrospectieve data –> lage clinical readiness
- reductionistische benadering: methodes gebaseerd op maar een deel van de klinische data, en kunnen wel helpen bij een subprobleem maar niet alle mogelijke afwijkingen herkennen
- uitlegbaarheid
- inbedding in praktijk en opleiding
waarvoor is de arts verantwoordelijk bij het gebruik van AI?
- eindverantwoordelijke
- goede kennis van voor- en nadelen en risico’s zijn nodig
- patiënt goed informeren
- als AI beter presteert dan de arts –> plicht om het in te zetten?
